Antidepresan Kullan m Huzursuz Bacak Sendromu Riskini Artt r yor mu?

Transkript

1 212 Araştırma Makalesi / Research Article DOI: /Npa.y6205 Antidepresan Kullan m Huzursuz Bacak Sendromu Riskini Artt r yor mu? Does Antidepressant Use Increases Risk of Restless Legs Syndrome? Celal ÇALIKUŞU, Suat KÜÇÜKGÖNCÜ, Emrem BEŞTEPE Bakırkoy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye ÖZET Amaç: Huzursuz Bacak Sendromu (HBS) antidepresan (AD) kullanımıyla sıklıkla ilişkilendirilmektedir. Ancak bu ilişkiyi inceleyen araştırma sayısı sınırlıdır. Bu çalışmanın amacı AD kullanımı ile HBS arasındaki ilişkiyi araştırmaktır. Yöntem: Çal flmaya depresyon ve anksiyete bozukluklar tan s alan 247 hasta al nd. Ka t l m c la ra sos yo de mog ra fik ve kli nik özel lik le ri ni de er len dir mek amac yla yar yap land r lm fl veri formu uyguland. HBS'nin saptanmas amac yla bu formda Uluslararas HBS Çal flma Grubu taraf ndan önerilen asgari dört ölçüt soruldu. Her dört soruya olumlu yan t veren hastalarla HBS ay r c tan s amac yla araflt rmac lar taraf ndan görüflme yap ld. Bulgular: Çal flmaya al nan hastalar n 41 inde (%17,3) HBS tan s konuldu. Bu hastala r n 35 in de (tüm gru bun %85,4 ü) HBS nin AD kul la n m ile or ta ya ç k t ya da fliddetlendi i tespit edildi. HBS tan s alan hastalarda en s k kullan lan AD türünün seçici serotonin geri al m inhibitörü (SSG ) grubu oldu u, en s k kullan lan antidepresanlar n ise essitolopram, trazodon ve venlafaksin oldu u saptand. Tüm grupta ve ayr ayr cinsiyetlerde yap lan de erlendirmelerde SSG, seçici noradrenalin geri al m inhibitörleri (SNG ) veya trisiklik antidepresan (TSA) kullan m HBS ile iliflkili bulunmazken, kad nlarda trazodon kullan m ve trazodon ile kombine AD kullan m n n HBS riskini anlaml derecede artt rd bulundu. Tartışma: Çal flmam zda özellikle SSG grubu AD kullananlarda HBS gelifliminin s k oldu u, ancak SSG, SNG ya da TSA kullan m n n HBS gelifliminde anlaml risk faktörleri olmad saptanm flt r. Kad n hastalarda trazodon kullan m n n HBS riskini artt rd, özellikle bu risk art fl n n kombinasyon tedavisi ile iliflkili oldu u görülmüfltür. Kombine tedavi kullan m nda ilaç metabolizma de ifliklikleri AD lerin HBS geliflimine katk da bulunuyor olabilir. Ayr ca gerek trazodonun gerekse de aktif metaboliti olan m-kloropiperazinin serotonin üzerine etkisi HBS riskinde art fl ile iliflkili olabilece i düflünülmüfltür. Klinisyenlerin özellikle uykusuzluk durumunda ek tedavi olarak trazodon tercih ettikleri durumlarda HBS riskinin artabilece i ak lda tutulmal d r. (Nöropsikiyatri Arflivi 2012; 49: ) Anahtar kelimeler: Huzursuz Bacak Sendromu, antidepresan, trazodon, cinsiyet Çıkar çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir. Girifl Huzursuz bacak sendromu (HBS) özellikle alt ekstremiteleri hareket ettirme ihtiyac do uran, dinlenmekle ya da yatmakla ABSTRACT Objective: Restless Legs Syndrome (RLS) is often associated with the use of antidepressants. However there is limited number of research about this association. The aim of this study was to investigate the relationship between antidepressant (AD) use and Restless Legs Syndrome (RLS). Methods: 247 patients diagnosed with depression and anxiety disorders were included in this study. A semi-structured data form was applied to all participants to assess socio-demographic and clinical characteristics. In this form, main four criteria proposed by International Study Group for RLS were used to determine RLS. For differential diagnosis of RLS, researchers interviewed patients who responded positively to all of the four questions. Results: Among patients who are included in the study, 41 (17.3%) patients were diagnosed with RLS. In 35 of these patients (85.4% of the whole group), RLS is found to appear or increase with the use of antidepressants. In patients with the diagnosis of RLS, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) were the mostly used antidepressant group. Mostly used antidepressants were essitalopram, trazodone and venlafaxine. The evaluation made in the whole group and separately in the male and female groups revealed that use of SSRIs, selective noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI) or tricyclic antidepressants (TCA) was not related with RLS. In females, use of trazodone and combined therapy of trazodone and ADs increased the risk of RLS significantly. Discussion: The results of our study suggested that occurrence of RLS is especially common in patients using SSRIs, but use of SSRIs, SNRIs or TCAs were not significant risk factors for the development of RLS. In female patients, use of traodone increased RLS risk, and increased risk was found to be especially associated with combination treatment. In the combination treatment, alterations in the drug metabolism may contribute to the development of RLS with ADs. Also the effect of trazodone and its active metabolite m-chloropiperazine on serotonin may be associated with the increased risk of RLS. An increase in RLS risk should be considered in occasions when clinicians prefer trazodone in combination treatment such as insomnia. (Archives of Neuropsychiatry 2012; 49: ) Key words: Restless legs syndrome, antidepressant, trazodone, gender Conflict of interest: The authors reported no conflict of interest related to this article. kö tü le flen, yafl la bir lik te ar tan duy sal-mo tor bo zuk luk tur. Özellikle bacaklarda hissedilen rahats zl k ya da huzursuzluk gibi duyusal semptomlar, akflamlar ya da geceleri artmakta ve bacaklar hareket ettirme ya da yürümekle azalmaktad r (1). Yaz flma Adresi/Correspondence Address: Dr. Emrem Beştepe, Bakırkoy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye Gsm: E-pos ta: emremb@yahoo.com Geliş tarihi/received: Kabul tarihi/accepted: Nöropsikiyatri Arşivi Dergisi, Galenos Yayınevi taraf ndan bas lm flt r. / Archives of Neuropsychiatry, published by Galenos Publishing.

