Kutanöz T Hücreli Lenfomada Foto(kemo)terapi

Transkript

1 Sürekli E itim Continuing Medical Education 105 DOI: /turkderm.44.s105 Photo(chemo)therapy for Cutaneous T Cell Lymphoma Esra Ad flen, Mehmet Ali Gürer Gazi Üniversitesi T p Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastal klar Anabilim Dal, Beflevler, Ankara, Türkiye Özet Kutanöz T hücreli lenfoma (KTHL) fototerapinin baflar l ve de erli bir tedavi seçene i olmaya devam etti i major dermatolojik hastal klardan biridir. Ultraviyole (UV) fl n n KTHL de faydal etkisi lezyonlar n genellikle günefl görmeyen bölgelerde ortaya ç kmas gözlemiyle gündeme gelmifltir. Günümüzde geniflband UVB, psoralenli UVA (PUVA), darband UVB ve uzun dalga boylu UVA (UVA1) fleklinde çok say da fl k kayna vard r ve tedavi için spesifik bir fl n seçimi hastal n evresine göre yap lmaktad r. Darband UVB yama döneminde etkili iken PUVA yayg n yama ve plak lezyonlar n bulundu u evre IB ve IIA da kullan lmaktad r. Vaka raporlar ve küçük seriler UVA1 in erken dönem KTHL de etkili olabilece ini göstermektedir. KTHL da çeflitli fototerapi yöntemleriyle uzun süreli remisyonlar bildirilmekle birlikte relapslar da s kt r. Bu yay nda farkl fototerapi modalitelerininin KTHL de etkinlikleri üzerinde durulmaktad r. (Türkderm 2010; 44 Özel Say 2: ) Anahtar Kelimeler: Fototerapi, kutanöz T hücreli lenfoma, PUVA, darband UVB, UVA1, ekstrakorporeal fotoferez Summary Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) is one of the major dermatologic conditions for which phototherapy continues to be a successful and valuable treatment modality. The beneficial role of ultraviolet (UV) light on CTCL is suggested by the observation that lesions generally occur on non-sun-exposed areas. Currently, a number of light sources are available, namely broadband UVB, psoralen and UVA (PUVA), narrowband UVB, and long-wave UV (UVA1) and selection of the specific modality is generally based on the stage of the disease. The efficacy of narrowband UVB is limited to the patch stage, while PUVA is used for stage IB and IIA where widespread patches or plaques take place. Case reports or small series show the efficacy of UVA1 in the treatment of early-stage CTCL. Long term remission with vairous phototherapy modalities has been reported in CTCL while relapses are also common. The present review will focus on the efficacy of the different phototherapeutic modalities in the treatment of CTCL. (Turkderm 2010; 44 Suppl 2: ) Key Words: Photherapy, cutaneous T cell lymphoma, PUVA, narrowband UVB, UVA1, extracoporeal photopheresis Girifl Kutanöz T hücreli lenfomalar (KTHL), Hodgkin d fl T hücreli lenfomalardan olup erken evrelerde deriye s - n rl d rlar, ileri evreler d fl nda di er organlar etkilemezler. En s k formu olan mikozis fungoides (MF) yama ve plaklar fleklinde bafllar. Kronik seyirlidir, geç evrelerde nodüller ve tümörler ortaya ç karlar 1-4. KTHL de tedavinin amac lezyonlar n yok edilmesi yani remisyonun sa lanmas, yaflam kalitesinin düzeltilmesi ve devam ettirilmesi, remisyon döneminin uzat lmas ve mümkünse tamamen iyilefltirmedir. Tedavi hastal n evresine göre planlanmaktad r. Erken evrelerde deriye yönelik tedaviler, ileri evrelerde ise sistemik tedaviler gereklidir 1-3. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) s n flamas nda evre IA, IB ve IIA hastalar erken dönem KTHL fleklinde s n flanmaktad r 1. KTHL da fototerapinin kullan m lezyonlar n s kl kla günefl görmeyen alanlarda ortaya ç kmas n n gözlenmesi ile gündeme gelmifltir. KTHL n n ultraviyole (UV) ile Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Esra Ad flen, Gazi Üniversitesi T p Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastal klar Anabilim Dal, Beflevler, Ankara, Türkiye E-posta: eozsoy@gazi.edu.tr Türkderm-Deri Hastal klar ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay nevi taraf ndan bas lm flt r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing.

