Lenfomalar (Dönem 4) Prof. Dr. Murat Söker Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi

Transkript

1 Lenfomalar (Dönem 4) Prof. Dr. Murat Söker Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi 1

2 Tanım Lenfomalar, lenforetiküler hücrelerden köken alan malign hastalıklardır. Bu tip hücreler özellikle lenf bezlerinde bulunur, bu nedenle çoğu kez lenf bezlerinin tümöral büyümesi önde gelen klinik semptomdur. Lenfomalar; Hodgkin lenfoması Hodgkin dışı malign lenfoma olmak üzere iki önemli alt grubu vardır. 2

3 TARİHÇE -Thomas Hodgkin 1832 de yaygın lenfadenopatisi ve splenomegalisi olan yedi hasta tarifledi de Samuel Wilks bu hastalığa Hodgkin Lenfoması ismini verdi. -Sternberg ve Reed, 1898 ve 1902 de, Hodgkin lenfoması için patognomik olan binukleer ve multinükleer dev hücrelerini tanımladı. 3

4 EPİDEMİYOLOJİ Lenfoid malign hastalıkların çevresel faktörlerle ve özellikle sosyoekonomik koşullarla ilgili olduğu varsayılmaktadır. Sosyo-ekonomik koşulların düşük olduğu ülkelerde Ekvatoryal Afrika da, B-hücreli lenfomalar predominanttır. Türkiye de malign lenfomalar, lösemiden sonra ikinci sırada yer alır. Epidemiyolojik verilerle hodgkin hastalığının üç tipi vardır. Tip I Hodgkin Hastalığı: 14 yaşın altında görülür. Erkek çocuklarda fazla, MC tip egemendir. Tip II Hodgkin Hastalığı veya Adült Form: yaşlar arasında, NS tip egemendir. Tip III Hodgkin Hastalığı veya Yaşlı Adült Form: yaşlarda görülür. 4

5 ETYOLOJİ HL nin etiyolojisi kesin bilinmemektedir. HL immünolojik bozukluklarla birlikte yüksek oranlarda görülmektedir. Primer immün yetmezliği olan hastalarda lenfoma gelişme riski çok fazladır. İmmünosüpressif tedavi verilen böbrek ve kalp transplantasyonu yapılan hastalarda veya çeşitli kazanılmış immünite bozukluğu olan bireylerde Hodgkin hastalığınıda içeren çeşitli malign lenfomalar artmış oranlarda saptanmaktadır. Benzen, fenoksi asit ve klorfenol gibi kimyasal maddeler, antikonvülzan tedavi etyolojide suçlanır. Birden fazla çocuğunda HL saptanan aileler bildirilmiştir. EBV genomunu Hodgkin li doku örneklerinde saptanması EBV-HL birlikteliğini güçlendirir. 5

6 PATOLOJİ Hastalığın tanısı lenfositler, histiositler, granülositler, eozinofiller, plazma hücreleri ve fibroblastlardan oluşan bir hücre topluluğunda Reed-Stenberg hücrelerinin (RSH) görülmesiyle konur. L ve H hücreleri ( popcorn patlamış mısır hücreleri) ve laküner hücreler RSH nın varyantlarıdır. Diagnostik RSH büyük, binükleer veya çok çekirdekli hücrelerdir. Çekirdekte nükleolusları belirgindir. RSH neoplastik hücrelerdir, hücre kökeni tam olarak bilinmemektedir. RSH de CD30 (Ki-1), CD25 (interlökin- 2-reseptörü) pozitiftir. RSH nin immünofenotipi Hodgkin lenfomasının histopatolojik subtipiyle değişmektedir. Nodüler skleroz, miks tip, lenfositten yoksun tip HL da bu hücreler CD15+, CD45- tir. Lenfositten zengin tipte ise CD15-, CD45+ tir. Lenfositten zengin tip HL nin B-hücre orjinli olduğu kabul edilmektedir. RSH, CD 25+ ve CD30+ tir. 6