2 Nöropsikiyatri Arflivi 2012; 49: Archives of Neuropsychiatry 2012; 49: Antidepresan Kullan m Huzursuz Bacak Sendromu Riskini Artt r yor mu? HBS için tan kriterleri uluslaras HBS çal flma grubu taraf ndan 1995 (2) y l nda tan mlanm fl ve 2003 y l nda modifiye edilmifltir (3,4). HBS pa to ge ne zin de do pa mi ner jik sis tem bo zuk lu u sorumlu tutulmaktad r (5). Demir eksikli i, son dönem böbrek has ta l, Par kin son has ta l, di ya bet ve kan ser gi bi t b bi durumlar HBS ile iliflkili bulunmufltur (6,7,8,9,10,11). T b bi du rum la r n d fl n da an tip si ko tik, an ti his ta mi nik ve analjezikler gibi ilaçlar n da HBS ye yol açabildi i bildirilmifltir (12,13,14,15). HBS antidepresan kullan m yla s kl kla iliflkilendirilse de literatürde (Pubmed, PsycInfo taramalar ) olgu sunumlar d fl nda bu iliflkiyi inceleyen araflt rma say s s n rl d r. Trisiklik antidepresanlar (TSA), seçici serotonin geri al m inhibitörleri (SSG ) ve özellikle mirtazapin ile iliflkili HBS olgular bildirilmifltir (16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26). AD kullan m ve HBS iliflkisini arafl t ran ça l fl ma la r n bir k s m n da AD kul la n m ile HBS aras nda iliflki saptanmazken (14,27,28), bir k sm nda ise AD kullan m n n HBS ye yol açabildi i bildirilmifltir (29,30,31). Di er taraftan HBS s kl n n kad nlarda erkeklerden daha fazla oldu u çal flmalarda gösterilmifltir (32,33,34,35,36). Sadece bir çal flmada AD kullan m ile HBS aras ndaki iliflkinin cinsiyetler aras nda farkl l araflt r lm fl ve erkeklerde herhangi bir AD kullan m ile HBS aras nda anlaml iliflki saptanm flt r (31). AD kullan m ile HBS aras ndaki iliflkiyi inceleyen çal flmalarda birbirleri ile çeliflen bulgular n elde edilmesi, araflt rmalar n s kl kla AD gruplar üzerinden yap lmas ve cinsiyetler aras ndaki fark l l k la r n ye te rin ce in ce len me mifl ol ma s bu ko nu da ki bilgilerimizi k s tlamaktad r. Bu çal flman n amac AD kullan m ile HBS aras ndaki iliflkiyi araflt rmak, grup halinde ve tek tek AD kullan m n n HBS üzerine etkilerini incelemektir. Yöntem Çal flmaya Bak rköy Ruh Sa l ve Sinir Hastal klar E itim ve Araflt rma Hastanesi Ayaktan Takip ve Tedavi Ünitesine Ocak 2010 ve Nisan 2010 tarihleri aras nda baflvuran depresyon ve anksiyete bozukluklar tan s alan ard fl k 300 hasta al nd. Yaz l bilgilendirilmifl onay veren hastalar de erlendirmeye al nd. Çal flma için yerel etik komiteden izin al nd. Çal flmaya; 18 ya fl n dan bü yük ve okur-ya zar olan lar al n r ken, men tal retardasyon ve genel t bbi durumlara ba l psikiyatrik hastal bulunma, demir eksikli i anemisi, diyabet, nefrolojik hastal klar, kanser gibi genel t bbi durumu olma, süreden ba ms z olarak her han gi bir an tip si ko tik, an ti epi lep tik, do pa mi ner jik te da vi alma, çal flma yap ld dönemden iki hafta öncesine kadar psikofarmakolojik tedavi d fl nda herhangi bir ilaç kullan yor olma, alkol ve/veya madde kullan m bozuklu unun efllik etmesi durumunda hastalar çal flmaya al nmam flt r. Ka t l m c la ra sos yo de mog ra fik ve kli nik özel lik le ri ni de er len dir mek ama c y la arafl t r ma c lar (C.Ç. ve S.K.) ta ra f n dan ha z r la nan ya r ya p lan d r l m fl ve ri for mu uygulanm flt r. Bu formda yafl, cinsiyet, sosyoekonomik durum, e i tim, si ga ra, al kol-mad de kul la n m öy kü sü, psi ki yat ri d fl hastal k öyküsü, tan ve psikofarmakolojik tedavinin niteli i ve sü re si sor gu lan m fl t r. HBS'nin tes pit edil me si ama c y la bu formda Uluslararas HBS Çal flma Grubu taraf ndan önerilen asgari dört ölçüt sorulmufltur: i.parestezi ve dizestezinin efllik etti i bacaklarda hareket ettirme iste i, ii. Motor huzursuzluk, iii. stirahatte yak nman n kötüleflmesi ya da ortaya ç kmas ve hareket ettirme ile k smi rahatlama, iv. Semptomlar n akflam ya da gece kötüleflmesi (37). Her dört