2 106 Türkderm 2010; 44 Özel Say 2: tedavisinde ilk uygulanan fl k kayna genifl band UVB olmufl, takiben psoralenli UVA (PUVA) ve darband UVB nin uygulanmas na bafllan lm flt r 3-7. PUVA KTHL tedavisinde PUVA ilk kez 1976 y l nda Gilchrest ve ark. 8 taraf ndan eritrodermik, plak veya tümöral evre MF i bulunan 9 hastada seans fleklinde uygulanm fl; olgular n dört tanesinde 4,5-28 haftal k uygulama sonunda tam yan t al nm fl ve PUVA n n MF tedavisinde etkili oldu u belirlenmifltir. Sonraki y llarda MF tedavisinde PUVA n n kullan m ile ilgili çok say da çal flma yap lm flt r. Çal flmalarda KTHL de fototerapi etkinli inin de erlendirilmesinde baz tan mlamalar kullan lmaktad r (Tablo 1) 2,5,9-13. KTHL de PUVA, psoriasis tedavisine benzer flekilde kullan l r 3,6. Genelde 0,6 mg/kg 8-metoksipsoralenin oral al m n takiben hastaya UVA uygulan r. Tedaviye bafllang ç dozu, doz art fl, seans s kl konusunda farkl l klar bulunmakla birlikte genellikle bafllang ç UVA dozu 0,5 j/cm 2 dir ve indüksiyon faz nda UVA dozu maksimum tolere edilen doza kadar yükseltilir. Çal flmalarda indüksiyon faz nda uygulanan rejimlerde farkl - l klar bulunmakla birlikte PUVA genellikle haftada 2-4 kez, s kl kla da haftada iki kez uygulanmaktad r 7. Genel kural ard - fl k uygulama olmamas d r. EORTC erken evre MF de lezyonlar kayboluncaya kadar haftada 2-3 tedavinin gerekli oldu unu belirtmifltir 1. Tam yan t oranlar bu uygulamalarda farkl l k göstermemektedir; farkl çal flmalarda haftada 2-4 ile tam yan t oran %64-89; haftada üç kez ile %42-86, haftada 2-3 uygulama ile %58-88 dir. Erken evre hastal kta indüksiyon faz 3-4 ay olarak belirlenmifltir 7. ndüksiyon tedavisinden sonra tedavi sonland r l r veya seans say s kademeli olarak azalt - larak idame tedavi yap l r 1,3,6. Çal flmalar PUVA n n erken evre KTHL de etkili bir tedavi seçene i oldu unu göstermektedir. Tam yan t sa lanma oran evre IA da %79-88, evre IB de %52-59, evre IIA da %83 ve evre III de %46 fleklindedir.14,15 Tam yan t al nmas için gerekli doz, hastal n evresiyle iliflkilidir ve evre I hastal kta evre II ve III e göre daha düflüktür 6,14,15. PUVA n n MF de histolojik etkilerinin de erlendirildi i çal flmalarda PUVA n n epidermal infiltrat etkili bir biçimde azaltt, papiller dermisteki infiltrata etkili olabildi i ancak retiküler dermisteki infiltrat n belirgin oldu u durumlarda tedavi yan t n n iyi olmad belirlenmifltir 4,12,16. EORTC; UVA n n penetrasyonu ile iliflkili olan bu etkinlik nedeniyle PUVA n n özellikle evre IB ve IIA için ideal oldu- unu bildirmektedir 1. MF de tedavilerin etkinli i kadar remisyon süreleri de önemlidir. Hönigsmann ve ark. 17 çal flmalar nda 9 evre IA, 26 evre IB MF hastas nda PUVA tedavisiyle, idame tedavi olmaks z n, evre IA olgular n n %55 inde ortalama 20 ay, evre IB olgular - n n %38 inde ortalama 17 ay süreyle remisyon sa land n belirlemifllerdir. Evre IA daki 9 olgudan beflinin, evre IB deki 26 olgunun 10 unun 79 ay süreyle remisyonda oldu u görülmüfltür. Querfeld ve ark olgunun uzun dönem takibinde evre IA daki olgular n %30 unun, evre IB/IIA dakilerin yar s n n tedaviden 10 y l sonra bile remisyonda oldu unu belirlemifllerdir. Roupe ve ark. 19 çal flmalar nda 24 MF li olgunun uzun dönem takibinde T1 hastalar n n hepsinde tam yan t al nd n ve bu olgular n yar s n n 3-18 y ll k takiplerde halen remisyonda oldu unu belirlemifllerdir. Hermann ve ark.n n 14 çal flmalar nda evre IA daki olgular n %67 sinin iki y l ve %58 inin befl y l süreyle remisyonda oldu u görülmüfl; ayn oranlar IB deki olgular için %41 ve %25; evre IIA daki olgular için ise %67 bulunmufltur. Bu veriler PUVA n n erken dönem MF de uzun süreli remisyon sa lad n göstermektedir. Uzun remisyon sürelerine ra men erken evre hastal kta relapslar s kt r 2. KTHL seyrinde idame tedaviye ra men relaps geliflmesinden submikroskopik düzeyde hastal n devam etmesi ya da derin dermal yap larda ve folliküllerde atipik lenfositlerin bulunmaya devam etmesi suçlanmaktad r 10,12,18,20. Relaps oranlar evre IA da %47 ve evre IB de ise %75 tir 5. Querfeld ve ark.n n 18 çal flmalar nda PUVA ile tam yan t al nan 66 olgunun yar s nda ortalama 39 (2-127) ayl k izlemde relaps izlenmifltir. Relaps görülen ve görülmeyen olgular n verileri karfl laflt r ld - nda, tam yan t sa lanmas için gerekli süre relaps olmayan grupta dört ay, relaps olan grupta iki ay iken kümülatif doz relaps görülmeyen grupta daha yüksek