Ekstrakorporeal Fotoferez: Etki Mekanizmas, Yan Etkileri, Dermatolojik Endikasyonlar

Transkript

1 Derleme Review 39 Ekstrakorporeal Fotoferez: Etki Mekanizmas, Yan Etkileri, Dermatolojik Endikasyonlar Extracorporeal Photochemotherapy: Mechanism of Action, Side Effects, Dermatological Indications Esra Ad flen, Mehmet Ali Gürer Gazi Üniversitesi T p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal, Ankara, Türkiye Özet Ekstrakorporeal fototerapi, 8-metoksipsoralen ve ultraviyole radyasyonu ile fototerapinin ekstrakorporeal formudur. Veriler ekstrakorporeal fototerapinin T hücre arac l hastal klar ve klasik tedavilere dirençli baz otoimmün hastal klar n tedavisinde kullan labilece ini düflündürmektedir. Ekstrakorporeal fototerapi kutanöz T hücreli lenfoma, büllöz hastal klar, konnektif doku hastal klar, atopik dermatit, liken planus, psoriasis vulgaris ve graft versus host hastal n n bask lanmas gibi çeflitli hastal klar n tedavisinde kullan lm flt r. Tedavinin etki mekanizmas tam olarak bilinmemektedir. Bu derlemede ekstrakorporeal fototerapi ile tedavi edilen dermatolojik hastal klar ve tedavinin yan etkileri genel hatlar yla özetlenmifltir. (Turkderm 2008; 42: 39-44) Anahtar Kelimeler: Ekstrakorporeal fotoferez, deri hastal klar, etki mekanizmas, yan etkileri Summary Extracorporeal photochemotherapy is an extracorporeal form of photochemotherapy with 8-methoxypsoralen and ultraviolet A radiation. Evidence suggests that there may be a potential role for extracorporeal photochemotherapy in the therapy of T- cell-mediated diseases and certain autoimmune diseases resistant to conventional therapy. Extracorporeal photochemotherapy has been used to treat various diseases, such as cutaneous T-cell lymphoma, bullous disorders, connective tissue disorders, atopic dermatitis, lichen planus, psoriasis vulgaris and in the suppression of graft versus host disease. The exact mechanism of this treatment is not known. This review focuses on the dermatological diseases treated with extracorporeal photochemotherapy and side effects of it. (Turkderm 2008; 42: 39-44) Key Words: Extracorporeal photochemotherapy, skin diseases, mechanism of action, side effects Ekstrakorporeal Fotoferez (EKF) Edelson ve arkadafllar taraf ndan kutanöz T hücreli lenfoma (KTHL) tedavisinde kullan lmak üzere gelifltirilen bir immünoterapi yöntemidir 1. EKF nin KTHL tedavisinde faydal olmas, otoimmün hastal klar ve T hücre arac l mekanizmalarla geliflen di er hastal klarda kullan m n n önünü açm flt r. Pahal ve zaman al c bir yöntem olmas na karfl n yan etkilerinin azl en önemli avantaj d r 2-8. Bu yay nda EKF nin etki mekanizmas, yan etkileri ve kullan ld deri hastal klar anlat lmaktad r. Uygulama flekli: EKF standart aferez yöntemi ile uygulanmaktad r. fllem k saca periferik kan mononükleer hücrelerinin toplanmas, bu hücrelerin fl kla aktive edilen 8-Metoksipsoralen (MOP) varl nda ultraviyole-a (UVA) ile karfl laflt r lmas ve ayn seansta hastaya bu kan n tekrar infüzyonu basamaklar ndan oluflur 2,3,6. Fotoferez ifllemi için önce damar yolu aç l r. fllem için iyi bir kan ak m gereklidir, periferik damar yolu genellikle yeterli olur. Hastan n 1.5 L kan al narak eritrositler, lökositten zengin kan ve plazma k sm olarak üç fraksiyona ayr l r; eritrosit fraksiyonu hastaya hemen geri verilir. Bu kandan elde edilen ml lökositten zengin kan (buffy coat), 300 ml plazma, serum fizyolojik ve 5 ml 8-MOP ile kar flt r l r. Bu kar fl m cihaz içinde UVA fl na (2 j/cm2/hücre) maruz b rak l r ve solüsyon hastaya tekrar enjekte edilir. Uygulama süresi kullan lan cihazlara ba l olarak dakika aras nda de iflir 2,3,6. lk tedaviden bugüne prosedür ayn prensiple uygulanmaktad r, ancak teknikler ve cihazlar aras nda farkl l klar vard r 2. Ayn sistem içerisinde hem lökoferez hem de UVA fl nlamas yap lmas on-line teknik ve lö- Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Esra Ad flen, Gazi Üniversitesi, T p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal, Ankara, Türkiye Tel.: E-posta: eozsoy@gazi.edu.tr