soruya olumlu yan t veren hastalarla HBS benzeri durumlar n (38) ay r c tan s amac yla araflt rmac lar taraf ndan görüflme yap lm flt r. Bu görüflmede hastalara semptomlar n süreleri, günlük yaflama etkisi, yürüme ile semptomlar n ne ölçüde azald, ayr ca HBS benzeri semptomlara yol açabilecek bacak kramplar, periferal nöropati, radikülopati, artrit, pozisyonel konfor azl ve fark nda olunmayan bacak atmas ya da sallamas gibi hareketlerin varl sorgulanm flt r. Görüflme yap lan 300 hastadan 31 i (%10,3) AD kullan m na ek ola rak an tip si ko tik kul la n m ol ma s n dan do la y, 8 i (%2,7) an ti epi lep tik kul la n m n dan do la y, 31 i (%11,3) ge nel t b bi durumun efllik etmesi ya da son iki hafta içerisinde AD d fl nda ilaç kullan m olmas, 10 u (%0,3) çal flmay yar da b rakmas ya da ek sik ve ri dol dur ma s n dan do la y de er len dir me ye al nmam flt r. De erlendirmeler toplam 237 hasta (kad n: n=182, %76,8, erkek: n=55, %23,2) ile yap lm flt r. Hastalar n 106 s (%44,7) ma jor dep res yon, 37 si (%15,6) pa nik bo zuk luk, 63 ü (%26.6) ank - si ye te bo zuk lu u ve 31 i (%13,1) ob se sif kom pul sif bo zuk luk ta n s al m fl t. Or ta la ma psi ki yat rik has ta l k sü re si 2,66±3,31 y l olarak saptand. Hastalar n yafl ortalamas tüm grup ta 35,63±9,11, ka d n lar da 35,51±8,68 ve er kek ler de 36,02±10,48) olup, cinsiyetler aras nda yafl ortalamalar aç s ndan farkl l k tespit edilmemifltir (t=0,357, p>0,05). statistiksel Analiz Çal flmada elde edilen bulgular de erlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS 18.0 for Windows program kullan ld. Çal flma ve ri le ri de er len di ri lir ken ta n m la y c is ta tis tik sel me tod lar (ortalama, standart sapma), parametrik da l m özelli i gösteren nicel ölçümlerin karfl laflt r lmas nda Student t test kullan ld. Niteliksel verilerin karfl laflt r lmas nda dört gözlü düzende ve çok gözlü düzende ki-kare testi, gereken durumlarda Fisher s exact test kullan ld. Antidepresanlar tek tek ve TSA, SSG, SNG, tetrasiklik ve kombine tedavi olarak grupland r ld ve HBS ortaya ç karma risk le ri ni de er len dir mek ama c y la lo jis tik reg res yon ana li zi uy gu lan d. HBS ba m l de ifl ken ola rak al n d ve her bir AD ve AD grubu için ayr modeller oluflturuldu. Tüm örneklem grubunda yap lan regresyon modellerinde antidepresanlarla birlikte cinsiyet, yafl ve sigara kullan m ba ms z de iflkenler olarak al nd. Kad n ve erkeklerde yap lan modellerde ise cinsiyet de iflkeni modelden ç kar larak sadece antidepresan kullan m (tek tek ve grup olarak), yafl ve si ga ra kul la n m ba m s z de ifl ken ler ola rak al n d. Sonuçlar %95 lik güven aral nda, anlaml l k p<0,05 düzeyinde de erlendirildi. Bulgular Çal flmaya al nan hastalar n 49 u (%20,7) herhangi bir AD kullanmazken, 160 (%67,5) hasta bir antidepresan, 28 (%11,8) hasta ise iki AD kullanmaktayd. ki AD kullanan hastalar n 19 u trazodon ile 6 s mirtazapin ile 3 ü ise mianserin ile baflka bir AD kullanmaktayd. Hastalar kullanmakta olduklar AD leri ortalama

3 214 Antidepresan Kullan m Huzursuz Bacak Sendromu Riskini Artt r yor mu? Nöropsikiyatri Arflivi 2012; 49: Archives of Neuropsychiatry 2012; 49: Tablo 1. Cinsiyetlere göre antidepresan kullan m s kl Kadın (n=182) Erkek (n=55) Toplam (n=237) n (%) n (%) n (%) χ2 p SSG 112 (61,5) 39 (70,9) 151 (63,7) 1,604 >0,05 Sertralin 25 (13,7) 12 (21,8) 37 (15,6) 2,094 >0,05 Essitolopram 36 (19,8) 6 (10,9) 42 (17,7) 2,280 >0,05 Fluoksetin 6 (3,3) 5 (9,1) 11 (4,6) 3,204 >0,05 Paroksetin 20 (11,0) 4 (7,3) 24 (10,1) 0,641 >0,05 Sitolopram 16 (8,8) 2 (3,6) 18 (7,6) 1,599 >0,05 Fluvoksamin 9 (4,9) 10 (18,2) 19 (8,0) 10,035 <0,01 TSA Klomipramin 4 (2,2) 2 (3,6) 6 (2,5) * >0,05 Tetrasiklik 25 (13,7) 4 (7,3) 29 (12,2) 1,643 >0,05 Mirtazapin 4 (2,2) 2 (3,6) 6 (2,5) * >0,05 Trazodon 19 (10,4) 1 (1,8) 20 (8,4) * >0,05 