bulunmufl ve araflt rmac lar bu verileri yüksek doz UVA uygulamas n n relapslar önlemesi veya relaps olan ve olmayan gruptaki hastalarda neoplastik hücrelerin biyolojik farkl l klar n n olmas fleklinde yorumlam fllard r. Rosenbaum ve ark.n n 21 çal flmalar nda parapsoriasis, plak, tümöral evre ve eritrodermik MF li 43 olgunun %58 inde tam yan t sa lanm fl, bu olgular n tamam nda ortalama alt ay Tablo 1. Kutanöz T hücreli lenfomada fototerapi etkinli inin de erlendirilmesinde kullan lan tan mlamalar Tan mlama Aç klama ndüksiyon faz Lezyonlar n tam olarak iyileflmesi için geçen süre Tam yan t/ tam remisyon/ tam iyileflme Lezyonlar n % oran nda kaybolmas En az dört hafta süreyle lezyon bulunmamas, histolojik olarak desteklenmesi Yan ts zl k Lezyonlarda <%50 iyileflme Remisyon Klinik olarak lezyonsuz dönem* Relaps Yo un PUVA ya da alternatif tedavi gerektiren klinik olarak belirgin hastal k Histolojik iyileflme Epidermotropizm/Pautrier mikroapselerinin yoklu u Dermis ve epidermiste atipik lenfosit bulunmamas Dermal inflamatuar infiltrat n belirgin düzeyde azalmas * Hafif topikal tedaviyle kontrol alt na al nabilen lezyonlar da remisyon dönemine dahil edilebilmektedir 11

3 Türkderm 2010; 44 Özel Say 2: içinde relaps görülmüfltür. Bu olgular n 68 inin idame tedavi almas, idame tedavinin hastal n ola an seyrini etkilemedi ini düflündürmüfltür. KTHL de PUVA ile idame tedavinin gereklili i tart flmal d r. dame tedavinin amac hastal n mevcut durumunu korumak, minimal rezidü hastal k durumunu sa lamak, relaps azaltmak, hastal ks z süreyi uzatmak; hastan n yaflam kalitesini korumak ve hastan n sa kal m süresini uzatmakt r 2. Çal flmalar n %85 inde haftada birden, alt haftada bire kadar de iflik s kl kta ve iki y l ile devaml uygulama gibi farkl sürelerle idame tedavi uygulanm flt r 7,18,21. Relaps olan MF li hastalarda ikinci kez PUVA uygulamas ile al nan tam yan t, seans say s ve remisyon süresinin ilk PUVA tedavisine benzer oldu unun gösterilmesi 3,18,21,22 idame tedavi yerine sadece relaps geliflti i dönemlerde indüksiyon tedavisinin tekrarlanmas n gündeme getirmifltir. Dummer ve ark. 2 ise relaps riskinin yüksek olmas nedeniyle evre IB ve follikülotropik hastal k veya kal n plaklar ve büyük hücreli transformasyon görülen olgularda idame tedavi önermifllerdir. Genel olarak idame tedavinin etkinli inin kümülatif UVA n n yan etkileri ile dengelenmesi önerilmektedir 1,3,6.Fototerapi alan MF li hastalarda deri kanserlerinin prevalans bilinmemektedir. Psoriasisli hastalar n verileri dikkate al nd nda PUVA seans say s n n 200 ün üzerinde veya kümülatif dozun 1200 j/cm 2 üzerinde oldu u durumlarda melanom d fl deri kanserlerinin geliflme riskinin artt gösterilmifltir 6,23. EORTC nin MF in idame tedavisi konusundaki görüflü erken evre hastal kta idame PUVA tedavisinin relaps nadiren önledi i, bu nedenle de kümülatif dozun artmamas için idame tedavinin yap lmamas fleklindedir 1. Bununla birlikte bu konuda uzlafl sa lanmam flt r 3,6. Evre IA da sa kal m oran genel populasyondan farkl de ildir. Evre IB de ise genel popülasyondan daha düflük orandad r 5. Befl y ll k sa kal m oran evre IB de %73-86, evre IIA da %49-73 iken evre IIB de ise %40-65 tir 5. Erken dönem KTHL de PUVA etkili bir tedavi seçene i olmas na karfl n PUVA n n sa kal m oranlar na etkisi çok net bilinmemektedir 1,6,18. Hastalar n 15 y la kadar takip edildi i bir çal flmada evre IA daki olgularda (n=19) 10 y l n sonunda sa kal m oran %89; evre IB dekiler (n=49) için bu oran %78; evre IIA daki olgularda (n=6) ise %100 olarak belirlenmifl, dönemlere göre sa kal m oranlar istatistiksel olarak anlaml fark göstermemifltir 14. Baflka bir çal flmada ise hastal ks z sa kal m oran 10 y l sonunda IA da %30, evre IB/IIA da ise %50 olarak bildirilmifltir 18. Çocukluk veya adölesan dönemi MF tedavisinde lokal PU- VA n n tek ya da az say da yama lezyonu bulunanlarda krem PUVA, daha yayg n lezyonlar olanlarda ise banyo PUVA fleklinde kullan labilece i belirtilmektedir. Di er fototerapi seçeneklerinin uygulanamad hastalarda alternatif tedavi olarak önerilen topikal PUVA n n etkinli i sistemik PUVA ile karfl laflt r lmam flt r 4,24,25. PUVA n n interferon ( FN)-α2b, retinoid ve total deri elektron demeti tedavisi ile birlikte kullan m n n etkinlikleri araflt r lm flt r. PUVA ile birlikte kullan lan retinoid ve FN nun PUVA iliflkili kutanöz karsinogenez riskini azaltabilece i buna karfl n total deri elektron demeti tedavisinin bu riski art rabilece i belirtilmektedir.4,6 Kontrollü çal flmalar olmamas na karfl n mevcut veriler, FN-α2b (9-36MU/hafta) ve PUVA kombinasyonunun; tam iyileflme oran n n tek bafl na PUVA ile ayn ya da daha yüksek olmas, tam remisyon için gereken kümülatif dozun daha düflük olmas ve daha ileri evre hastal kta etkili olmas gibi avantajlar oldu unu göstermektedir. 