Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):59-63 DOI: /MMJ Derleme / Review

Transkript

1 DOI: /MMJ Derleme / Review Paraoksonaz-1 Enzimi ve Koroner Kalp Hastalıkları ile İlişkisi Paraoxonase-1 and Coronary Heart Diseases Özlem TARÇIN Dr. Siyami Ersek Göğüs, Kalp-Damar Cerrahi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, İstanbul, Turkey ÖZET Anti-oksidan bir enzim olan paraoksonaz-1(pon1) enzim düzeyi ve aktivitesi, koroner arter hastalığı ile ilişkili olan hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi ve sigara kullanımı ile azalmaktadır. Tüm çalışmalar anjiografik olarak koroner arter hastalığı(kah) kanıtlanmış olan hastalarda PON1 düzeyinin düştüğünü göstermektedir. Ancak polimorfizm açısından net olarak tek bir polimorfizm ile ilişkisi gösterilememiştir. Bu bilgilerin ışığında PON1 enzim düzeyi, KAH gelişimi açısından belirleyici bir marker olabilir. Ancak bunun klinik olarak kanıtlanması için prospektif ve kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: Paraoksonaz-1, Koroner kalp hastalıkları, PON1 polimorfizm ABSTRACT Serum Paraoxonase-1(PON1) level, an anti-oxidant enzyme, decreases with diseases related to coronary heart diseases (CAH) such as diabetes, hypertension, hyperlipidemia and smoking. All clinical studies which were performed in patients with CAH have shown significant low levels and activity of PON1. These studies suggest that the PON1 level might be a marker for CAH, but more prospective and case-controlled studies are needed on this subject. Keywords: Paraoxonase-1, Coronary heart diseases, PON 1 polymorphism GİRİŞ Paraoksonaz-1 (PON1), HDL kolesterol yapısında yer alan ve okside LDL (oxldl) yapısındaki lipid peroksitleri hidrolize ederek lipoprotein oksidasyonunu önleyici role sahip bir enzimdir. Bu özelliği nedeniyle ateroskleroza karşı koruyucu özelliği olabileceği düşünülmüş ve in vitro çalışmalarda bu etkisi gösterilmiştir. Klinik çalışmalar sonucunda koroner arter hastalığı(kah) tespit edilmiş olan hastalarda serum PON1 seviyesinin, sağlıklı kişilere göre daha düşük bulunmuş olması da bu görüşü desteklemektedir. Koroner arter hastalığı ve endotel disfonksiyonunda olayın başlangıç noktası oksidatif strestir ve PON1 enzimi anti-oksidan etkisi ile oksidatif stresi azaltmaktadır. Bu derlemede koroner arter hastalığı ve risk faktörlerinin PON1 enzimi ile ilişkisi üzerine yapılan çalışmalar incelenerek tartışılmıştır. Paraoksonaz 1(PON1) Paraoksonaz ailesinde yer alan PON1, PON2 ve PON3 enzimlerinin genleri insanda 7.kromozomun uzun kolunda(q21.22) yan yana yer almaktadır 1. Bu enzim ailesi paraoksonaz adını bir insektisit olan parathion un toksik metaboliti paraoxon dan almaktadır. PON1 ve PON3 karaciğerden sentezlendikten sonra salınarak HDL ye bağlı şekilde dolaşımda bulunur 2,3. PON2 ise dolaşımda bulunmadığı halde pek çok farklı dokudan sentezlenmektedir 4. Başvuru tarihi / Submitted: Kabul tarihi / Accepted: İletişim Bilgileri: Dr. Özlem Tarçın, Dr. Siyami Ersek Göğüs, Kalp-Damar Cerrahi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, İstanbul, Turkey. ozlemtarcin@yahoo.com 59