Mianserin 2 (1,1) 1 (1,8) 3 (1,3) * >0,05 SNG 21 (11,5) 5 (9,1) 26 (11,0) 0,259 >0,05 Venlafaksin 19 (10,4) 3 (5,5) 22 (9,3) 1,246 >0,05 Duloksetin 2 (1,1) 2 (3,6) 4 (1,7) * >0,05 Tianeptin 4 (2,2) 0 (0,0) 4 (1,7) * >0,05 Kombine tedavi 24 (13,2) 4 (7,3) 28 (11,8) 1,418 >0,05 Herhangi bir antidepresan 142 (78,0) 46 (83,6) 188 (79,3) 0,812 >0,05 χ2, Ki kare test; * Fisher s exact test uyguland SSG, Seçici Serotonin Geri Al m nhibitörü; TSA, Trisiklik Antidepresan; SNG, Seçici Noradrenalin Geri Al m nhibitörü Tablo 2. HBS tan s alan hastalarda antidepresan kullan m s kl Toplam (n=41) n (%) SSG 26 (63,4) Sertralin 5 (12,2) Essitolopram 10 (24,4) Fluoksetin 1 (2,4) Paroksetin 5 (12,2) Sitolopram 4 (9,8) Fluvoksamin 1 (2,4) TSA Klomipramin 1 (2,4) Tetrasiklik 11 (26,8) Mirtazapin 1 (2,4) Trazadon 9 (22,0) Mianserin 1 (2,4) SNG 8 (19,5) Venlafaksin 6 (14,6) Duloksetin 2 (4,9) Tianeptin 0 (0) Kombine tedavi 11 (26,8) Mirtazapin + Essitolopram 1 (2,4) Mianserin + Venlafaksin 1 (2,4) Trazodon + Essitolopram 2 (4,8) Trazodon + Paroksetin 1 (2,4) Trazodon + Sitolopram 3 (7,3) Trazodon + Venlafaksin 3 (7,3) Herhangi bir antidepresan 35 (85,4) SSG, Seçici Serotonin Geri Al m nhibitörü; TSA, Trisiklik Antidepresan; SNG, Seçici Noradrenalin Geri Al m nhibitörü 10,68±11,73 ayd r (6 gün-72 ay) almaktayd lar. Hastalar n yar s ndan fazlas (%63,7) SSG kullanmaktayd. Duloksetin, mianserin ve tianeptin kullanan hasta say s ise 5 ten azd. Bu ilaçlar kullanan kifli say s n n az olmas ndan dolay tek bafllar na regresyon analizlerinde de erlendirilmedi. Cinsiyetler aras nda AD kullan m s kl nda farkl l k saptanmazken (χ 2 =0,812, sd=1, p>0,05), antidepresanlar tek tek de erlendirildiklerinde sadece erkeklerde fluvoksamin kullanan hastalar n s kl, kad nlardan anlaml olarak yüksek tespit edildi (χ 2 =10,035, sd=1, p<0,01) (Tab lo1). Ça l fl ma ya al nan has ta la r n 53 ü (%22,4) HBS ile il gi li sorulan 4 soruya olumlu yan t verdi. Bu hastalarla HBS ay r c tan s amac yla yap lan görüflme sonras nda 41 (%17,3) hastaya HBS tan s konuldu. HBS tan s konulan hastalar n 35 i (%19,2) kad n, 6 s (%10.9) erkekti. Kad n ve erkek hastalar aras nda HBS s kl aç s ndan anlaml farkl l k tespit edilmedi (χ 2 =2,044, df=1, p>0,05). HBS ta n s alan has ta la r n %46,3 ün de ai le öyküsü mevcuttu. Tan konulan hastalar n 35 i (%85,4) AD kullan rken, 6 s (%14,6) AD ilaç kullanmamaktayd. AD tedavi alan ve almayan hastalar aras nda HBS s kl aç s ndan istatistiksel farkl l k tespit edilmedi (χ 2 =1,103, sd=1, p>0,05) (Tab lo 2). Tablo 3 te tüm örneklem grubunda, sadece kad nlarda ve sadece erkeklerde HBS geliflimi için her bir AD ve AD gruplar n n ayarlanm fl rölatif risk de erleri verilmifltir. Tablodaki her hücre ayr bir regresyon modelini temsil etmektedir. Tüm örneklemde SSG, TSA veya SNG gruplar nda yer alan antidepresanlar n kullan m ile HBS aras nda anlaml iliflki bulunmad. Tüm örneklemde trazodon kullan m (.O.=3,27, G.A.=1,18-9,07), kombine AD kul la n m (.O.=2,91, G.A.=1,18-7,18) ve tra zo don ile AD kombinasyonu (.O.= 3,39, G.A.=1,19-9,66) kullan m n n HBS riskini

4 Nöropsikiyatri Arflivi 2012; 49: Archives of Neuropsychiatry 2012; 49: Antidepresan Kullan m Huzursuz Bacak Sendromu Riskini Artt r yor mu? 215 Tablo 3. Huzursuz Bacak Sendromu için tüm grupta, kad n ve erkeklerde ayarlanm fl rölatif risk ve güven aral (%95 G.A) de erleri Kadın (n=182) Erkek (n=55) Toplam (n=237) İ,O, (%95 G,A,) İ,O, (%95 G,A,) İ,O, (%95 G,A,) SSG 0,95 (0,42-2,10) 2,67 (0,26-26,62) 1,091 (0,52-2,28) Sertralin 0,51 (0,13-1,94) 2,26 (0,34-14,88) 0,79 (0,37-2,30) Essitolopram 2,16 (0,87-5,37) 0,00 a 1,68 (0,68-3,75) Fluoksetin 0,00 a 2,74 (0,23-31,93) 0,55 (0,06-4,76) Paroksetin 1,43 (0,45-4,49) 0,00 a 1,17 (0,39-3,49) Sitolopram 0,84 (0,21-3,29) 15,33 (0,64-336,21) 1,21 (0,36-4,09) Fluvoksamin 0,00 