4,26-28 EORTC; PUVA/ FN kombinasyonunun ikinci basamak tedavi olarak kullan labilece ini belirtmektedir 1. UVB MF tedavisinde kullan lan ilk artifisyal fl k kayna UVB dir. UVB nin yama evre MF tedavisinde etkinli i 1950 lerden beri bilinmektedir 10. Ramsay ve ark erken dönem MF li (IA ve IB) hastada çeflitli UVB kaynaklar n n etkinli ini de erlendirdikleri çal flmalar nda olgular n %83 ünde ortalama 22 ay süreyle tam remisyon sa land n göstermifllerdir. Resnik ve ark. 30 ise UVB tedavisiyle 34 erken dönem MF li olguda, tam yan t n olgular n %74 ünde ortalama befl ayda sa land n göstermifller, 94 ayl k takip döneminde olgular n %23 ünün halen remisyonda oldu unu belirlemifllerdir. Bu çal flmalar erken evre MF de UVB nin etkinli ini ve bu etkinin uzun süreli oldu unu göstermekle birlikte iki çal flmada da genifl band UVB ile eritem ve irritasyonun fazla oldu u belirtilmifltir. Sonraki y llarda darband UVB ( nm) erken evre MF de kullan lm flt r (Tablo 2) 5,9-11,13,20, Tablo 2. Darband ultraviyole B ile tedavi edilen MF hastalar n n tedavi ve takip bilgileri Çal flma Hasta say s Evre ve hasta say s (n) Tam yan t Remisyon süresi Relaps oran Hofer 9 6 1a;1b %95 6 ay %100 Clark a (4); 1b (4) %75 20 ay %50 Gathers a (12); 1b (12) % ay %80 Diederen a;1b % ay - Ghodsi a (6); 1b(10) % ay %50 Boztepe a (4); 1b (6); 2a (4) %78 26 ay - El Mofty a (1); 1b (9) % Pavlotsky a (32); 1b (36) 1a:%84, 27 hafta %35 1b: %78 Gökdemir a (6); 1b (15); 2a (2) % ay %0.05 Kural a (10); 1b (13) %83 17 ay %37 Brazelli a (10); 1b (10) %90 8 ay - Perez b %57 - %50

4 108 Türkderm 2010; 44 Özel Say 2: MF tedavisinde darband UVB psoriasisdekine benzer flekilde kullan l r. Çal flmalarda darband UVB nin indüksiyon faz haftada 2-3 kez uygulama ile ortalama 3-4 ayda tamamlanmaktad r 3,7. Darband UVB erken dönem MF tedavisinde ilk kez Hofer ve ark. 9 taraf ndan kullan lm flt r. Bu çal flmada erken dönem MF li alt olguda darband UVB ile ortalama alt haftal k tedavi sonunda befl olguda tam yan t al nm fl, darband UVB nin erken dönem MF de etkili oldu u belirtilmifltir. Sonraki y llarda 8-68 vakal k serilerde UVB nin erken evre MF de etkinli i de- erlendirilmifl ve olgular n %54,2-91 inde tam yan t sa land bildirilmifltir. Tam yan t için gerekli olan kümülatif UVB dozu ortalama 16,3-96,7 j/cm 2 dir 5,9,20, Darband UVB nin fl nlama zaman n n k sa olmas, irritasyon ve eritem yan etkilerinin genifl banddan az olmas, genifl band UVB den penetrasyonunun daha fazla olmas, psorelen iliflkili yan etkilerinin olmay fl ve gebelik döneminde kullan labilmesi gibi avantajlar vard r 3,4,11,20. Bununla birlikte UVB nin PUVA ya göre daha yüzeyel olan doku penetrasyonu nedeniyle KTHL tedavisinde kullan m alan erken evre hastal kla s n rland r lmaktad r 5,7,10. EORTC darband UVB yi sadece yama döneminde önermektedir 1. Melaninin fotokoruyucu özelli inin UV radyasyonunu absorbe edebilme yetene inden kaynakland ve bu nedenle de koyu renk deride darband UVB nin etkisinin daha az oldu u öne sürülmüfltür 20. Deri tiplerinin tedavi yan t n etkilemedi ini 10 ve koyu renk deride tedavi yan t n n iyi oldu unu 13 bildiren çal flmalar da vard r. Çal flmalarda hipopigmente MF in darband UVB den faydalanma oran n n daha az oldu unu belirtilmektedir 20. PUVA, genifl band UVB ile darband UVB nin etkinliklerinin karfl laflt r ld çal flma say s azd r 5,31,34. Erken evre MF de darband UVB nin etkinli i PUVA ya yak n bulunmufltur 5. Diederen ve ark. 31 erken dönem MF li (evre IA ve IB) 35 olguya PUVA, 21 olguya darband UVB uygulam fllard r. PUVA grubunda hastalar n %71 inde ortalama 11 ayda (kümülatif doz, 283,2 J/cm 2 ) tam yan t al n rken, darband UVB grubunda olgular n %81 inde ortalama 14 ayda tam yan t (kümülatif doz, 31,8 J/cm 2 ) al nm flt r. Bu çal flmada remisyon süresi PUVA grubunda ortalama 22,8 ay, darband UVB grubunda ortalama 24,5 ay olarak belirlenmifltir. Çal flmada darband UVB nin PUVA ile benzer iyileflme oranlar sa layabildi i ve psoralen kullan lmamas n n önemli bir avantaj oldu u