7 KLİNİK Lenfadenopati İlk bulgusu çoğu kez yüzeyel lenfadenopatidir. Lenfadenopati hastaların yaklaşık %80 inde servikal bölgededir. Tutulan lenf nodu lastik kıvamında, elastik ve ağrısızdır. Servikal bölgenin tutulması tek taraflı veya iki taraflı olabilir. Periferik lenfadenopati, mediastinal kitle, ateş, ağırlık kaybı, gece terlemeleri, halsizlik gibi semptomlar lenfoma ön tanısında akla gelmelidir. Herhangi bir anatomik bölgede iki cm den büyük periferik lenfadenopatisi olan hastalar dikkatle izlenmeli ve gerektiğinde biyopsi yapılmalıdır. Mediastinal tutulma, nodüler sklerozan tiple birlikte olan adolesan hastalarda sıktır. HL da, pulmoner tutulma ve plevral effüzyon ender olarak saptanır. Büyük mediastinal kitlesi olan hastalarda perikardiyal effüzyon ekokardiyografiyle saptanabilir. CT özellikle klinik evrelendirme intratorasik hastalığın saptanmasında önemlidir. Hodgkin hastalığı tedavi edilmezse nodal ve ekstranodal çok çeşitli organlar ve dokular (karaciğer, kemik iliği, kemikler gibi tutulabilir. 7

8 ağrısız supraklavikuler veya servikal LAP inflamatuar olanlara nazaran daha sert ve lastik kıvamında Hızlı büyüdükleri takdirde hassas olabilirler. 8

9 Tüm lenf bölgeleri Waldeyer's halkası dahil, dikkatlice muayene edilmeli. 9

10 Muayene Boyut; normal, büyümüş? Büyüme hızı; akut, kronik? Yerleşim bölgesi; yaygın, bölgesel? Kıvamı; sert, yumuşak, fluktuasyon? Enflamasyon bulgusu; ısı artışı, kızarıklık, hassasiyet? Çevresiyle ilişkisi; yapışık, hareketli? Sistemik bulgular; ateş, döküntü, kilo kaybı, hepatosplenomegali, öksürük? 10

11 HİSTOLOJİK SUBTİPLERİN TANIMLANMASI REAL SINIFLAMASI: 1. Lenfosit predominant Hodgkin hastalığı 2. Klasik Hodgkin hastalığı a) Noduler sklerozan b) Lenfositten yoksun tip. c) Miks sellüler. d) Lenfositten zengin klasik tip. 11

12 12

13 RSH Enfeksiyöz Mononukleoz Non-Hodgkin lenfoma nonlenfoid malign hastalıklar sarkoma 13

14 Sistemik Semptomlar: Olguların yaklaşık 1/3'ünde ilk tanı sırasında halsizlik,iştahsızlık ve kilo kaybı gibi nonspesifik semptomlar. 38 C veya üzerinde ateş, 6 ay öncesine göre % 10'dan fazla kilo kaybı gece terlemeleri daha spesifik bulgulardır ve prognostik kriterlerdir (B hastalık grubu). 14

15 Labaratuvar Bulguları: a. Hematolojik bulgular: Erken evrelerde anemi yoktur. Kan sayımında anormal değerler ileri evre hastalıkta görülür. Anemi normositik, normokromik veya mikrositik, hipokromik özelliktedir. HL da aneminin bilinen iki mekanizması vardır. Birincisi hemoliz, retikülositoz ve kemik iliğinde normoblastik hiperplazi ile birlikte olabilir. Coombs testi ender olarak pozitiftir. ikincisi demir depolarının yetersiz mobilizasyonudur. Karaciğer ve dalakta demir depoları artmıştır. Özellikle III cü ve IV cü evrelerde lenfopeni vardır. Nötropeni hastaların %50 inde, eozinofili %15-%20 inde saptanır. Bazı hastalarda immun trombositopenik purpuraya benzer klinik bir tablo oluşabilir. Kemik iliği çoğu kez normaldir, fokal ve diffüz tutulmalar ileri evre hastalıkta görülebilir. b. İmmunolojik bulgular: Hodgkin hastalığında tüberkülin deri testine yanıt bozulmuştur. İmmünolojik bozukluk geç aşırı duyarlılığı ilgilendirir. Tanıda ve remisyonda, T-hücre fonksiyonu defektiftir. c. Biokimyasal bulgular: Yüksek serum bakır düzeyi aktif hastalıkta görülür. İleri evre HL da serum ferritin düzeyi artar, serum transferin düzeyi azalmıştır. Hastalığın aktif evrelerinde sedimantasyon hızı artmış, serum fibrinojen ve haptoglobin düzeyleri de yükselmiştir. Yüksek serum alkalen fosfataz düzeyi kemik ve karaciğer tutulmasını düşündürür. Çocuklarda yüksek kemik alkalen fosfataz düzeyi aktif kemik büyümesinde de saptanır. Tanı da, yüksek serumsoluble interlökin-2 reseptör düzeyi (sil-2r) ve yüksek 2-mikroglobulin (2 M) olumsuz prognoz kriterleridir. 15