2 PON1 enzimi paraoksonaz ailesinin en çok çalışılmış olan ve en iyi bilinen üyesidir. Diğer PON alt tiplerinden farklı olarak, paraoxonaz aktivitesi ile beraber arilesteraz aktivitesine de sahip olan PON1 enzimi, pek çok organofosfat ve ilacı metabolize etmektedir 5. Serum PON1 düzeyi kişisel özelliklere bağlı olarak çok değişkenlik gösterir. Serum aktivitesinde en önemli belirleyici faktör yaştır. Yeni doğanda en yüksek düzeyde olan enzim aktivitesi yaşla beraber giderek azalır 6-9. Cinsiyet açısından bakıldığında ise kadınlarda erkeklere göre hafif düzeyde yüksek bulunmuştur 6. Yağlı ve yüksek kalorili diyet alışkanlıkları PON1 düzeyini aşikâr şekilde değiştirmektedir. Yapılan çalışmalar doymuş ve trans yağlardan zengin diyet verilen sağlıklı kişilerde PON1 aktivitesinin % 6 oranında azaldığını göstermiştir 10. Zeytinyağı kullanımı ise tam tersine etki ederek PON1 aktivitesini artırmakta ve bu etki özellikle kadınlarda daha belirgin olmaktadır 11. Ayrıca sigara kullanımı enzim düzeyini düşürürken, bazı ilaçların (statinler, aspirin, fenofibratlar, dexametazon gibi) PON1 düzeyinde ve aktivitesinde artışa neden olduğu bilinmektedir 2. Karaciğerde sentezlenerek dolaşıma salınan PON1, hidrofobik N-terminal aracılığı ile HDL yüzeyine yapışır 12. Apolipoprotein A-I (ApoA-I) ise bu enzimi HDL yüzeyinde sabitleştirmektedir. PON1 enziminin LDL oksidasyonunu önleyici etkisi ilk olarak 1991 yılında Mackness tarafından in vitro olarak gösterilmiştir 13. Daha sonra PON1 enziminin HDL yapısında yer alması ve koroner arter hastalarında HDL kolesterol düzeyinin düşük bulunması, bu hasta grubunda HDL ve alt tiplerinin önemini ortaya çıkartmıştır 14. HDL-kolesterolün olgunlaşma sürecinde ilk olarak karaciğer ve gastrointestinal sistemden salınan ApoA-I, ATP binding cassette transporter G-1 (ABCG1) proteinine bağlanarak makrofajlardan kolesterol alır ve pre-β HDL yi oluşturur. Bu diskoid HDL molekülü lesitin-kolesterol açil transferaz (LCAT) enzimi aracılığı ile HDL3 alt tipine dönüşür ve en sonunda daha büyük bir molekül olan HDL2 meydana gelir. PON1 gibi antioksidan enzimler, HDL2 yapısında daha fazla olmak üzere her iki alt tipte de bulunmaktadır 15. Dolaşımda HDL2 ile birlikte bulunan PON1 enzimi, makrofajlardan superoksit anyon salınımını inhibe ederek LDL oksidasyonunu önler ve okside-ldl(oxldl) oluşumunu azaltır. Böylece endotel hücrelerde oxldl ye bağlı oluşan inflamasyon süreci engellenmiş olur 16. Ancak PON1 enzimi sadece HDL ye bağlı iken bu etkiyi gösterebilmekte, HDL yapısından ayrılınca bu etki ortadan kalkmaktadır 17. Yapılan çalışmalar, koroner arter hastalığı olanlarda 10 yıllık takip sonucunda HDL2 düzeyinin sağlıklı kontrollere göre % 32 oranında daha düşük olduğunu göstermiştir 18. Bu da PON1 etkisinin ve aktivitesinin HDL2 düzeyi ile doğru orantılı olduğunu kanıtlamaktadır. Koroner arter hastalığı gelişiminde PON1 Rozenberg ve arkadaşlarının PON1(0) knockout farelerde yaptığı bir araştırmanın sonucunda, PON1(0)+ApoE(0) knock-out farelerde sadece ApoE(0) knock-out olanlara göre aterosklerotik lezyonlarda % 42 oranında artış olduğu görülmüştür 19. Ayrıca PON1(0) farelerin makrofajlarında oksidatif stresin kontrol grubuna göre yüksek olduğu