a 1,01 (0,09-10,60) 0,36 (0,04-2,91) TSA Klomipramin 1,21 (0,11-12,62) 0,0 a 0,98 (0,10-9,28) Tetrasiklik b 3,34 (1,29-8,65)* 0,0 a 2,81 (1,15-6,88)* Mirtazapin 0,95 (0,09-10,16) 0,0 a 0,88 (0,08-8,72) Trazodon 3,38 (1,18-9,64)* 0,0 a 3,27 (1,18-9,07)* SNG c 2,48 (0,88-6,97) 0,0 a 2,04 (0,77-5,36) Venlafaksin 1,64 (0,53-5,05) 0,0 a 1,49 (0,51-4,35) Kombine tedavi 3,48 (1,33-9,10)* 0,0 a 2,91 (1,18-7,18)* Trazodon+Antidepresan kombinasyonu 3,49 (1,18-10,30)* 0,0 a 3,39 (1,19-9,66)* SSG, Seçici Serotonin Geri Al m nhibitörü; TSA, Trisiklik Antidepresan; SNG, Seçici Noradrenalin Geri Al m nhibitörü HBS varl n n ba ml de iflken, yafl, cinsiyet, sigara kullan m, antidepresanlar n tek tek ve grup olarak ba ms z de iflkenler olarak al nd. Kad n ve erkeklerin ayr ayr de erlendirildikleri modellerde cinsiyet de iflkeni ç kar ld. a lac kullananlarda HBS saptanmad için de erlendirme yap lamam flt r. b Mianserin kullananlar analize dahil edildi. c Duloksetin kullananlar analize dahil edildi. * p<0,05 anlaml olarak artt rd saptand. Cinsiyete göre de erlendirildi inde ise erkeklerde hiçbir antidepresanla, antidepresan grubu ile ya da kombine AD kullan m ile HBS riskinde anlaml art fl saptanmad. Erkeklerde fluoksetin, paroksetin, TSA, tetrasiklik antidepresan ve SNG kullananlarda HBS tespit edilmedi i için lojistik regresyon analizleri yap lmad. Kad nlarda SSG, TSA ve SNG kullan m ile HBS riski aras nda anlaml de ifliklik bulunmad. Kad nlarda trazodon (.O.=3,38, G.A.=1,18-9,64), kombine AD kullan m (.O.= 3,48, G.A.= 1,33-9,10) ve tra zo don ile AD (.O.= 3.,49, G.A.= 1,18-10,30) kullan m n n HBS riskini anlaml olarak artt rd saptand. Tartışma Çal flmaya al nan hastalar n 41 inde (%17,3) HBS tan s konuldu. Bu has ta la r n 35 in de (tüm gru bun %85,4 ü) HBS nin AD kul la n m ile ortaya ç kt ya da fliddetlendi i tespit edildi. HBS tan s alan hastalarda en s k kullan lan AD türünün SSG grubu oldu u, en s k kullan lan antidepresanlar n ise essitolopram, trazodon ve venlafaksin oldu u saptand. Tüm grupta ve ayr ayr cinsiyetlerde yap lan de erlendirmelerde SSG, SNG veya TSA kullan m HBS ile iliflkili bulunmazken, kad nlarda trazodon kullan m ve trazodon ile kombine AD kullan m n n HBS riskini anlaml derecede artt rd bulundu. Genel popülasyonda yap lan epidemiyolojik çal flmalarda HBS s kl n n %5 ile %15 aras nda oldu u iddia edilmektedir (33,35,39,40,41). Ülkemizde yap lan iki ayr çal flmada, genel popülasyonda HBS s kl n n %3,19 (42) ve %3,4 oldu u bildirilmifltir (32). Çal flmam zda elde edilen HBS oran genel popülasyonda yap lan çal flmalardan yüksek gözükmektedir. Çal flmam za dahil edilen hastalar n büyük bir k sm n n AD kullan yor olmas bu oran n yüksek olmas n n nedeni olabilir. HBS nin genetik aktar m olabilece i düflünülmektedir (43). Yap lan çal flmalarda HBS tan l hastalar n yar dan fazlas n n aile bireylerinde de HBS oldu u bildirilmifltir (7,43,44). Çal flmam zda HBS tan l hastalarda aile öyküsü s kl %46,3 olarak saptanm flt r. Bu oran önceki çal flmalara benzerdir. Çal flmam zda HBS tan s konulmayan hastalarda aile öyküsü sorgulanmad için iki grup aras nda farkl l k de erlendirilememifltir. HBS ile ilgili derlemelerde (45,46,47) antidepresanlar n, özellikle TSA ve SSGI lerin, HBS ortaya ç karabildi i ya da mevcut HBS semptomlar n fliddetlendirebildi i belirtilmekteyse de, HBS ve antidepresanlar aras ndaki iliflki yeterince aç kl k kazanamam flt r (27). Depresyon tan l 243 hastada yap lan prospektif (14) ve uyku bozuklu u olan 200 hastada yap lan restrospektif (27) iki ayr çal flmada AD kullan m ile HBS aras nda anlaml iliflki bulunmam flt r. Ayr ca son y llarda 1024 kat l mc ile yap lan toplum temelli baflka bir çal flmada da AD kullan m ile HBS aras nda iliflki olmad bildirilmifltir (48). Bu çal flmalar n tersine AD kullan m ile HBS aras nda