2 40 Ekstrakorporeal Fotoferez Türkderm 2008; 42: koferez ve fl nlama ifllemlerinin ayr cihazlarda uygulanmas off-line teknik olarak adland r l r 2,3. lk uygulamalarda oral olarak verilen 8-MOP günümüzde fotoferez ifllemi s ras nda kar fl ma eklenmektedir, böylece hem 8-MOP a ba l yan etkiler hem de bireysel emilim farklar ndan kaynaklanan sorunlar giderilmifltir. Yeni sistemlerde ilaç konsantrasyonunun sabit tutulmas sa lanmakta, bu da her bir hücrenin fl nlanma oran n n da optimum olmas - n sa lamaktad r 2,6,7. Edelson ve arkadafllar n n çal flmalar nda EKF, tedavinin toksik etkilerini de erlendirmek amac yla 2-4 hafta aral klarla ve ard fl k iki gün uygulanm flt 1,9,10. fllem yirmi y l sonra bugün de geçerlili ini korumaktad r. Bununla birlikte iki haftada bir uygulaman n dört haftada bir uygulamaya 11-14, ard fl k iki gün uygulaman n tek güne üstünlü ünün olmad 15 bildirilmifltir. Yan etkileri: EKF oldukça iyi tolere edilen bir tedavidir. fllemi takip eden ilk 24 saat içinde yan etkiler hafiftir. En s k görülen yan etkiler; bafl a r s, transfüzyon sonras atefl ve eritem fleklindedir. Ateflten UVA ile hasarlanan hücrelerden sal nan sitokinler sorumlu tutulmaktad r 4,7,10,16. UVA ile 8-MOP bir araya geldiklerinde mutajenik etkiler oluflturabilece i düflünülerek fotoferez tedavisinden önce ve sonra lenfositlerde meydana gelen kromozom de ifliklikleri ve kardefl kromozom de iflimi fonksiyonlar de erlendirilmifl ve fotoferezin DNA onar m oran n de ifltirmedi i tespit edilmifltir 3. EKF s ras nda fl nlanan kan fraksiyonlar, lökositler ve plazmad r. Plazmada proteinler gibi biyomakromoleküller bulunur. Proteinlerin fl nlanmas moleküler yap lar nda farkl l a neden olarak, fotoallerjen oluflumuna yol açabilir 3. Plazma varl nda 8- MOP un UVA ile fl nlanmas n n fotoallerjik mekanizmalar uyard gösterilmifltir, ancak bunun için gerekli olan 8-MOP konsantrasyonu terapotik dozun 4.5 kat fazlas d r 17. EKF s ras nda hayat tehdit edici yan etkiler geliflmemektedir. Ekstrakorporeal volüm, hesaplanan total kan volümünün %15 i kadar olup, vücut hemodinami ini genellikle etkilemez 6. Bir çal flmada EKF nin 20 kg alt ndaki kiflilerde bile tolere edildi i gösterilmifltir 7. Ekstrakorporeal volüm art r ld nda, taflikardi ve hipotansiyon geliflme riski vard r. Risk özellikle düflük vücut a rl ndaki kiflilerde artar 6. Toplanan volümün az tutulmas ayn zamanda, plazma proteinlerinin UVA ile etkileflimini ve fotoallerji geliflimini engeller 7. EKF, pek çok sistemik tedaviden daha iyi tolere edilir. Primer hastal ya da daha önce ald tedavilere ba l olarak orta fliddette kardiyak, böbrek ya da karaci er bozukluklar olanlar da EKF ile tedavi edilebilir. Lökositopeni ve trombositopeni de EKF için kontrendikasyon oluflturmaz 7. Baz hastalarda dilüsyon sonucu hemoglobinde orta derecede azalma görülebilir 7,18. Hemoliz nadir bildirilen yan etkilerdendir 7. EKF nin kontrendike oldu u durumlar, fliddetli kardiyak, renal ya da hepatik yetmezlik, psoralen bilefliklerine afl r duyarl l k ve koagülasyon bozukluklar ile s n rl d r 4. En korkulan komplikasyon enfeksiyon olmas na ra men veriler, EKF nin antijenlere karfl oluflturulan T ve B hücre immün yan tlar n etkilemedi i ve enfeksiyon riskini artt rmad yönündendir. Tedavi f rsatç enfeksiyon s kl n da artt rmaz. Hatta EKF nin primer hastal k için kullan lan immünsüpresif terapotiklerin dozlar n azaltarak, uzun vadede enfeksiyon geliflme riskini önemli ölçüde azaltt iddia edilmektedir 7. Buna karfl n literatürde kataterden kaynaklanan sepsis, korinebakter sepsisi, dissemine fungal enfeksiyon ve herpes enfeksiyonlar geliflen az say da olgu bildirilmektedir 6,19. EKF ile iliflkili en önemli sorun damar yoluna ihtiyaç duyulmas d r. Santral venöz katater enfeksiyon riski nedeniyle ilk tercih olmamakla birlikte, özellikle periferik damarlar uygun olmayan hastalarda kullan labilir 6,7. Etki mekanizmas : EKF nin etki mekanizmas tam olarak bilinmemektedir. Üzerinde durulan mekanizmalar; psoralenlerin hücrelerdeki biyolojik etkileri veya ifllenmifl hücrelerin tekrar infüzyonu ile tetiklenen immünolojik olaylard r Furokumarin ailesinden bir kimyasal olan 8-MOP, oral al m ndan hemen sonra sindirim sisteminden emilir, kanda ve di er dokularda pik konsantrasyonlar na 2-4 saat içinde ulafl r. Vücuttan tamamen at lmas 24 saat sürer. UVA fl na maruz kal nd - nda 8-MOP, DNA ile kovalan çapraz olarak ba lan r ve tedavi edilen hücrelerde proliferasyonu durdurur. EKF, DNA hasar oluflturarak hücrenin ölümüne yol açar 1,9. EKF nin primer uygulanma amac da ekstrakorporeal flartlarda mümkün oldu unca fazla miktardaki lenfositin apopitozla ortadan kald r lmas d r 1,9,15. EKF, 48 saat içinde tedavi edilen lenfositlerin %80 ninden fazlas nda apopitozu uyarabilmektedir 20. Buna karfl n, tedavi s ras nda total lenfosit popülasyonunun sadece %2-5 i ortadan kalkt için, EKF nin sistemik etkilerinin direkt olarak lenfosit apopitozu ile aç klanamayaca düflünülmektedir 1,3,6,9,10,20. Lenfositlerin aksine periferik kan makrofajlar, EKF nin apopitotik etkisine dirençlidir ve EKF den sonra apopitotik hücrelerin fagositoz yetenekleri artmaktad r 4, EKF sonras dendritik hücrelerin aktive oldu unun gösterilmesi, bu hücreleri ilgi oda haline getirmifltir. Dendritik hücreler ve T lenfositler aras ndaki iliflki, immün yan t n uyar lmas ya da tolerans geliflmesini belirleyen kritik bir noktad r. EKF sonras dendritik