bildirilmiştir. Sonuç olarak PON1 enziminin hem serumda hem makrofajlarda direkt etki ile oksidatif stresi azalttığı, ve bu nedenle PON1 enzimi eksik olan farelerde ateroskleroz gelişiminde artış gözlendiği rapor edilmiştir. İnsanlarda ilk olarak 1997 yılında yapılan vakakontrollü çalışmada, serum PON1 enzim düzeyi ve aktivitesi koroner arter hastalarında diğer nedenlerden bağımsız şekilde düşük bulunmuş ve PON1 enzim aktivitesinin koroner arter hastalığı açısından bir risk belirteci olabileceği düşünülmüştür 20. Sonrasında yapılan klinik çalışmalarda da, koroner arter hastalarında sağlam kontrollere göre PON1, HDL ve apoa-i düzeylerinde düşüklük tespit edilmiştir 21, 22. Kabaroğlu ve arkadaşlarının yaptığı kontrollü çalışmada, akut koroner sendrom (38 akut miyokart enfarktüsü + 33 unstabil anjina pektoris) ile başvuran hastalar sağlıklı kontrol grubu (n=32) ile karşılaştırıldığında, oksidatif stresin hasta grubunda anlamlı olarak artmış, PON1 düzeylerinin ise azalmış olduğu rapor edilmiştir 23 (p<0.01). Düşük PON1 seviyesinin koroner arter hastalığı ile ilişkisi gösterildikten sonra, çalışmalar PON1 polimorfizmi ile ilişkisini araştırmaya yönelmiştir. Paraoxonase geninde 160 dan fazla polimorfizm tanımlanmıştır. Bunların arasında en sık görülen ikisi 55.kodonda leucin(l)/methionine(m) ve 192.kodonda glutamine(q)/arginine(r) polimorfizmleridir 24. KAH tanısı olan hastalarda koroner arter hastalığı gelişimi ile PON1 polimorfizmi arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar çelişkili sonuçlar bildirmektedir. Bunun nedeni PON1 polimorfizminin etnik farklılıklar göstermesi ve değişik ülkelerde yapılmış olan çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiş olması olabilir. Japonlarda ve Finlandiya da yapılan çalışmalarda PON1 polimorfizmi ile KAH arasında korelasyon tespit edilememiş 25, 26. Kısa bir süre önce yayınlanmış olan Nurses Health and Health Proffesionals Follow-up Study çalışmasında da Q192R polimorfizmi ile KAH arasında korelasyon bulunamamış 27. Ancak ABD, İsviçre ve Brezilya da yapılmış bazı çalışmalar, değişik polimorfizmlerle KAH arasında ilişki olduğunu rapor etmişler. Brezilyalılarda yapılan bir çalışmada, L55M polimorfizminin özellikle beyaz ırktaki kadın popülasyonda KAH ile yüksek oranda ilişkili olduğu bildirilmiş 28. Anjiografi sonucunda koroner hastalığı tespit edilmiş olan Hint ve Çin kökenli hastalarda ise Q192R polimorfizmi daha sık bulunmuş 29. İsviçre de yapılan bir çalışmada da yine tip 2 diyabeti olan koroner kalp hastalarında Q192R polimorfizmi ile KAH sıklığı arasında pozitif korelasyon gözlenmiş 30. Türk halkında yapılan çalışmalarda ise hem Q192R polimorfizmi hem de L55M polimorfizminin koroner arter hastalığı gelişimi açısından risk faktörü olduğunu rapor eden yayınlar mevcuttur Wheeler ve arkadaşlarının, 2004 yılında PON gen polimorfizmi ve koroner arter hastalığının ilişkisini araştıran 43 çalışmayı ele alarak hazırladığı metaanalizde 34, koroner arter hastalığı gelişimi ile L55M polimorfizmi arasında herhangi bir ilişki 60