iliflki oldu unu bildiren çal flmalarda bulunmaktad r (29,31). Rottach ve arkadafllar (30) taraf ndan 271 hastada yap lan prospektif çal flmada AD kullan m ile hastalar n %9 unda HBS geliflti i bildirilmifltir. Bu çal flmada reboksetin d fl nda tüm antidepresanlarla (mirtazapin, paroksetin, sertralin, essitolopram, venlafaksin, duloksetin, fluoksetin ve sitolopram) yan etki olarak HBS nin ortaya ç kt, AD ler aras nda ise en s k mirtazapin ile HBS geliflti i bildirilmifltir. Olgu sunumlar (16,21,22,23,24,49) ve di er çal flmalarda (30,50) HBS özellikle mirtazapin kullan m ile iliflkilendirilmifltir. Di er

5 216 Antidepresan Kullan m Huzursuz Bacak Sendromu Riskini Artt r yor mu? Nöropsikiyatri Arflivi 2012; 49: Archives of Neuropsychiatry 2012; 49: taraftan bir baflka çal flmada mirtazapin ile HBS riskinde anlaml art fl tespit edilmemifltir (31). Çal flmam zda kullan lan AD ler tek tek ve gruplar halinde de erlendirildiklerinde sadece trazodon ve kombine AD kullan m n n HBS riskinde anlaml art fla neden oldu u saptanm flt r. Kombine tedavideki anlaml l n trazodon ile kombinasyondan kaynakland görülmüfltür. Bu bulgumuzun tersine Baughman ve arkadafllar n n (31) çal flmas nda trazodon ve kombine AD kullanan hastalarda HBS geliflimi aç s ndan anlaml risk tespit edilmemifltir. Antidepresanlar n HBS riskini artt rabilece ine yönelik baz teoriler bulunmaktad r. HBS semptomlar n n düflük doz dopamin ago nist le ri ne olum lu ya n t ver me si ve do pa min sa l n m n engelleyen ajanlarla kötüleflmesi, HBS de dopamin sisteminin etkili oldu unu düflündürmektedir (51,52,53,54,55). AD kullan m ile HBS aras ndaki iliflkiye dair öne sürülen di er bir mekanizma ise özel lik le SSG le rin se ro to ni ni art t ra rak do pa min miktarlar nda azalmaya (56,57) ve bu de ifliminde HBS ye yol açabilece i hipotezidir (31). Trazodon karaci erde CYP 450 2D6 enzimi taraf ndan metabolize edilmekte ayn zamanda da bu en zi min ak ti vas yo nu nu s n r la mak ta d r. Bu ne den le, s k l k la AD lere ek olarak insomnia tedavisinde kullan lan trazodonun (58) bir lik te kul la n l d ilaç lar la CYP 450 2D6 üze rin den et ki lefl me si muh te mel dir. Bu et ki le flim AD le rin se ro to ner jik etkilerini ve dolay s yla dopamin inaktivasyonlar n artt rabilir. Çal flmam zda trazodon ve AD kombinasyon tedavisinin HBS ris ki ni an lam l ola rak art t r ma s, ilaç kom bi nas yo nun ola s et ki le fli mi ni so nu cun da ilaç la r n de i flik li e u ra yan metabolizmalar ile HBS ye yol açabilece ini düflündürmektedir. Ayr ca trazodonun, etki mekanizmas net olmasa da, SSG olarak etki gösterdi i belirtilmektedir. SSG etkisi ile dopamin hi po fonk si yo nu na yol aça bi le ce i dü flü nü le bi lir. Tra za do nun aktif meteaboliti olan m-klorofenilpiperazin (m-cpp) in 5-HT reseptörleri üzerinde güçlü agonistik etkisi bulunmaktad r (58). Bazal ganglionlardaki 5-HT2A uyar lmas dopamin transmisyonunda bo zul ma ya yol aç mak ta ve do pa min hi po fon kis yo nu oluflturmaktad r. m-cpp 5-HT uyar m ile trazodonun dopamin hi po fonk si yo nu yap ma s na kat k sa la ya rak HBS or ta ya ç kmas na neden olabilir. Beyin sap uyku merkezlerinde 5-HT uyar lmas n n myoklonik hareketlere yol açt belirtilmektedir (59). Bu ne den le m-cpp 5-HT ago nis tik et ki si ile myok lo nik hareket art fl na ve HBS ye yol aç yor olabilir. SSG ler den fark l ola rak tra zo don, mir ta za pin gi bi his ta min1 blokaj yapmaktad r (58). Antihistaminik tedavilerin toplumda HBS ris ki ni art t r d tes pit edil mifl tir (15). Tra zo don di er mekanizmalar n yan nda histamin1 reseptörü üzerinden de HBS riskini artt r yor olabilir. Çal flmam z n baz k s tl l klar bulunmaktad r. Kat l mc lar n ça l fl ma ya da hil edil me le ri s ra s n da ken di bil dir dik le ri t b bi hastal k öyküleri de erlendirilmifl, demir eksikli i