hücreler, apopitotik lenfositlerin antijenlerini, tümör antijenlerini ya da klass I doku antijenlerini eksprese ederek veya adezyon moleküllerinin salg lar n uyararak, antitümör CD8 T hücre yan t n uyarabilirler. Bu aflamada fl nla muamele edilmifl hücrelerin tekrar infüzyonunun immün sistem üzerinde EKF nin afl benzeri etki gösterdi ini düflündürmektedir 4,20,21. Edelson ve arkadafllar fl nla tedavi edilen hücrelerin temizlenmesinden sonra bile kanda, lenf nodlar nda ve deride tedavi edilmemifl malin hücrelerin say lar nda belirgin azalma oldu- unu gözlemifller ve EKF nin sistemik antitümöral etki gösterdi ini iddia etmifllerdir 1,9. Bir çal flmada 1.5 L yerine 50 ml kan al narak EKF denenmifl, ekstrakorporeal volümün azl na karfl n tedaviye yan t al nmas EKF nin sistemik immünolojik etkisine ba lanm flt r 23. EKF nin sistemik etkilerinden, UVA ve MOP ile muamele edilen patojenik lenfositlere karfl oluflturulan klon spesifik süpressör T hücre yan t, EKF nin TH2 tip sitokin profilini TH1 tip sitokin profiline çevirmesi ve ifllem s ras nda sal nan sitokinler sorumlu tutulmaktad r 1,3,6,9,10,20,24. EKF nin immün hücreler üzerine etkisi primer hastal kla da iliflkilidir. KTHL de neoplastik hücrelere karfl immün sistemi aktive ederek; sistemik skleroz, sistemik lupus eritematozus ve pemfigus vulgaris gibi otoimmün hastal klarda T hücre klonlar n azaltarak; graft versus host hastal (GVHH) ve allograft rejeksiyonu tedavisinde ise otoallogenik immün yan t bask layarak etki gösterdi i düflünülmektedir 20,24. Dermatolojide kullan ld hastal klar: EKF nin otoimmün hastal klar ve T-hücre arac l immün hastal klarda etkinli i gösterilmifltir 8. EKF dirençli pemfigus vulgaris, akkiz epidermolizis büllöza, fliddetli atopik dermatit ve kronik erozif liken planuslu baz olgularda faydal bulunmufltur 10. EKF nin randomize, plasebo kontrollü ya da monoterapi fleklinde uyguland çal flma say s azd r. Di er taraftan KTHL ve GVHH d fl ndaki hastal klarda genellikle tedaviye dirençli olgularda ve son çare olarak kullan ld ndan terapotik etkinli i tam olarak de erlendirilememektedir 4,10.

3 Türkderm 2008; 42: Ekstrakorporeal Fotoferez 41 Kutanöz T Hücreli Lenfoma: KTHL, EKF nin tedavide ilk kullan ld hastal kt r. Edelson ve arkadafllar tedaviye dirençli KTHL li olgulardan %73 ünde (27/41) de iflik oranlarda, %25 inde ise tam yan t al nabildi ini göstermifllerdir. Bu olgularda ciddi bir yan etki izlenmemifl ve FDA, 1988 y l nda KTHL nin palyatif tedavisinde EKF nin kullan m n onaylam flt r 1. Edelson ve arkadafllar Sezary Sendromu için tedaviye yan t oran n %83 olarak tespit etmifllerdir 1,9. Yan etkilerinin az olan EKF, bu avantaj yla, eritrodermik KTHL nin ilk s radaki tedavisi olarak kabul edilmektedir 6. Edelson ve arkadafllar n n çal flmas nda olgular n %73 ünde yan t al nmas dikkat çekicidir, ancak olgular n yaklafl k dörtte birinin tedaviden faydalanmamas ve maliyeti yüksek bir ifllem olmas nedeniyle araflt rmalar, EKF için uygun olan ve olmayan KTHL li hastalar n belirlenmesine odaklanm flt r Çal flmalarda hasta popülasyonlar, dahil edilme kriterleri, hastalar n önceki tedavileri ve hastal k sürelerinde pek çok farkl l k bulunsa da EKF den faydalanacak KTHL olgular n n özellikleri flu flekilde tan mlanmaktad r 4,5,6,10,22,25-27,32 ; k sa hastal k süresi (<2 y l), NK (Natural killer) hücre aktivitesinin normale yak n olmas, beyaz hücre say s n n 20000/mm 3 ten az olmas, sitotoksik T hücre say s n n normal ya da normale yak n olmas (CD8> %15), periferik kanda Sezary hücrelerinin mononükleer hücrelerin %10-20 si olmas, yo un kemoterapi alma öyküsü olmamas ve aflikar deri hastal ya da lenfadenopati olmamas d r. Ancak bu özellikler olmazsa olmaz de ildirler 6. Eritrodermik hastal k, CD4/CD8 oran ve laktik dehidrogenaz düzeyi yüksek olmamas da baz yazarlar taraf ndan bu özelliklere dahil edilmektedir 5,27. Sezary Sendromlu olgularda efllik eden insülin ba ml diyabet ve immün sistemi etkileyen di er hastal klar n da EKF yan t n olumsuz etkiledi i gösterilmifltir 28. KTHL tedavisinde EKF, Edelson un yöntemine sad k kal narak kullan lmaktad r. leri evre hastal kta ayda bir kez ard fl k iki gün uygulan r, bu tedaviden faydalananlarda maksimum yan t al n ncaya kadar ayn flekilde devam edilebilir. Tedavi yan - t n de erlendirmek için ortalama alt ayl k bir süre tan nmas gerekmektedir 4,6. Bir çal flmada 6-8 ay sonundaki EKF yan t ile uzun vadedeki (>4 y l) tedavi yan t n n %100 sensitivite ve %90 spesifite ile tahmin edilebilece i gösterilmifltir 31. Bu nedenle tedavinin devam na, kesilmesine ya da adjuvan tedavi gereksinimine yine bu 6-8 ayl k tedaviden sonra karar verilmesi önerilmektedir. Yan t al nanlarda ise tedavinin, 8 hafta arayla üç seans uyguland ktan sonra