3 bulunamamış, Q192R polimorfizmi ile arasındaki korelasyonun ise zayıf olduğu rapor edilmiştir. Koroner arter hastalığı risk faktörleri ve PON1 Koroner arter hastalığı genellikle bazı risk faktörlerine ikincil olarak ortaya çıkmaktadır. Diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve sigara kullanımı koroner arter hastalığı riskini artıran en önemli faktörlerdir. Bahsedilen hastalıkların tümünde, aynen koroner arter hastalığında olduğu gibi olayın başlangıç noktası oksidatif stres artışı ve buna bağlı gelişen endotel hasarıdır. Bu nedenle paraoksonaz 1 enzim aktivitesinin bu hastalıklarda ve sigara kullanıcılarında nasıl değişim gösterdiği detaylı olarak araştırılmıştır. I-Diabetes Mellitus: Tip 2 diyabetik Türk hastalarda yapılan bir araştırmada anjiografi ile koroner arter hastalığı tespit edilen hastalar darlığın derecesine göre sınıflandırılarak PON1 aktivitesi ile ilişkisi incelenmiş 35. Bu çalışma sonucunda koroner darlığı az olan ve diyabet süresi daha kısa olan hastalarda PON1 aktivitesi en yüksek bulunurken, darlığın derecesi ve diyabet süresi arttıkça PON1 enzim aktivitesinde düşme olduğu görülmüş. Bu da diyabetik hastalarda PON1 enziminin lipid peroksidasyonundan koruyucu etkisinin azalması sonucu KAH riskinin bu hastalarda artmış olabileceğini düşündürmüştür. Yapılmış olan pek çok çalışmada hem tip 1 diyabet, hem tip 2 diyabet hastalarında kontrol grubu ile karşılaştırıldığında serum PON1 düzeyinde azalma olduğu tespit edilmiştir Makrovasküler komplikasyonları olan diyabetik hastalarda PON1 aktivitesinin mikrovasküler komplikasyonu olanlara göre daha düşük olduğu gözlenmiştir. Ayrıca PON1 aktivitesi ile HbA1c değeri ve vasküler komplikasyonlar arasında negatif bir korelasyon varlığı da bulgular arasındadır 38. II-Hipertansiyon: Hipertansiyon koroner arter hastalığı gelişiminde en önemli predispozan faktörlerden bir tanesidir. Esansiyel hipertansiyonu olan 33 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında PON1 düzeyinin hipertansif hastalarda belirgin biçimde düşük olduğu tespit edilmiş 39. Türk halkı üzerinde yapılmış olan bir çalışmada, tedavi almamış dipper (DH) ve nondipper hipertansif (NDH: gece kan basıncı sabahki düzeyine göre % düşüş göstermeyen) hastalar karşılaştırıldığında, NDH hastalarda PON1 ve arilesteraz düzeyleri belirgin düşük bulunmuş 40. Kardiyovasküler mortalitede artış ile ilişkisi gösterilmiş olan NDH tipi yüksek tansiyon, diyabet ve kronik böbrek yetmezliğinde de sıklıkla tespit edilmektedir 41, 42. Yapılmış olan çalışmalar PON1 düzeyindeki düşüklüğün yüksek tansiyonda oksidatif stres artışı ve KAH riskinde artış ile ilişkili olabileceğini, ayrıca PON1 düzeyinin hipertansif hastalarda KAH riskini gösteren önemli bir belirteç olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca PON1 düzeyinin tip 2 diyabetik ve glomerüler filtrasyon hızı (GFR) 60ml/dk altında olan hastalarda, GFR normal olanlara göre çok azalmış olduğu rapor edilmiştir 43. Sonuçta GFR düştükçe azalan PON1 düzeyi ve kronik böbrek yetmezlik hastalarındaki yüksek KAH riski arasında bir ilişki olabileceği savunulmaktadır. III-Hiperlipidemi: Hiperlipidemi koroner arter hastalığı gelişiminde önemli faktörlerden birisidir. Koroner arter hastalarındaki hiperlipidemi tedavisinde sıklıkla kullanılan