belirtilmifltir. Pavlotsky ve ark i darband, 43 ü geniflband UVB ile tedavi edilen erken dönem MF li olgularda ortalama 10 haftal k tedaviden sonra tam yan t oran n darband UVB için evre IA da %84 ve IB de %78; geniflband UVB için evre IA da %89 ve IB de ise %44 fleklinde belirlemifltir. Olgular n %49 u yaklafl k 77 haftal k tedavisiz takip periyodunda remisyonda kalm flt r. Bu çal flmada erken dönem MF de UVB tedavilerinin etkinlikleri benzer bulunmufltur. El-Mofty ve ark. 34 çal flmalar nda erken evre MF li olgularda darband UVB, PUVA, psoralenli UVB nin etkilerini karfl laflt rm fllard r. Çal flmada sa sol karfl laflt rmal yöntem kullan lm fl ve bir gruba darband UVB ile PUVA, bir gruba psoralenli UVB ile PUVA uygulanm flt r. Tedavi yan tlar darband UVB/PUVA grubunda 48 seans, psoralenli UVB/PUVA grubunda 36 seans sonras de erlendirildi inde ilk gruptaki olgular n hem darband UVB hem PUVA ile %70 inde, ikinci gruptaki olgular n psoralenli UVB ile %80 ninde, PUVA ile %70 inde tam yan t al nm flt r. Her iki grupta da histolojik düzelme oran birbirine yak n bulunmufltur. Bu verilerle erken evre MF de darband UVB, psoralenli UVB ve PUVA n n benzer iyileflme oranlar sa lad ve psoralenin, UVB nin etkisini art rmad belirtilmifltir. Darband UVB tedavisi ile sa lanan remisyon süreleri 3-26 ay aras nda de iflmektedir, relaps oran ise %80 lere ulaflmaktad r 5,10,11,13,20, Tedaviye k smi yan t veren veya histolojik düzelmenin tam olmad olgularda relaps riskinin daha fazla oldu- u belirtilmektedir.10 dame tedavinin relapslar azaltaca ve remisyon süresini uzatabilece ini savunanlar olmas na karfl n, idame tedavinin gereklili i halen tart flmal d r 6,7,9,11,33. Pavlotsky ve ark. 5 çal flmalar nda idame tedavi alanlar n %33 ünde, almayanlar n ise %48 inde relaps izlemifllerdir. Relaps geliflen olgularda tam yan t sa lanma oran n n yüksek (%61) olmas nedeniyle, kümülatif dozun artmamas için ilk darband UVB uygulamas n n kademeli flekilde sonland r lmas ve sadece relaps geliflen olgularda ikinci kür UVB den sonra idame tedavi yap lmas n önermifllerdir. Darband UVB ile idame tedavi haftada birden ayda bire de iflen s kl kta ve bir y ldan befl y la kadar de iflen sürelerde önerilmifltir 7. Tedavi aralar uzad kça tolere edilen dozun azalmas ve UVB nin sa lad pigmentasyonun erken kayb nedeniyle idame tedaviye hasta uyumunun zor oldu u belirtilmekle birlikte 7,10 aral kl UVB nin iyi tolere edildi ini gösteren çal flmalar da vard r 5,33. UVA1 UVA1 ( nm) atopik dermatit tedavisinde yayg n olarak kullan lmaktad r. UVA1 in atopik dermatitteki teropötik etkisi hastal n etyopatogenezinde önemli rol oynayan yard mc T hücrelerinin apopitozu ile aç klanmaktad r. Bu gözlem, UVA1 in yard mc T hücrelerinin etyopatogenezde rol oynad bilinen KTHL da da etkili olabilece ini düflündürmüfltür 37. UVA1 in PUVA dan yüksek dozda kullan lmas ve dalga boyuyla iliflkili olarak enerjinin daha derine penetrasyon özelli i UVA1 in hem yüzeyel kapillerlerde dolaflan neoplastik hücrelere hem de ileri evre hastal kta nodüler infiltrattaki lenfositlere etkili olabilece ini düflündürmektedir 37,38. Ayr ca UVA1 in psoralen iliflkili yan etkileri yoktur 37. Bu gözlemler UVA1 in MF de PUVA ya yak n ya da daha üstün teropötik etkinlik sa layabilece ini düflündürmüfltür. Bir çal flmada 8 i evre IA, dördü evre IIB ve biri evre III deki toplam 13 hasta 100 j/cm 2 /gün UVA1 ile tedavi edildi inde, 11 olguda tam yan t, evre IB deki bir, IIB deki bir olguda ise k smi yan t al nm flt r 38. Ortalama kümülatif dozun 2149 j/cm 2 /gün oldu u çal flmada 7 olgunun 7,2 ayl k takip döneminde remisyonda kald, dört olguda üçüncü ayda relaps geliflti i görülmüfltür. Çal flmada UVA1 görmeyen bölgelerdeki lezyonlar n sebat etti ine dikkat çekilerek UVA1 in deriye direkt etki gösterdi i, sistemik etkisinin olmad belirtilmifltir 38. Bir baflka çal flmada evre I MF li üç hastada orta doz (60 j/cm 2 /gün) ve yüksek doz (130 j/cm 2 /gün) uygulamalar n n her ikisi de seansta tam iyileflme sa lam fllard r 37. Bu verilerle ilk izlenimler UVA1 in erken evre MF de h zl