ya da anemi gibi HBS ye yol açan etkenler için tetkik yap lmam flt r. Çal flma örneklemimizde cinsiyetlerin eflit da lmamas, erkeklerde AD kullan m da l mlar n n yeterli olmamas na yol açm flt r. Bu nedenle erkeklerde TSA, tetrasiklikler ve SNG türü antidepresanlarla HBS ara s n da ki ilifl ki de er len di ri le me mifl tir. Psi ki yat rik has ta l k komorbiditesi bulunan dar bir örneklemde yap lan çal flmam zda elde etti imiz sonuçlar n genellenmesi uygun gözükmemekte, bu sonuçlar n ileriki çal flmalarda araflt r lmas gerekmektedir. Sonuç olarak çal flmam zda özellikle SSG grubu antidepresan kullananlarda HBS gelifliminin s k oldu u saptanm flt r. Ancak SSG, SNG ya da TSA kullan m n n HBS gelifliminde anlaml risk faktörleri olmad görülmüfltür. Di er taraftan kad n hastalarda tra zo don kul la n m n n HBS ris ki ni an lam l ola rak art t r d saptanm flt r. Özellikle bu risk art fl n n kombinasyon tedavisi ile iliflkili oldu u görülmüfltür. Klinisyenlerin özellikle uykusuzluk durumunda ek tedavi olarak trazodon tercih ettiklerinde HBS riskinin artabilece i ak lda tutulmal d r. Kaynaklar 1. Trenkwalder C, Paulus W, Walters AS. The restless legs syndrome. Lancet Neurol 2005; 4: Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord 1995; 10: Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisi J; Restless Legs Syndrome Diagnosis and Epidemiology workshop at the National Institutes of Health; International Restless Legs Syndrome Study Group. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003; 4: Hening W. The clinical neurophysiology of the restless legs syndrome and periodic limb movements. Part I: diagnosis, assessment, and characterization. Clin Neurophysiol 2004; 115: Trenkwalder C, Paulus W. Why do restless legs occur at rest? Pathophysiology of neuronal structures in RLS. Neurophysiology of RLS (part 2). Clin Neurophysiol 2004; 115: Allen RP. Iron, RLS and blood donations. Sleep Med 2004; 5: Zucconi M, Ferini-Strambi L. Epidemiology and clinical findings of restless legs syndrome. Sleep Med 2004; 5: Merlino G, Valente M, Serafini A, Fratticci L, Del Giudice A, Piani A, Noacco C, Gigli GL. Effects of restless legs syndrome on quality of life and psychological status in patients with type 2 diabetes. Diabetes Educ 2010; 36: Merlino G, Lorenzut S, Gigli GL, Romano G, Montanaro D, Moro A, Valente M. A case-control study on restless legs syndrome in nondialyzed patients with chronic renal failure. Mov Disord 2010; 25: Merlino G, Gigli GL, Valente M. Sleep disturbances in dialysis patients. J Nephrol 2008; 21 (Suppl 13): Merlino G, Fratticci L, Valente M, Del Giudice A, Noacco C, Dolso P, Cancelli I, Scalise A, Gigli GL. Association of restless legs syndrome in type 2 diabetes: a case-control study. Sleep 2007; 30: Wetter TC, Brunner J, Bronisch T. Restless legs syndrome probably induced by risperidone treatment. Pharmacopsychiatry 2002; 35: Leutgeb U. Regular intake of analgesics as a risk factor of RLS in patients with affective and anxiety disorders? Sleep Med 2005; 6: Leutgeb U, Martus P. Regular intake of non-opioid analgesics is associated with an increased risk of restless legs syndrome in patients maintained on antidepressants. Eur J Med Res 2002; 7: Allen RP, Lesage S, Earley CJ. Antihistamines, benzodiazapines exacerbate daytime restless legs syndrome (RLS) symptoms. Sleep 2005; 28: Ağargün MY, Kara H, Ozbek H, Tombul T, Ozer OA. Restless legs syndrome induced by mirtazapine. J Clin Psychiatry 2002; 63: Bakshi R. Fluoxetine and restless legs syndrome. J Neurol Sci 1996; 142: Hargrave R, Beckley DJ. Restless leg syndrome exacerbated by sertraline. Psychosomatics 1998; 39: Ağargün MY, Kara H, Ozbek H, Tombul T, Ozer OA. Restless legs syndrome induced by citalopram: a psychiatric emergency? Gen Hosp Psychiatry 2007; 29:72-74.