statin grubu ilaçların PON1 düzeyine etkileri detaylı şekilde araştırılmıştır. Tip IIb hiperkolesterolemisi olan 164 hastada yapılan bir araştırmada, hastalara 3 ay boyunca statin tedavisi (atorvastatin 10mg/gün, simvastatin 10/20mg/gün, fluvastatin 80mg/gün) verilmiş. Tedavi alan gruplar kontrol grubu ile karşılaştırıldığında tedavi alan her üç gruptakilerin PON1 aktivitesinde anlamlı olarak artış tespit edilmiş 44. Fenofibrat grubu ilaçlarla yapılan çalışmalarda ise bazı çelişkiler gözlenmiştir. Paragh ve arkadaşları 3 ay boyunca koroner arter hastalığı olan 52 hastaya mikronize fenofibrate 200mg/d vermiş ve PON aktivitesinde belirgin artış gözlemiştir 45. Diğer tarafta ise normolipidemik sıçanlarda yapılan bir çalışma, fenofibrate tedavisinin doza bağımlı olarak plazma PON1 aktivitesini % 20 ile % 40 arasında azalttığını göstermiştir 46. Gemfibrozil ile yapılan çalışmalarda da aynı çelişkili sonuçlar mevcut olup sonuç olarak fenofibrat tedavisinin PON düzeyini düşürücü etkisinin bu ilacın advers etkisi olabileceği ve bu durumun plazma lipid profili ile maskelenmekte olduğu kanısına varılmıştır 47, 48. IV-Sigara kullanımı: Sigara kullanımı pek çok hastalıkta olduğu gibi aterosklerotik kalp hastalıklarında da önemli bir risk faktörüdür. Sigara kullanımı ile PON1 aktivitesi arasındaki ilişkiyi araştıran pek çok çalışma, sigaranın PON1 aktivitesini azalttığını ve serum düzeyini düşürdüğünü göstermiştir Çok yakın bir zamanda yapılan kontrollü bir çalışmada sigara içicilerinde total kolesterol, trigliserid, LDL düzeyleri içmeyenlere göre daha yüksek, HDL düzeyi ise daha düşük bulunmuş. Sigara içenlerde PON1 aktivitesinin içmeyenlere göre anlamlı olarak daha düşük olduğu ve günlük içilen sigara sayısı ile negatif korelasyon gösterdiği bildirilmiştir 50. Sigaranın bu olumsuz etkisinin 3 24 ay gibi kısa zamanda geri dönmesi ise sigaranın PON1 üzerindeki etkisinin direkt bir etki olduğunu göstermektedir 51, 52. Özet olarak anti-oksidan bir enzim olan paraoksonaz-1 enzim düzeyi ve aktivitesi, koroner arter hastalığı ile ilişkili olan hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi ve sigara kullanımı ile azalmaktadır. Tüm çalışmalar anjiografik olarak koroner arter hastalığı kanıtlanmış olan hastalarda PON1 düzeyinin düştüğünü göstermektedir. Ancak polimorfizm açısından net olarak tek bir polimorfizm ile ilişkisi gösterilememiştir. Bu bilgilerin ışığında PON1 enzim düzeyi, koroner arter hastalığı gelişimi açısından belirleyici bir belirteç olabilir. Ancak bunun klinik olarak kanıtlanması için prospektif ve kontrollü geniş çaplı çalışmalara ihtiyaç vardır. 61

4 KAYNAKLAR 1. Primo-Parmo SL, Sorenson RC, Teiber J, La Du BN. The human serum paraoxonase/arylesterase gene (PON1) is one member of a multigene family. Genomics 1996;33: doi: /geno Mackness MI, Hallam SD, Peard T, Warner S, Walker CH. The separation of sheep and human serum A -esterase activity into the lipoprotein fraction by ultracentrifugation. Comp Biochem Physiol B 1985;82: Reddy ST, Wadleigh DJ, Grijalva V, et al. Human paraoxonase-3 is an HDL-associated enzyme with biological activity similar to paraoxonase-1 protein but is not regulated by oxidized lipids. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21: Mochizuki H, Scherer SW, Xi T,et al. Human PON2 gene at 7q21.3:cloning, multiple mrna forms, and missense polymorphisms in the coding sequence. Gene 1998;213: doi: /S (98) Costa LG, Vitalone A, Cole TB, et al. Modulation of paraoxonase (PON1) activity. Biochem Pharmacol 2005;69: doi: /j.bcp Mueller RF, Hornung S, Furlong CE, Anderson J, Giblett ER, Motulsky AG. Plasma paraoxonase polymorphism: a new enzyme assay, population, family, biochemical and linkage studies. Am J Hum Genet 1983;35: Cole TB, Jampsa RL, Walter BJ, Arndt TL, Richter RJ, Shih DM, et al. Expression of human paraoxonase (PON1) during development. Pharmacogenetics 2003;13:1-8. do.: / Augustinsson KB, Barr M. Age variation in plasma arylesterase activity in children. Clin Chim Acta 1963;8: doi: / (63) Ecobichon DJ, Stephens DS. Perinatal development of human blood esterases. Clin Pharmacol Ther 1973;14: de Roos NM, Schouten EG, Scheek LM, van Tol A, Katan MB. Replacement of dietary saturated fat with trans fat reduces serum paraoxonase activity in healthy men and women. Metabolism 2002;51: doi: /meta Wallace AJ, Sutherland WHF, Mann JI, Williams SM. The effect of meals rich in thermally stressed olive and safflower oils on post-prandial serum paraoxonase activity in patients with diabetes. Eur J Clin Nutr 2001;55: Deakin SP, James RW. Genetic and enviromental factors modulating serum concentrations and activities of the antioxidant enzyme paraoxonase-1. Clinical Science 2004;107: doi: /CS Mackness MI, Arrol S, Durrington PN. Paraoxonase prevents accumulation of lipoperoxides in lowdensity lipoprotein. FEBS Lett. 1991;286(1-2): doi: // (91) Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med 1977;62: doi: / (77) Kaysen GA. Potential restoration of HDL function with apolipoprotein A-I mimetic peptide in end-stage renal disease. Kidney Int 2009;76(4): doi: /ki Mackness B, Hine D, Liu Y, et al. Paraoxonase-1 inhibits oxidized LDL-induced MCP-1 production by endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 2004;318: doi: /j.bbrc Ferretti G, Bacchetti T, Marchionni C,et al. Effect of glycation of high density lipoproteins on their physiochemical properties and on paraoxonase activity. Acta Diabetol 2001;38: doi: /s z 18. Gofman JW, Young W, Tandy R. Ischemic heart disease, atherosclerosis, and longevity. Circulation 1966;34: Rozenberg O, Rosenblat M, Coelman R, et al. Paraoxonase (PON1) deficiency is associated with increased macrophage oxidative stres: studies in PON1-knockout mice. Free Radic Biol Med 2003;34: doi: /S (02) Navab M, Hama-Levy S, Van Lenten BJ, Fonarow GC, Carlinez CJ, Castellani LW. Mildly oxidised LDL induces an increased apolipoprotein J/paraoxonase ratio. J Clin Invest 1997;99: doi: /JCI Singh S, Venkatesh S, Verma JS, Verma M, Lellama CO, Goel RC. Paraoxonase(PON1) activity in North west Indian Punjabis with coronary artery disease. Indian J Med Res 2007;125: Jayakumari N, Thejaseebai G. High prevalence of low serum paraoxonase1 in subjects with coronary artery disease. J Clin Biochem Nutr 2009;45(3): doi: /jcbn Kabaroğlu