kesilmesi ya da 6-8 hafta aral klarla idame tedavi yap lmas fleklinde görüfller vard r 4,6,31. EKF, KTHL tedavisinde evre II-IVa da tek bafl na ya da di er tedavilerle birlikte kullan labilir 14, Tüm evreler düflünüldü- ünde olgular n % inde de iflik oranlarda, %14-54 ünde ise tam yan t al nabilmektedir 1,4,6,14,25,26,29-40 (Tablo 1). Evrelere göre yan t oran T1 için %57.1, T2 için %61.8, T3 için %31.8 ve T4 için %57.6 dir 14,18,31,37. Sezary Sendromlu olgularda ise alt ayl k EKF tedavisiyle, olgular n % sinde yan t al nmaktad r 14,26,31,33,40. EKF maliyeti yüksek bir yöntem oldu u için erken evre MF de kullan lmas tart flmal d r. Evre 1b KTHL l olgular n %64 ünde de iflik oranlarda, %28 inde ise tam yan t al nmaktad r 18,30-32,38. Plak evre MF tedavisinde PUVA ve EKF nin etkinliklerinin karfl laflt r ld bir çal flmada; 3 ay haftada iki kez kullan lan PUVA, alt ay, ayda bir kez uygulanan EKF den daha etkili bulunmufltur 41. EKF nin PUVA ya en önemli üstünlü ü, sistemik hastal a olumlu etkisidir, çünkü PUVA dolafl mdaki tümör hücrelere etkili de ildir. KTHL tedavisinde EKF; elektron demeti tedavisi, beksaroten, interferon, asitretin ve granülosit makrofaj koloni stimulan faktör (GM-CSF) ile birlikte kullan lm flt r 6,14,25,32,33,38,39,42,43. Adjuvan tedavinin EKF den faydalanma oran na etkisi tart flmal d r 37,44. KTHL nin EKF den faydalanma oran ve etki mekanizmas genel olarak daha çok araflt r lm fl, buna karfl n monoterapi olarak EKF nin hastal n seyrine ve remisyon süresine etkisi az say da çal flmada de erlendirilmifltir 4-6,18,22,31,36,38. KTHL li hastalarda klasik tedavilerle ortalama ay aras nda olan sa kal m süresinin, EKF ile aya kadar uzad bildirilmifltir ki bu da EKF nin KTHL tedavisindeki yerini sa lamlaflt rmaktad r 25,38. ngiliz Fotodermatoloji Grubu ve Deri Lenfoma Grubu nun 2006 y l nda yay mlanan ve EKF nin deri hastal klar nda etkinli ine iliflkin de erlendirmesinde; KTHL nin eritrodermik olmayan formlar nda EKF kullan lmamas için yeterince kan t oldu u belirtilirken, eritrodermik hastal k tedavisinde kullan - m n n orta derecede kan tlarla desteklendi ini bildirilmifltir 4. Graft versus host hastal : Kronik GVHH tedavisinde randomize kontrollü çal flma bulunmamakla birlikte, genellikle kü- Tablo 1. Evre I-IV Kutanöz T Hücreli Lenfoma tedavisinde alt aydan daha uzun süreli EKF nin etkinli i Çal flma Y l Hasta say s Tedavi yan t Tam yan t Edelson ve arkadafllar (1) (29:eritrodermik) 27 (%73) 9 (%24) Koh ve arkadafllar (29) (31:eritrodermik) 18 (%53) 13 (%38) Prinz ve arkadafllar (30) (3:eritrodermik) 12 (%71) 7 (%41) Zic ve arkadafllar (31) (%50) 5 (%25) Gottlieb ve arkadafllar (32) (%65) 13 (%46) Duvic ve arkadafllar (14) (%50) 11 (%32) Russell-Jones ve arkadafllar (26) (eritrodermik) 10 (%53) 7 (%37) Dippel ve arkadafllar (33) (%36.8) 5 (%26.3) Zouboulis ve arkadafllar (34) (%65) - Jiang ve arkadafllar (35) (%80) 5 (%20) Crovetti ve arkadafllar (36) (%73) 10 (%33) Bissacia ve arkadafllar (37) (%54) 5 (%14) Wollina ve arkadafllar (38) (%85) 7 (%54) Wollina ve arkadafllar (39) (%67) 5 (%33) Evans ve arkadafllar (40) (Sezary sendromu) 13 (%56.5) 0

4 42 Ekstrakorporeal Fotoferez Türkderm 2008; 42: çük serilerde elde edilen sonuçlar, EKF nin kronik GVHH tedavisinde etkili olabilece ini düflündürmektedir. Çal flmalarda EKF ile tedavi edilen hastalar n yaklafl k %35-60 inde tam yan t al nm flt r. Karaci er, akci er, eklem ve oral mukoza tutulumunun tedaviye yan t hastalar aras nda büyük farkl l klar göstermektedir 4,20,24, Bu farkl l klar hastal n fliddeti, hastan n genel durumu, kullan lan ilaçlar ve transplanttan sonra geçen süre ile de iliflkilidir. Bir çal flmada kronik GVHD tedavisinde EKF nin olgular n %78 inde (25/32) hastal n seyrini olumlu etkiledi i tespit edilmifltir 45. EKF, kronik GVHH li hastalar n hastanede yat fl süresini de k saltmaktad r 47. Kronik GVHH da EKF nin uygulama s kl ve süresi konusunda da görüfl birli i yoktur. Genel olarak tedaviye erken bafllan lan olgularda EKF nin daha etkili oldu u kabul edilmektedir. GVHH nin sklerodermoid formunda önerilmeyen EKF nin, trombositopenik hastalarda iyi bir tedavi seçene i oldu u belirtilmektedir 45. Kronik GVHH l hastalarda EKF olgular n yar - s ndan fazlas nda, tedavinin ilk y l ndan sonra beraber kullan - lan immünsüpresif tedavinin azalt lmas n sa layabilmektedir, klasik tedaviler için iki y l sonra bile bu oran %13 kadard r 20,45,46. Son y llarda araflt rmalarda, EKF için uygun hasta profilinin belirlenmesine yönelik de erlendirmeler yap lmaktad r 46,48,49. Akut GVHH tedavisinde kortikosteroidler ilk s rada yer al r. Tedaviye yan t oran %24-70 tir. Kronik hastal kta EKF ile al - nan baflar l yan tlardan sonra steroide dirençli akut GVHH li olgularda