6 Nöropsikiyatri Arflivi 2012; 49: Archives of Neuropsychiatry 2012; 49: Antidepresan Kullan m Huzursuz Bacak Sendromu Riskini Artt r yor mu? Sanz-Fuentenebro FJ, Huidobro A, Tejadas-Rivas A. Restless legs syndrome and paroxetine. Acta Psychiatr Scand 1996; 94: Bahk WM, Pae CU, Chae JH, Jun TY, Kim KS. Mirtazapine may have the propensity for developing a restless legs syndrome? A case report. Psychiatry Clin Neurosci 2002; 56: Bonin B, Vandel P, Kantelip JP. Mirtazapine and restless leg syndrome: a case report. Therapie 2000; 55: Chang CC, Shiah IS, Chang HA, Mao WC. Does domperidone potentiate mirtazapine-associated restless legs syndrome? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30: Teive HA, de Quadros A, Barros FC, Werneck LC. Worsening of autosomal dominant restless legs syndrome after use of mirtazapine: case report. Arq Neuropsiquiatr 2002; 60: Markkula J, Lauerma H. Mianserin and restless legs. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12: Paik IH, Lee C, Choi BM, Chae YL, Kim CE. Mianserin-induced restless legs syndrome. Br J Psychiatry 1989; 155: Brown LK, Dedrick DL, Doggett JW, Guido PS. Antidepressant medication use and restless legs syndrome in patients presenting with insomnia. Sleep Med 2005; 6: Dimmitt SB, Riley GJ. Selective serotonin receptor uptake inhibitors can reduce restless legs symptoms. Arch Intern Med 2000; 160: Ohayon MM, Roth T. Prevalence of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in the general population. J Psychosom Res 2002; 53: Rottach KG, Schaner BM, Kirch MH, Zivotofsky AZ, Teufel LM, Gallwitz T, Messer T. Restless legs syndrome as side effect of second generation antidepressants. J Psychiatr Res 2008; 43: Baughman KR, Bourguet CC, Ober SK. Gender differences in the association between antidepressant use and restless legs syndrome. Mov Disord 2009; 24: Taşdemir M, Erdoğan H, Börü UT, Dilaver E, Kumaş A. Epidemiology of restless legs syndrome in Turkish adults on the western Black Sea coast of Turkey: A door-to-door study in a rural area. Sleep Med 2010; 11: Ulfberg J, Nyström B, Carter N, Edling C. Prevalence of restless legs syndrome among men aged 18 to 64 years: an association with somatic disease and neuropsychiatric symptoms. Mov Disord 2001; 16: Ulfberg J, Nyström B, Carter N, Edling C. Restless Legs Syndrome among working-aged women. Eur Neurol 2001; 46: Rothdach AJ, Trenkwalder C, Haberstock J, Keil U, Berger K. Prevalence and risk factors of RLS in an elderly population: the MEMO study. Memory and Morbidity in Augsburg Elderly. Neurology 2000; 54: Tison F, Crochard A, Léger D, Bouée S, Lainey E, El Hasnaoui A. Epidemiology of restless legs syndrome in French adults: a nationwide survey: the INSTANT Study. Neurology 2005; 65: Berger K, Kurth T. RLS epidemiology--frequencies, risk factors and methods in population studies. Mov Disord 2007; 22(Suppl 18): Hening WA, Allen RP, Washburn M, Lesage SR, Earley CJ. The four diagnostic criteria for Restless Legs Syndrome are unable to exclude confounding conditions ("mimics"). Sleep Med 2009; 10: Phillips B, Young T, Finn L, Asher K, Hening WA, Purvis C. Epidemiology of restless legs symptoms in adults. Arch Intern Med 2000; 160: Berger K, Luedemann J, Trenkwalder C, John U, Kessler C. Sex and the risk of restless legs syndrome in the general population. Arch Intern Med 2004; 164: Hening W, Walters AS, Allen RP, Montplaisir J, Myers A, Ferini-Strambi L. Impact, diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep Med 2004; 5: Sevim S, Dogu O, Camdeviren H, Bugdayci R, Sasmaz T, Kaleagasi H, Aral M, Helvaci I. Unexpectedly low prevalence and unusual characteristics of RLS in Mersin, Turkey. Neurology 2003; 61: Mata IF, Bodkin CL, Adler CH, Lin SC, Uitti RJ, Farrer MJ, Wszolek ZK. Genetics of restless legs syndrome. Parkinsonism Relat Disord 2006; 12: Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisi J; Restless Legs Syndrome Diagnosis and Epidemiology workshop at the National Institutes of Health; International Restless Legs Syndrome Study Group. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the national institutes of health. Sleep Med 2003; 4: Glasauer FE. Restless Legs Syndrome. Spinal Cord 2001; 39: Silber MH. Restless legs syndrome. Mayo Clin Proc 1997; 72: O'Keeffe ST. Restless legs syndrome. A review. Arch Intern Med 1996; 156: Lee HB, Hening WA, Allen RP, Kalaydjian AE, Earley CJ, Eaton WW, Lyketsos CG. Restless legs syndrome is associated with DSM-IV major depressive disorder and panic disorder in the community. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2008; 20: Pae CU, Kim TS, Kim JJ, Chae JH, Lee CU, Lee SJ, Paik IH, Lee C. Re-administration of mirtazapine could overcome previous mirtazapineassociated restless legs syndrome? Psychiatry Clin Neurosci 2004; 58: Kim SW, Shin IS, Kim JM, Park KH, Youn T, Yoon JS. Factors potentiating the risk of mirtazapine-associated restless legs syndrome. Hum Psychopharmacol 2008; 23: Montplaisir J, Lorrain D, Godbout R. Restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep: the primary role of dopaminergic mechanism. Eur Neurol 1991; 31: Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bédard MA. Restless legs syndrome and periodic movements in sleep: physiopathology and treatment with L-dopa. Clin Neuropharmacol 1986; 9: Montplaisir J, Denesle R, Petit D. Pramipexole in the treatment of restless legs syndrome: a follow-up study. Eur J Neurol 2000; 78(Suppl1): Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Restless legs syndrome improved by pramipexole: a double-blind randomized trial. Neurology 1999; 52: Kraus T, Schuld A, Pollmacher T. Periodic leg movements in sleep and restless legs syndrome probably caused by olanzapine. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: Zhou FM, Liang Y, Salas R, Zhang L, De Biasi M, Dani JA. Corelease of dopamine and serotonin from striatal dopamine terminals. Neuron 2005; 46: Zhou FC, Lesch KP, Murphy DL. Serotonin uptake into dopamine neurons via dopamine transporters: a compensatory alternative. Brain Res 2002; 942: Golden RN, Dawkins K, Nicholas L. Trazodone and nefazodone. Schatzberg AF, Nemeroff CB, editoånrler. The American Psychiatry Publishing text book of psychopharmacology icinde. 3. Baskı. Arlington, VA: American Psychiatry Publishing Inc; p Işık E, Uzbay T. Güncel Temel ve Klinik Psikofarmakoloji. Ankara: Golden Medya; p