C, Mutaf I, Boydak B, et al. Association between serum paraoxonase activity and oxidative stress in acute coronary syndromes. Acta Cardiol 2004;59: Aviram M, Rosenbalt M. Paraoxonases and cardiovascular diseases: pharmacological and nutritional influences. Curr Opin Lipidol 2005;16: Suehiro T, Nakanchi Y, Yammamoto M, Arii K, Itoh H, Hamashige N, et al. Paraoxonase gene polymorphism in Japanese subjects with coronary heart disease. Br J Pharmacol 1996;57: doi: /S (96) Antikainen M, Mutomaki S, Syvanne M, Pahlman R, Tanvanainen E, Jauhianen M, et al. The Gln Arg 191 polymorphism of human paraoxonase gene (HUMPONA) is not associated with the risk of coronary artery disease in Finns. J Clin Invest 1996;98: Mukamal KJ, Pai JK, Jensen MK, Rimm EB. Paraoxonase 1 polymorphisms and risk of myocardial infarction in women and men. Circ J 2009;73(7): doi: /circj.CJ Rios DL, D Onofrio LO, Cerqueira CC, Bonfim-Silva R, Carvalho HG, Santos-Filho A, et al. Paraoxonase 1 gene polymorphisms in angiographically assessed coronary artery disease: evidence for gender interaction among Brazilians. Clin Chem Lab Med 2007;45: doi: /CCLM Sanghera DK, Saha N, Aston CE, Kamboh MI. Genetic polymorphism of paraoxonase and the risk of coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17: Ruiz J, Blanche H, James RW, Garin MC, Vaisse C, CharpentierG, Cohen N, Morabia A, Passa P, Froguel P. Gln-Arg 192 polymorphism of 62

5 paraoxonase and coronary heart disease in type 2 diabetes. Lancet 1995;346(8979): doi: /s (95) Kaman D, İlhan N, Metin K, Akbulut M, Üstündağ B. A preliminary study of human paraoxonase and PON1 L/M55-PON1 Q/R192 polymorphisms in Turkish patients with coronary artery disease. Cell Biochem Funct 2009;27: doi: /cbf Özkök E, Aydın M, Babalık E, Özbek Z, İnce N, Kara İ. Combined impact of matrix metalloproteinase-3 and paraoxonase 1 55/192 gene variants on coronary artery disease in Turkish Patients. Med Sci Monit 2008;14(19): Aynacıoğlu AS, Kepekçi Y. The human paraoxonase Gln-Arg 192(Q/R) polymorphism in Turkish patients with coronary artery disease. Int J Cardiol 2000;12: doi: S (00) Wheeler JG, Keavney BD, Watkins H, Collins R, Danesh J. Four paraoxonase gene polymorphism in cases of coronary heart diseases and controls: meta-analysis of 43 studies. Lancet 2004;363(9410): doi: /S (04) Tartan Z, Orhan G, Kaşıkçıoğlu H, Uyarel H, Ünal S, Özer N, Özay B, Çiloğlu F, Çam N. The role of paraoxonase (PON) enzyme in the extent and severity of the coronary artery disease in type-2 diabetic patients. Heart Vessels 2007;22(3): doi: /s Ferretti G, Bacchetti T, Busni D, et al. Protective effect of paraoxonase activity in high-density lipoproteins against erythrocyte membranes peroxidation: a comparison between healthy subjects and type 1 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Karabina SA, Lehner AN, Franke E, Parthasara S, Santanam N. Oxidative inactivation of paraoxonaseimplications in diabetes mellitus and atherosclerosis. Biochim Biophys Acta 2005;1725(2): doi: /j.bbagen Flekac M, Skrha J, Zidkova K, Lacinova Z, Hilgertova J. Paraoxonase 1 gene polymorphisms and enzyme activities in diabetes mellitus. Physiol