5 Türkderm 2010; 44 Özel Say 2: ve tam yan t sa lama özelli i ile PUVA ya iyi bir alternatif olabilece i ve PUVA ya yan t vermeyen plak ve nodülerin UVA1 den faydalanabilece i yönündedir 37,38. Ekstrakorporeal Fotoferez Ekstrakorporeal Fotoferez (EKF) Edelson ve ark. taraf ndan KTHL tedavisinde kullan lmak üzere gelifltirilen bir immünoterapi yöntemidir 39. EKF standart aferez yöntemi ile uygulanmaktad r. fllem k saca periferik kan mononükleer hücrelerinin toplanmas, bu hücrelerin 8-MOP içeren ortamda UVA ile karfl laflt r lmas ve ayn seansta hastaya bu kan n tekrar infüzyonu basamaklar ndan oluflur 40. FDA, 1988 y l nda KTHL nin palyatif tedavisinde EKF nin kullan m n onaylam flt r 39. Eritrodermik KTHL de ilk s rada önerilen tedavidir 1,40,41. ngiltere de Photopheresis Expert Group un tedavinin standardize edilmesi amac yla yay nlad uzlafl raporunda EKF önerilen KTHL hastalar n n özellikleri: Eritrodermi ve histolojik olarak da gösterilmifl evre III veya IVA KTHL olmas zorunlulu una ek olarak, dolafl mda klonal hastal k (PCR veya Southern Blot analizle belirlenen dolaflan T hücre klonlar ) veya periferik kanda Sezary hücrelerinin lenfositlerin %10 undan fazla olmas veya CD4/CD8 oran n n 10 ve üzeri olmas fleklinde tan mlanm flt r 41. KTHL tedavisinde EKF ayda bir kez ard fl k iki gün uygulan r, tedavi yan t üç ayl k aralarla de erlendirilir 41,42. Tedavinin devam na, kesilmesine ya da adjuvan tedavi gereksinimine 6-8 ayl k tedaviden sonra karar verilir. Yan t al nanlarda tedavinin 8 hafta arayla üç seans uyguland ktan sonra kesilmesi ya da 6-8 hafta aral klarla idame tedavi yap lmas fleklinde görüfller vard r 40,43,44. EKF, KTHL tedavisinde evre II-IVa da tek bafl na ya da di er tedavilerle birlikte kullan labilir Tüm evreler düflünüldü ünde olgular n %36,8-85 inde de iflik oranlarda, %14-54 ünde ise tam yan t al nabilmektedir (Tablo 3) 39,45-59.Evrelere göre yan t oran T1 için %57,1, T2 için %61,8, T3 için %31,8 ve T4 için %57,6 dir 44,45,54. Sezary sendromlu olgularda ise alt ayl k EKF tedavisiyle, olgular n %42,9-57 sinde yan t al nmaktad r 44-46,50,57. EKF maliyeti yüksek bir yöntem oldu u için erken evre MF de kullan lmas tart flmal d r 44,48,49,56. Plak evre MF tedavisinde PUVA ve EKF nin karfl laflt r ld bir çal flmada; 3 ay haftada iki kez kullan lan PUVA; alt ay, ayda bir kez uygulanan EKF den daha etkili bulunmufltur 60. KTHL li hastalarda klasik tedavilerle ortalama ay aras nda olan sa kal m süresinin, EKF ile ay oldu u belirlenmifltir 42. Kaynaklar 1. Trautinger F, Knobler R, Willemze R et al: EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/sezary syndrome. Eur J Cancer 2006;42: Dummer R, Assaf C, Bagot M et al: Maintenance therapy in cutaneous T-cell lymphoma: who, when, what? Eur J Cancer 2007;43: Knobler E: Current management strategies for cutaneous T-cell lymphoma. Clin Dermatol 2004;22: Baron ED, Stevens SR: Phototherapy for cutaneous T-celllymphoma. Dermatol Ther 2003;16: Pavlotsky F, Barzilai A, Kasem R, Shpiro D, Trau H: UVB in management of early stage of mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20: Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell Jones R; British Association of Dermatologists; U.K. Cutaneous Lymphoma Group: Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003;149: Carter J, Zug KA: Phototherapy for cutaneous T-cell lymphoma: Online survey and literature review. J Am Acad Dermatol 2009;60: Gilchrest BA, Parrish JA, Tanenbaum L, Haynes HA, Fitzpatrick TB: Oral methoxsalen photochemotherapy of mycosis fungoides. Cancer 1976;38: Hofer A, Cerroni L, Keri H, Wolf P: Narrow band (311-nm) UVB therapy for small plaque parapsoriasis and early stage mycosis fungoides. Arch Dermatol 1999;135: Tablo 3. Evre I-IV Kutanöz T hücreli lenfoma tedavisinde ekstrakorporeal fotoferezin etkinli i Çal flma Y l Hasta say s Tedavi yan t Tam yan t Edelson (29: eritrodermik) 27 (%73) 9 (%24) Koh (31: eritrodermik) 18 (%53) 13 (%38) Prinz (3: eritrodermik) 12 (%71) 7 (%41) Zic (%50) 5 (%25) Gottlieb (%65) 13 (%46) Duvic (%50) 11 (%32) Russell-Jones (eritrodermik) 10 (%53) 7 (%37) Dippel (%37) 5 (%26) Zouboulis (%65) - Jiang (%80) 5 (%20) Crovetti (%73) 10 (%33) Bissacia (%54) 5 (%14) Wollina (%85) 7 (%54) Wollina (%67) 5 (%33) Evans (Sezary sendromu) 13 (%56) 0 Suchin (%79) 12 (%47) Quaglino (%63) -