da EKF denenmifltir. Küçük serilerde akut GVHH de göz, deri, oral mukoza, gastrointestinal sistem ve akci er tutulumlar n n EKF yan t oran %50 nin üzerinde bulunmufltur 24,49,50. Bir çal flmada ortalama üç ay uygulanan EKF, olgular n %60 nda akut GVHH bulgular nda tam gerileme sa lam flt r. Deri ve karaci er tutulumu bulunan evre II, akut GVHH li olgularda tedaviye yan t yine %60 n üzerinde olmufltur. Ayr ca erken yan t al nmas n ve steroid dozunun h zla azalt lmas n sa layan EKF, iyi tolere edilmifltir 24,50. Akut GVHH li hastalarda EKF ile befl y ll k sa kal m oranlar %50 nin üzerinde bulunmufltur 50. ngiliz Fotodermatoloji Grubu ve Deri Lenfoma Grubu de erlendirmesinde kronik GVHH kutanöz ve mukozal tutulumlar nda EKF etkinli inin orta derece kan tlarla desteklendi i, akut hastal kta ise EKF kullan m n destekleyen yeterince kan t olmad bildirilmifltir 4. Kollagen doku hastal klar : EKF nin hem diskoid hem de subakut kutanöz lupus eritematozus tedavisinde uzun süreli remisyon sa lad gösterilmifltir 51,52. Lupuslu hastalarda periferik kanda TH1 say s ve interlökin ( L)-12 miktar nda azalma, TH2 say s nda art fl vard r. EKF ile bu de iflikliklerin tersine çevrildi i gösterilmifltir. Kontrollü çal flmalar olmamas na ra men UVA1 den daha uzun süreli remisyon sa lamas nedeniyle bulgular EKF nin özellikle tedaviye dirençli olgularda kullan - labilece ini düflündürmektedir 51,52. Skleromiksödem 53, sklerodema 54, nefrojenik fibrozan dermopati 55 ve skleroderma gibi sklerozla giden deri hastal klar - n n EKF ile baflar l bir flekilde tedavi edildi i bildirilmifltir. Sistemik skleroz patogenezinde dolafl mdaki T hücre klonlar n n rol oynad düflünüldü ünden, EKF bu hücreleri ortadan kald rarak etki gösteriyor olabilir ancak bu gruptaki di er hastal klarda etki mekanizmas tam olarak bilinmemektedir Rook ve arkadafllar yeni bafllang çl sistemik sklerozu (ortalama: 1.5 y l) olan 97 hastada EKF ve D-penisillaminin etkinliklerini, randomize, tek kör, çok merkezli bir çal flmada karfl laflt rm flt r 56. Olgularda hastal k aktivitesinin a z aç kl, deri kal nl ve tutulan deri alan n n geniflli i gibi kutanöz parametreler ve respiratuvar semptomlarla de erlendirildi i çal flmada, EKF uygulanan olgular n %68 inde, D-penisillamin alan olgular n ise %32 inde tedaviye yan t al nm flt r. EKF grubunda etkinlik daha erken bafllam fl ve en önemli yan etki bulant olarak tespit edilmifltir. Knobler ve arkadafllar n n randomize, çift kör, plasebo kontrollü çal flmalar nda, iki y ldan k sa süreli sistemik sklerozu bulunan 64 olgudan 27 sine, dört hafta arayla 12 ay boyunca önerilen EKF, 6.ay sonunda deri fliddet skorunda, 12. ayda ise eklem tutulumunda belirgin düzelme sa lam flt r. Benzer düzenekle ancak psoralen ve UV olmadan (plasebo) tedavi edilen 37 sistemik sklerozlu hastan n klini inde ise de ifliklik izlenmemifltir 58. Daha önceki çal flmalarda EKF, k sa hastal k süreli ve progresif seyirli sistemik sklerozlu olgularda önerilmekteyken 56,57, Knobler ve arkadafllar, sistemik sklerozun di er tedavilerinin etki/toksisite oranlar göz önünde bulundurularak EKF nin sistemik sklerozda bafllang ç tedavisi olarak kullan lmas gerekti ini iddia etmifllerdir 58. Dermatomiyozit tedavisinde EKF faydal bulunmam flt r 5. Atopik dermatit: Atopik dermatit histopatolojik olarak lezyonel deride aktif T hücreleri, monositler ve eozinofillerden oluflan dermal mononükleer hücre infiltrasyonu ile karakterizedir. Hastal k fliddeti eozinofilik katyonik protein, solubl L- 2 reseptör ve solubl E selektin düzeyleri ile iliflkilidir. Küçük serilerde EKF nin atopik dermatitli hastalar n %65 inde ortalama 10 seansta tam remisyon sa lad gösterilmifltir. EKF nin atopik dermatitteki etkinli i sitokin profilini TH2 den TH1 e kayd rma ya da klonal T hücre süpressör yan - t oluflturma ve antijenle uyar lan hücrelerin ortadan kald r lmas na ba lanmaktad r 11-13,59,60. Atopik dermatit tedavisinde ayda bir ya da iki haftada bir uygulanan EKF ile klinik fliddet skoru, serum IgE ve eozinofil katyonik protein seviyesinde azalma, solubl L- 2 reseptör ve solubl E selektin düzeylerinde azalma ve hastalar n yaflam kalitelerinde belirgin düzelme tespit edilmifltir 11-13,59,60. Öte yandan hastal k fototerapi, fotokemoterapi ve takrolimus gibi tedavilere yan t verebildi inden, EKF sadece bu tedavilere yan t al namayan en fliddetli olgularda önerilmektedir 5,11. Büllöz hastal klar: Dirençli pemfigus vulgaris olgular nda denenen EKF, klinikte belirgin düzelme, indirekt immünfloresan antikor titresinde ve beraberinde kullan lan kortikosteroid dozlar nda azalma sa lam flt r. EKF nin bu hastal kta immün düzenleyici süpresör T lenfositlerini etkileyerek veya otoantikor oluflumunu azaltarak etki gösterdi