16 HH'da yapılması gereken çalışmalar Tüm lenfnodu bölgelerinin muayenesi Ön arka ve yan Mediasten grafileri TKS, sedimentasyon, serum bakır, alkalen fosfatase, KC ve böbrek fonksiyon testleri TSH ve serbest T4 düzeyleri Lenf bezi biopsisi Thorax ve batın CT Gallium scan ve lenfanjiogram Staging laparotomi. splenektomi. karaciğerden Wedge biopsi. celiac, porta hepatitis, mesenterik, iliak ve paraaortik lenf nodu biopsileri Kemik iliği biopsi 16

17 İnce iğne aspirasyon biyopsi? Relapslar Eksizyonel LAP biyopsi 17

18 18

19 19

20 Ann Arbor sınıflaması I Tek bir lenf nodu bölgesinin (I) veya tek bir ekstralenfatik organın tutulumu(ie) II Diyafrağmanın aynı tarafındaki iki yada daha fazla lenf nodu bölgesinin etkilenmesi (II) veya diyafrağmanın aynı tarafındaki bir yada daha fazla lenf nodu ve ekstralenfatik organın tutulumu (II E). III Diyafrağmanın her iki tarafındaki lenf nodu bölgelerinin etkilenmesi III), Dalak tutulumu (IIIs) veya lokalize ekstralenfatik bir organ tutulumu (III E) veya her ikisi (III SE). IV Lenf nodu etkilenmesi ile birlikte veya olmadan bir yada daha fazla ekstra lenfatik organın yaygın olarak etkilenmesi. 20

21 TEDAVİ Yaş evre ve tümör kitlense göre değişir. Radyoterapi, kemoterapi, ve olguların çoğunda kemo-radyoterapi birlikte Kemoterapi COPP, ABVD,OPPA,OEPA Radyoterapi 21

22 Hodgkin Hastalığı Prognoz: Yaş, cinsiyeti, tümörün büyüklüğü, volümü, tutulan nodal bölgelerin sayısı, ekstranodal tutulum, histopatalojik subtip, klinik evreler ve B semptomlar prognozu belirler. HL da kemoradyoterapi ile 5 yıllık hastalıksız yaşam oranı erken evrelerde, evre I ve II de, %95-98; ileri evrelerde örneğin III A evresinde %86 olarak bildirilmektedir. 22

23 NON-HODGKIN LENFOMA NHL 1970 'li yıllardan önce ancak %30 günümüzde % dolayında tedavi edilme Tedavideki bu gelişmeler hastalığın biyolojisi, immünolojisi sitogenezisinin daha iyi bilinmesi ve kombine kemoterapilerin kullanılması sonucudur. 23

24 EPİDEMİYOLOJİ Lenfomalar Afrika ülkelerinde en sık görülen çocukluk kanseri olarak karşımıza çıkmaktadır. Hodgkin s dışı lenfomalar (HDL), 15 yaşın altındaki çocuklarda Hodgkin lenfomalardan (HL) 1,5 kat daha sık görülürler. Erken çocukluk yaş ve geç erişkin olmak üzere iki sıklık göstermekte olup, hayat boyu görülme sıklığı gittikçe artmaktadır. Sitogenetik değişiklikler Konjenital immun yetmezlikler ( ataksia-telenjektasia, Wiskott- Aldrich sendromu, kombine immun yetmezlikler vb ) Ekvator kuşağı ülkelerde B-hücreli lenfomalar çocukluk çağı kanserlerinin yarısını teşkil eder. Aynı şekilde Brezilya da B-hücreli lenfomaların fazlalığı dikkat çekmektedir. Bu konuda yapılan çalışmalarda EBV nin büyük rol oynadığı gösterilmiştir. HL nedeniyle kemoterapi ve/veya radyoterapi alanlarda görülen sekonder malign hastal klar arasında NHL ve solid tümörler özellikle ikinci 10 yıldan itibaren giderek artmaktadır. 24

25 Patolojik ve İmmünolojik sınıflama National Cancer Institute (NCI) sınıflamasına göre Hodgkin dışı lenfomalar 1-Küçük, yarıksız hücreli lenfoma (B cell) 2-lenfoblastik lenfoma (T cell) 3-Büyük hücreli lenfoma ( B ve T- hücre kökenli, aynı zamanda Ki-1 pozitif hücreli anaplastik büyük hücreli lenfomalar ) gruplarına ayrılır. 25