6 110 Türkderm 2010; 44 Özel Say 2: Clark C, Dawe RS, Evans AT, Lowe G, Ferguson J. Narrowband TL- 01 phototherapy for patch stage mycosis fungoides. Arch Dermatol 2000;136: Brazzelli V, Antoninetti M, Palazzini S, Prestinari F, Borroni G: Narrow-band ultraviolet therapy in early-stage mycosis fungoides: study on 20 patients. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2007;23: Lowe N, Cripps D, Dufton P, Vickers C: Photochemotherapy for mycosis fungoides. Arch Dermatol 1979:115: Gokdemir G, Barutcuoglu B, Sakiz D, Koslu A: Narrow-band UVB phototherapy for early-stage mycosis fungoides: evaluation of clinical and histopathological changes. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20: Herrmann JJ, Roenigk HH, Hurria A et al. Treatment of mycosis fungoides with photochemotherapy (PUVA): longterm follow-up. J Am Acad Dermatol 1995;33: Roenigk HH Jr: Effectiveness of psoralens in mycosis fungoides. Natl Cancer Inst Monogr 1984;66: Hodge L, Briffa DV, Warin A, Gange R, Bleehen S: Photochemotherapy in mycosis fungoides. Br Med J 1977;2: Hönigsmann H, Brenner W, Rauschmeier W, Konrad K, Wolff K: Photochemotherapy for cutaneous T cell lymphoma. A follow-up study. J Am Acad Dermatol 1984;10: Querfeld C, Rosen ST, Kuzel TM et al: Long-term follow-up of patients with early-stage cutaneous T-cell lymphoma who achieved complete remission with psoralen plus UV-A monotherapy. Arch Dermatol 2005;141: Roupe G, Sandstrom MH, Kjellstrom C: PUVA in early mycosis fungoides may give long term remission and delay extracutaneous spread. Acta Derm Venereol 1996;76: Gathers RC, Scherschun L, Malick F, Fivenson DP, Lim HW: Narrowband UBV phototherapy for early-stage mycosisfungoides. J Am Acad Dermatol 2002;47: Rosenbaum MM, Roenigk HH Jr, Caro WA, Esker A: Photochemotherapy in cutaneous T-cell lymphoma and parapsoriasis en plaques: long-term follow-up in forty-three patients. J Am Acad Dermatol 1985;13: Wackernagel A, Hofer A, Legat F, Kerl H, Wolf P: Efficacy of 8- methoxypsoralen vs. 5-methoxypsoralen plus ultraviolet A therapy in patients with mycosis fungoides. Br J Dermatol 2006;154: Stern R, Lunder E: Risk of squamous cell carcinoma and methoxsalen (psoralen) and UV-A radiation (PUVA): a meta-analysis. Arch Dermatol 1998;134: Pabsch H, Rütten A, Von Stemm A, Meigel W, Sander CA, Schaller J: Treatment of childhood mycosis fungoides with topical PUVA. J Am Acad Dermatol 2002;47: Tan E, Tay YK, Giam YC: Profile and outcome of childhood mycosis fungoides in Singapore. Pediatr Dermatol 2000;17: Whittaker SJ, Foss FM. Efficacy and tolerability of currently available therapies for the mycosis fungoides and Sezary syndrome variants of cutaneous T-cell lymphoma. Cancer Treat Rev 2007;33: Stadler R, Otte HG, Luger T et al: Prospective randomized multicenter clinical trial on the use of interferon-2a plus acitretin versus interferon-2a plus PUVA in patients with cutaneous T-cell lymphoma stages I and II. Blood 1998;92: Rupoli S, Barulli S, Guiducci B et al: Low dose interferon-alpha2b combined with PUVA is an effective treatment of early stage mycosis fungoides: results of a multicenter study. Cutaneous-T Cell Lymphoma Multicenter Study Group. Haematologica 1999;84: Ramsay DL, Lish KM, Yalowitz CB, Soter NA: Ultraviolet-B phototherapy for early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 1992;128: Resnik KS, Vonderheid EC. Home UV phototherapy of early mycosis fungoides: long-term follow-up observations in thirty-one patients. J Am Acad Dermatol 1993;29: Diederen PVMM, van Weelden H, Sanders CJG, Toonstra J, van Vloten WA: Narrowband UVB and psoralen-uva in the treatment of early-stage mycosis fungoides: a retrospective study. J Am Acad Dermatol 2003;48: Ghodsi SZ, Hallaji Z, Balighi K, Safar F, Chambs-Davatchi C: Narrow-band UVB in the treatment of early stage mycosis fungoides: report of 16 patients. Clin Exp Dermatol. 2005;30: Boztepe G, Sahin S, Ayhan M, Erkin G, Kilemen F: Narrowband ultraviolet B phototherapy to clear and maintain clearance in patients with mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 2005;53: El-Mofty M, El-Darouty M, Salonas M et al:narrowband UVB (311 nm), psoralen UVB (311 nm) and PUVA therapy in the treatment of earlystage mycosis fungoides: a right-left comparative study. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2005;21: Kural Y, Onsun N, Aygin S, Demirkesen C, Büyükbabani N: Efficacy of narrowband UVB phototherapy in early stage of mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20: Coronel-Pérez IM, Carrizosa-Esquivel AM, Camacho-Martínez F: Narrow band UVB therapy in early stage mycosis fungoides. A study of 23 patients. Actas Dermosifiliogr 2007;98: Plettemberg H, Stege H, Megahed M et al: Ultraviolet A1 (340 to 400 nm) phototherapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1999;41: Zane C, Leali C, Airo P, De Panfilis G, Pinton PC: High-dose UVA1 therapy of widespread plaque-type, nodular, anderythrodermic mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 2001;44: Edelson RL, Berger C, Gasparso F et al: Treatment of cutaneous T- cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. N Engl J Med 1987;316: Zic JA: The treatment of cutaneous T-cell lymphoma with photopheresis. Dermatol Ther 2003;16: Scarisbrick JJ, Taylor P, Holtick U, Makar Y, Douglas K, Berlin G, Juvonen E, Marshall S; Photopheresis Expert Group. U.K. consensus statement on the use of extracorporeal photopheresis for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versushost disease. Br J Dermatol 2008;158: Ad flen E, Gürer MA: Ekstrakorporeal fotoforez, etki mekanizmas, yan etkileri, dermatolojik endikasyonlar. TURKDERM 2008;42: McKenna KE, Whittaker S, Rhodes LE, Taylor P, Lloyd J, Ibbotson S, Russell-Jones R; British Photodermatology Group; UK Skin Lymphoma Group. Evidence-based practice of photopheresis : a report of a workshop of the British Photodermatology Group and the U.K. Skin Lymphoma Group. Br J Dermatol 2006;154: Zic J, Stricklin G, Greer J et al: Long term follow-up of patients with cutaneous T-cell lymphoma treated with extracorporeal photochemotherapy. J Am Acad Dermatol 1996;35: Duvic M, Hester JP, Lemak A: Photopheresis therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1996;35: Russell-Jones R, Fraser-Andrews EA, Spittle M, Whittaker S: Extracorporeal photopheresis in Sezary syndrome. Lancet 1997;350: Koh HK: Extracorporeal photopheresis for the treatment of 34 patients with cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). J Invest Dermatol 1994;2: Prinz B, Behrens W, Holzle E, Plewig G: Extracorporeal photopheresis for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma: the Dusseldorfand Munich experience. Arch Dermatol Res 1995;287: Gottlieb SL, Wolfe JT, Fox FE et al: Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with extracorporeal photopheresis monotherapy and in combination with recombinant interferon alfa: a 10-year experience at a single institution. J Am Acad Dermatol 1996;35: Dippel E, Schrag H, Goerdt S, Orfanos CE: Extracorporeal photopheresis and interferon-alpha in advanced cutaneous T-cell lymphoma. Lancet 1997;5: Zouboulis CC, Schmuth M, Doepfner S, Dippel E, Orfanos CE: Extracorporeal photopheresis of cutaneous T-cell lymphoma is associated with reduction ofperipheral CD4+ lymphocytes. Dermatology 1998;196: Jiang SB, Dietz SB, Kim M, Lim HW: Extracorporeal photochemotherapy for cutaneous T-cell lymphoma: a 9.7 year experience. Phodermatol Photoimmunol Photomed 1999;15:161-5.

7 Türkderm 2010; 44 Özel Say 2: Crovetti G, Carabelli A, Berti Fet al. Photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma: five-year experience. Int J Artif Organs 2000;23: Bisaccia E, Gonzales J, Palangio M, Schwartz J, Klainer AS: Extracorporeal photochemotherapy alone or with adjuvant therapy in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma: a 9-year retrospective study at a single institution. J Am Acad Dermatol 2000;43: Wollina U, Liebold K, Kaatz M, Looks A, Stuhlert A, Lange D: Survival of patients with cutaneous T-cell lymphoma after treatment with extracorporeal photochemotherapy. Oncol Rep 2000;7: Wollina U, Looks A, Meyer J et al: Treatment of stage II cutaneous T-cell lymphoma with interferon alfa-2a and extracorporeal photochemotherapy: a prospective controlled trial. J Am Acad Dermatol 2001;44: Evans AV, Wood BP, Scarisbrick JJ et al: Extracorporeal photopheresis in Se zary syndrome: hematologic parameters as predictors of response. Blood 2001;98: Suchin KR, Cucchiara AJ, Gottleib SL et al. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with combined immunomodulatory therapy: a 14-year experience at a single institution. Arch Dermatol 2002;138: Quaglino P, Fierro MT, Rossotto GL, Savoia P, Bernengo MG: Treatment of advanced mycosis fungoides Se zary syndrome with fludarabine and potential adjunctive benefit to subsequent extracorporeal photochemotherapy. Br J Dermatol 2004;150: Child FJ, Mitchell TJ, Whittaker SJ, Scarisbrick JJ, Seed PT, Russell- Jones R: A randomised cross-over study to compare PUVA and extracorporeal photopheresis (ECP) in the treatment of plaque stage (T2) mycosis fungoides. Clin Dermatol 2004;29:231-6.