i düflünülmektedir 61,62. EKF pemfigus tedavi k lavuzlar nda sadece dirençli olgulara saklan lmas önerilen bir tedavi olarak tan mlanmakta ve son seçenek olarak s n flanmaktad r 63. Pemfigus foliaseus tedavisinde ise faydal bulunmam flt r 5. Büllöz pemfigoid nedeniyle azatiyoprin ve prednizon almakta olan üç olguda dört seans EKF tedavisi, tam remisyon sa lamas na ra men 62, EKF tek bafl na kullan lmad ndan büllöz pemfigoid tedavisindeki etkinli i anlafl lamam flt r. Epidermolizis bülloza tedavisinde sadece dört hastaya uygulanan EKF, hastalar n iki tanesinde tek bafl na klinik düzelme sa lam flt r 62,64. Otoimmün büllöz hastal klarda EKF nin etkili olabilece ine dair veriler olsa da bu hastalarda EKF genellikle monoterapi fleklinde uygulanmad ndan de erlendirme yapmak zordur 4,5. Psoriasis: EKF nin psoriasisli olgulardaki etkinli i tam olarak bilinmemektedir. Psoriasis ya da psoriatik artritli olgularda EKF, metotreksat veya antinflamatuvar ajanlarla birlikte kullan lmas na ra men olgular n yar s ndan az nda de iflik oranlarda klinik düzelme sa lanabilmifltir. EKF nin etkinli i fl a maruz b rak lan lenfositlerden sal nan sitokinlere ba lanmaktad r 65,66.

5 Türkderm 2008; 42: Ekstrakorporeal Fotoferez 43 Erozif liken planus: T hücre arac l geliflmesi sebebiyle EKF nin etkili olabilece i düflüncesiyle üç hafta, haftada iki kez, sonra klini e göre seyreklefltirilen EKF ile tedavi edilen 10 hastada ortalama 14 seansta yan t al nm fl ve 48 haftaya varan takiplerde aktivasyon görülmemifl; EKF nin liken planusta GVHH a benzer etkiyle faydal olabilece i belirtilmifltir 67. Küçük serilerde de benzer flekilde faydal olmas tedavisi zor bir hastal k olan erozif liken planusta EKF nin alternatif tedaviler aras nda yer alabilece ini düflündürmektedir 67,68. Sonuç olarak; nispeten yeni bir tedavi olmas na karfl n EKF, KTHL ve GVHH li hastalar n tedavisinde alternatif tedaviler aras nda kendine üst s ralarda yer edinmifltir. Tedavinin otoimmün büllöz hastal klar, atopik dermatit, kollagen doku hastal klar ndaki etkinli i ise tam olarak bilinmemektedir. Ülkemizde ekstrakorporeal fotoferez tarih ve say l Resmi Gazetede yay mlanan hastal klar nedeniyle Ekstrakorporeal fotokemoterapi endikasyonu konulan hastalarda uygulanabilmektedir. Uygulamadan önce Sa l k Bakanl nca oluflturulan Aferez-Fotoferez Dan flma Komisyonu ndan uygun görüflü al nmas gerekmektedir. Ülkemiz flartlar nda pahal bir yöntem olmas sebebiyle EKF tedavisinin sadece seçilmifl hastalarda önerilmesi gerekti i kanaatindeyiz. Kaynaklar 1. Edelson RL, Berger C, Gasparso F, et al. Treatment of cutaneous T- cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. N Engl J Med 1987;316: Schooneman F. Extracorporeal photopheresis technical aspects. Transfus Apher Sci 2003;28: van Iperen HP, Beijersbergen van Henegouwen GM. Clinical and mechanistic aspects of photopheresis. J Photochem Photobiol B. 1997;39: McKenna KE, Whittaker S, Rhodes LE, Taylor P, Lloyd J, Ibbotson S, Russell-Jones R; British Photodermatology Group; UK Skin Lymphoma Group. Evidence-based practice of photopheresis : a report of a workshop of the British Photodermatology Group and the U.K. Skin Lymphoma Group. Br J Dermatol 2006;154: Russo CG, Mullen C. Cutaneous and noncutaneous disorders treated with extracorporeal photopheresis. Int J Dermatol 2001;40: Zic JA. The treatment of cutaneous T-cell lymphoma with photopheresis. Dermatol Ther 2003;16: Perotti C, Torretta L, Viarengo G, et al. Feasibility and safety of a new technique of extracorporeal photochemotherapy: experience of 240 procedures. Haematologica 1999;84: Moss FM. New insights into the mechanism of action of extracorporeal phototherapy. Transfusion 2006;46: Edelson R, Perez M, Heald PW, et al. Extracorporeal photochemotherapy. Biol Ther Cancer Updates 1994;4: Oliven A, Shechter Y. Extracorporeal photopheresis: a review. Blood Rev 2001;15: Mohla G, Horvath N, Stevens S. Quality of life improvement in a patient with severe atopic dermatitis treated with photopheresis. J Am Acad Dermatol 1999;40: Prinz B, Nachbar F, Pleuig G. Treatment of severe atopic dermatitis with extracorporeal photopheresis. Arch Dermatol Res 1994; 87: Richter HI, Billman-Eberwein C, Grewe M, et al. Successful monotherapy of severe and intractable atopic dermatitis by photopheresis. J Am Acad Dermatol 1998;38: Duvic M, Hester JP, Lemak A. Photopheresis therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1996;35: Bladon J, Taylor PC. Extracorporeal photopheresis induces apoptosis in the lymphocytes of cutaneous T-cell lymphoma and graft versus host disease patients. Br J Dermatol 1999;107: Salvanesehi L, Penetti C. Adverse effects associated with extracorporeal photochemotherapy. Transfusion 