Res 2008;57(5): Chen X, Wu Y, Liu L, Su Y, Peng Y, Jiang L, Liu X, Huang D. Relationship between high density lipoprotein antioxidant activity and carotid intima media thickness in patients with essential hypertension. Clin Exp Hypertens 2010;32: Yıldız A, Gür M, Demirbağ R, Yılmaz R, Akyol S, Aslan M, Erel O. Paraoxonase and arylesterase activities in untreated dipper and non-dipper hypertensive patients. Clin Biochem 2008;41(10-11): doi: /j.clinbiochem Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K, Watanabe N, Minami N, et al. Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality. The Ohasama Study. Am J Hypertens 1997;10: doi: /S (97) Metohi H, Ohkubo T, Kikuya M, Asayama K, Obara T, Hashimoto J, et al. Prognostic significance for stroke of a morning pressor surge and a nocturnal blood pressure decline:the Ohasama study. Hypertension 2006;47: doi: /01.HYP f 43. Connelly PW, Zinman B, Maguire GF, Mamakeesick M, Haris SB, Hegele RA, Retnakaren R, hanley AJ. Association of the novel cardiovascular risk factors paraoxonase 1 and cystatin C in type 2 diabetes. J Lipid res 2009;50(6): doi: /jlr.P JLR Ribas V, Sanchez-Quesada JL, Anton R, Camacho M, Julve J, Escola-Gil JC, Vila L, Ordonez-Llanos J, Blanco-Vaca F. Human apolipoprotein A-II enrichement displaces paraoxonase from HDL and impairs its antioxidant properties. Circ Res 2004;95: doi: /01.RES f 45. Paragh G, Seres I, Harangi M, Balogh Z, Illyes L, et al. The effect of micronised fenofibrate on paraoxonase activity in patients with coronary heart disease. Diabetes Metab 2003;29: doi: /S (07) Beltowski J, Wòjcicka G, Mydlarczyk M, Jamroz A. The effect of peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) alpha agonist, fenofibrate, on lipid peroxidation, total antioxidant capacity, and plasma paraoxonase 1(PON1) activity. J Physiol Pharmacol 2002;53: Balogh Z, Seres I, Harangi M, Kovacs P, Kakuk Gy, Paragh Gy. Gemfibrozil increases paraoxonase activity in type 2 diabetic patients. A new hypothesis of the beneficial action of fibrates? Diabetes Metab 2001;27: Durrington PN, Mackness MI, Bhatnagar D, Julier K, Prais H, Arrol S, Morgan J, Wood GNI. Effects of two different fibric acid derivatives on lipoproteins, cholesterol ester transfer, fibrinogen, plasminogen activator inhibitor and paraoxonase activity in type IIb hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis 1998;138: doi: /01.ATV F 49. Senti M, Tomas M, Anglada R, Elosua R, Marrugat J, Covas MI, et al. Inter-relationship of smoking, paraoxonase activity, and leisure time physical activity:a population based study. Eur J Int Med 2003;14: doi: S (03) Mouhamed DH, Ezzaher A, Araoud M, Neffati F, Douki W, Najjar MF. Paraoxonase 1(PON1) activity and lipid parameters in Tunusian smokers. Ann Biol Clin 2010;68; doi: /abc James RW, Leviev I, Righetti A. Smoking is associated with reduced serum paraoxonase activity and concentration in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;101: Nishio E, Watanabe Y. Cigarette smoke extracts inhibits plasma paraoxonase activity by modification of the enzyme s free thiols. Biochem Biophys Res Comm 1997;236: doi: /bbrc