26 Çocukluk çağındaki diffüz lenfomaların histopatolojik tiplerinin dağılımı Histolojik sınıflama Görülme sıklığı Lenfoblastik % Küçük yarıksız (Burkitt's ve non-burkitt's, pleomorfik) % Büyük hücreli % 15 26

27 NHL- Klinik bulgular 1 Karın yerleşimli tümörler ( % ) İlioçekal bölge, appendiks Krc, dalak, retroperitoneal- mezenter LAP karın ağrısı,appendisit, invaginasyon karında kitle, ileus, asit, hpspmg GİS kanaması, bulantı,kusma,sarılık iştahsızlik, zayıflama, ateş spinal bası bulguları, parapleji 27

28 NHL- Klinik bulgular 2 Toraks yerleşimli tümörler ( % 25 ) timus, mediastinal, hiler LAP, akciğer parankimi, plevra öksürük, boyunda ödem, solunum sıkıntısı, Vena Cava Sup.( VCS) sendromu 28

29 NHL- Klinik bulgular 3 Baş- boyun yerleşimli tümörler ( % 10 ) Waldeyer halkası, sinüs mukozası, orbita çevresi, saçlı deri, tiroid Periferik lenf bezi tutulumu ( % ) servikal, supraklavikular, aksiller, inguinal LAP Diğer bölgeler ( %10 ) Kemik, SSS, Kİ, deri, epidural, paraspinal testis, böbrek, over 29

30 30

31 Burkitt Lenfoma 31

32 Karında Burkitt Lenfoma 32

33 33

34 Ant.mediastende T-NHL 34

35 35

36 36

37 NHL- Tanı - Hikaye ve fizik muayene - Tam kan sayımı, idrar muayenesi, serum elektrolitleri, LDH, kan üre nitrojeni, kreatinin,ürik asit, karaciğer fonksiyonları, kalsiyum, fosfor, magnezyum - Viral çalışmalar:ebv ve HIV antikorları, hepatit A,B,C serolojileri, CMV, varisella ve herpes simpleks antikorları -Kemik iliği aspirasyon ve biopsisi - Beyin omurilik sıvısı, peritoneal, plevral, perikard sıvılarının, sitokimyasal, immunolojik, sitogenetik ve moleküler muayeneleri - Uygun cerrahi biyopsileri - soluble interlökin-2 reseptörü(il-2r) - İki yönlü akciyer radyografileri - Karın ultrasonografisi - CT( hast. primer bölgeleri veya tutulum bölgeleri) - Magnetik Resonans (özellikle kemik primer ve tutulumlar için) 37

38 NHL da Evreleme- Laboratuvar Periferik kan sayımı (sitopeni ) Organ fonksiyon testleri ( KCFT, böbrek ) iyonlar ( Ca, P, K, ürik asit ) Serum ferritin, LDH, sil2-r ( ) Kİ asp- biyopsi BOS incelemesi Görüntülemeler ( Akc, karın US, BT, gerekirse spinal, kemik BT / MRI ve diğer bölgeler) Sintigrafik tetkikler ( Ga-67, Tec-99) 38

39 NHL- Evreleme 1 ( Murphy Evrelemesi ) E-I Tek anatomik bölgede nodal veya ekstranodal tutulum ( karın, gögüs dışı) E-II Toraks tutulumu dışında, Diyafragmanın tek tarafında çoklu nodal tutulum veya ekstranodal + nodal tutulum Tam çıkarılmış GİS tümörler ( mezenter tutulum olabilir) 39

40 NHL- Evreleme 2 ( Murphy Evrelemesi ) E- III Torakal tümörler Tam çıkarılamayan GİS tümörleri Diyaframın iki tarafında nodal / ekstra nodal tutulum Paravertebral, epidural tümöler E IV Kİ ve SSS tutulumu 40

41 NHL - Ayırıcı tanı Hodgkin Hastalığı Lösemi İnfeksiyonlar ( Brusella, EBV, Mikobakteriyel, Kala-azar, Toksoplasmozis ) 41

42 NHL - Sağaltım 1 Kemoterapi - temel sağaltımdır. ( yoğun, çok ilaçlı KT ler) Radyoterapi - dirençli veya kalıntı tümörlerde, SSS profilaktik Kr-RT Cerrahi - tam çıkarılabilen GİS tm ve akut karın tablosunda 42

43 NHL - Sağaltım 2 Destek sağaltım kan ürünleri desteği ( erit, trom ) infeksiyonların önlemi (asepsi) beslenme desteği Tümör lizis sendromunun düzeltilmesi rehidratasyon idrar alkalinizasyonu ürik asit yapımının azaltılması ( allopurinol ) 43