2000;40: van Iperen HP, Beijersbergen van Henegouwen GM. Photopheresis; the risk of photoallergy. J Photochem Photobiol B 1996;34: Rubegni P, De Aloe G, Fimiani M. Extracorporeal photochemotherapy in long-term treatment of early stage cutaneous T-cell lymphoma. Br J Dermatol 2000;143: Umeh OC, Kubak BM, Pegues DA, Leibowitz MR, Froch L. Corynebacterium jeikeium sepsis after 8-methoxypsolaren photopheresis for cutaneous T-cell lymphoma. Diagn Microbiol Infect Dis 2004;50: Fimiani M, Di Renzo M, Rubegni P. Mechanism of action of extracorporeal photochemotherapy in chronic graft-versus-host disease. Br J Dermatol 2004;150: Tambur AR, Ortegel JW, Morales A, Klingemann H, Gebel HM, Tharp MD. Extracorporeal photopheresis induces lymphocyte but not monocyte apoptosis. Transplant Proc 2000;32: Russell-Jones R. Shedding light on photopheresis. Lancet 2001;357: Schreiner T, Gaczkowski A, Scharffetter-Kochanek K, Borberg H. Small-scale extracorporeal photopheresis for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma: a report of 3 cases. Transfus Apher Sci 2005;32: Greinix HT, Volc-Platzer B, Rabitsch W et al. Successful use of extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe acute and chronic graft-versus-host disease. Blood 1998;92: Knobler R, Jantschitsch C. Extracorporeal photochemoimmunotherapy in cutaneous T-cell lymphoma. Transfus Apher Sci 2003;28: Russell-Jones R, Fraser-Andrews EA, Spittle M, et al. Extracorporeal photopheresis in Sezary syndrome. Lancet 1997;350: Knobler E, Warmuth I, Cocco C, Miller B, Mackay J. Extracorporeal photochemotherapy--the Columbia Presbyterian experience. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2002;18: Bouwhuis SA, el-azhary RA, Gibson LE, McEvoy MT, Pittelkow MR. Effect of insulin-dependent diabetes mellitus on response to extracorporeal photopheresis in patients with Sezary syndrome. J Am Acad Dermatol 2002;47: Koh HK. Extracorporeal photopheresis for the treatment of 34 patients with cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). J Invest Dermatol 1994;2: Prinz B, Behrens W, Holzle E, Plewig G. Extracorporeal photopheresis for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma: the Dusseldorfand Munich experience. Arch Dermatol Res 1995;287: Zic J, Stricklin G, Greer J, et al. Long term follow-up of patients with cutaneous T-cell lymphoma treated with extracorporeal photochemotherapy. J Am Acad Dermatol 1996;35: Gottlieb SL, Wolfe JT, Fox FE, DeNardo BJ, Macey WH, Bromley PG, Lessin SR, Rook AH. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with extracorporeal photopheresis monotherapy and in combination with recombinant interferon alfa: a 10-year experience at a single institution. J Am Acad Dermatol. 1996;35: Dippel E, Schrag H, Goerdt S, Orfanos CE. Extracorporeal photopheresis and interferon-alpha in advanced cutaneous T-cell lymphoma. Lancet 1997;5: Zouboulis CC, Schmuth M, Doepfner S, Dippel E, Orfanos CE. Extracorporeal photopheresis of cutaneous T-cell lymphoma is associated with reduction ofperipheral CD4+ lymphocytes. Dermatology 1998;196: Jiang SB, Dietz SB, Kim M, et al. Extracorporeal photochemotherapy for cutaneous T-cell lymphoma: a 9.7 year experience. Phodermatol Photoimmunol Photomed 1999;15: Crovetti G, Carabelli A, Berti F, et al. Photopheresis in cutaneous T- cell lymphoma: five-year experience. Int J ArtifOrgans 2000;23: Bisaccia E, Gonzales J, Palangio M, et al. Extracorporeal photochemotherapy alone or with adjuvant therapy in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma: a 9-year retrospective study at a single institution. J Am Acad Dermatol 2000;43: Wollina U, Liebold K, Kaatz M, Looks A, Stuhlert A, Lange D. Survival of patients with cutaneous T-cell lymphoma after treatment with extracorporeal photochemotherapy. Oncol Rep. 2000;7: Wollina U, Looks A, Meyer J, et al. Treatment ofstage II cutaneous T-cell lymphoma with interferon alfa-2a and extracorporeal photochemotherapy: a prospective controlled trial. J Am Acad Dermatol 2001;44:

6 44 Ekstrakorporeal Fotoferez Türkderm 2008; 42: Evans AV, Wood BP, Scarisbrick JJ et al. Extracorporeal photopheresis in Se zary syndrome: hematologic parameters as predictors of response. Blood 2001;98: Child FJ, Mitchell TJ, Whittaker SJ et al. A randomised cross-over study to compare PUVA and extracorporeal photopheresis (ECP) in the treatment of plaque stage (T2) mycosis fungoides. Clin Dermatol 2004;29: Wilson LD, Licata AL, Braverman IM, et al. Systemic chemotherapy and extracorporeal photochemotherapy for T3 and T4 cutaneous T-cell lymphoma patients who have achieved a complete response to total skin electron beam therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32: Haley HR, Davis DA, Sams WM. Durable loss of a malignant T-cell clone in a stage IV cutaneous T-cell lymphoma patient treated with high-dose interferon and photopheresis. J Am Acad Dermatol 1999;41: Zackheim HS. Evidence is lacking for a synergistic or additive effect of combination extracorporeal photopheresis with interferon alfa for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2000;42: Rubegni P, Cuccia A, Sbano P, et al. Role of extracorporeal photochemotherapy in patients with refractory chronic graft versus host disease. Br J Hematol 2005;130: Seaton ED, Szydlo RM, Kanfer E, Apperley JF, Russell-Jones R. Influence of extracorporeal photopheresis on clinical and laboratory parameters in chronic graft-versus-host disease and analysis of predictors of response. Blood 2003;102: Ilhan O, Arat M, Arslan O, Ayyildiz E, Sanli H, Beksac M, Ozcan M, Gurman G, Akan H. Extracorporeal photoimmunotherapy for the treatment of steroid refractory progressive chronic graft-versushost disease. Transfus Apher Sci. 2004;30: Foss FM, DiVenuti GM, Chin K, Sprague K, Grodman H, Klein A, Chan G, Stiffler K, Miller KB. Prospective study of extracorporeal photopheresis in steroid-refractory or steroid-resistant extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of response and survival incorporating prognostic factors. Bone Marrow Transplant. 2005; 35: Couriel D, Hosing C, Saliba R, et al. Extracorporeal photopheresis for acute and chronic graft-versus-host disease: does it work? Biol Blood Marrow Transplant 2006;12: Messina C, Locatelli F, Lanino E, et al. Extracorporeal photochemotherapy for paediatric patients with graft-versus-host disease after haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2003;122: Knobler RM, Graninger W, Lindmaier A, Trautinger F, Smolen J. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of systemic lupus erythematosus: a pilot study. Arthritis Rheum 1992; 35: Wollina U, Looks A. Extracoporeal photochemotherapy in cutaneous lupus erythematosus. J Eur Acad Dermatol 1999;13: D Incan M, Franck F, Kanold J et al. Cutaneo-systemic papulosclerotic mucinosis (scleromyxedema): remission after extracorporeal photochemotherapy and corticoid bolus. Ann Dermatol Venereol 2001;128: Stables GI, Taylor PC, Highet AS. Scleredema associated with paraproteinaemia treated by extracorporeal photopheresis. Br J Dermatol 2000;142: Gilliet M, Cozzio A, Burg G, Nestle FO. Successful treatment of three cases of nephrogenic fibrosing dermopathy with extracorporeal photopheresis. Br J Dermatol. 2005;152: Rook AH, Freundlich B, Jegasothy BV, et al. Treatment of systemic sclerosis with extracorporeal photochemotherapy. Results of a multicenter trial. Arch Dermatol 1992;128: Di Spaltro FX, Cottril C, Cahill C et al. Extracorporeal photochemotherapy in progressive systemic sclerosis. Int J Dermatol 1993;32: Knobler RM, French LE, Kim Y, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of photopheresis in systemic sclerosis. J Am Acad Dermatol 2006;54: Radenhausen M, von Kobyletzki G, Hoxtermann S, Altmeyer P, Hoffmann K. Activation markers in severe atopic dermatitis following extracorporeal photochemotherapy. Acta Derm Venereol 2003;83: Radenhausen M, Michelsen S, Plewig G, Bechara FG, Altmeyer P, Hoffmann K. Bicentre experience in the treatment of severe generalised atopic dermatitis with extracorporeal photochemotherapy. J Dermatol 2004;31: Rook AH, Jegarothy BV, Heald P, et al. Extracorporeal photochemotherapy for drug-resistant pemphigus vulgaris. Ann Intern Med 1990;112: Wollina U, Lange D, Looks A. Short-time extracorporeal photochemotherapy in the treatment of drug-resistant autoimmune bullous diseases. Dermatology 1999;198: Harman KE, Albert S, Black MM; British Association of Dermatologists. Guidelines for the management of pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2003;149: Gordon KB, Chan LS, Woodley DT. Treatment of refractory epidermolysis bullosa acquisita with extracorporeal photochemotherapy. Br J Dermatol 1997;136: Vonderheid EC, Kang CA, Kadin M, et al. Extracorporeal photopheresis in psoriasis vulgaris: clinical and immunologic observations J Am Acad Dermatol 1990;23: Vonderheid EC, Bigler RD, Rogers TJ, Kadin ME, Griffin TD. Effect of extracorporeal photopheresis on selected immunologic parameters in psoriasis vulgaris. Yale J Biol Med 1989;62: Becherel PA, Bussel A, Chosidow O, Rabian C. Piette JC, Frances C. Extracorporeal photochemotherapy for chronic erosive lichen planus. Lancet 1998;351: Bussel A, Becherel PA, Chosidow O, Piette JC, Frances C, Rabian C. Extracorporeal photochemotherapyin the treatment of multiresistant mucosal erosive lichen planus. Trans Apheresis Sci 2001;24:141-2.