1. Tıbbi farmasötik ürünün adı : LH-RH Ferring 0.1 mg/ml Enjeksiyon Çözeltisi 2. Kalitatif ve kantitatif terkibi : 1 ml çözelti içeren bir ampulde:

Transkript

1 1. Tıbbi farmasötik ürünün adı : LH-RH Ferring 0.1 mg/ml Enjeksiyon Çözeltisi 2. Kalitatif ve kantitatif terkibi : 1 ml çözelti içeren bir ampulde: Gonadorelin asetat (0.091 mg gonadorelin eşdeğeri) Glasiyal asetik asit Mannitol Enjeksiyonluk su 0.1 mg ml 50 mg 1 ml 3. Farmasötik formu : Enjeksiyon çözeltisi 4. Klinik bilgiler 4.1. Terapötik Endikasyonu Hipotalamus, hipofiz ve gonad disfonksiyonlarının teşhisi: Gonadorelin, hipofiz bezinde gonadotropin serbestleşmesini stimüle eder. Uzun bir süre devam eden hipofiz bezi inovülasyonunda gonadotropin salgısını uyarmak için dozun artırılması gerekebilir (enjeksiyonların tekrarlanması ya da pulsatil tedavi). Tek doz uygulanımı: Periferden kaynaklanan gonad disfonksiyonları ve merkezi sinir sisteminin neden olduğu disfonksiyonları (hipolatamik veya hipolizer yetersizlik) birbirinden ayırmak için uygulanır. Doz artışı ve uygulamanın tekrarlanması: Hipofiz ve hipotalamustan kaynaklanan disfonksiyonları birbirinden ayırmak için (Endojen gonadorelin yetersizliğine veya yokluğuna bağlı, sırasıyla primer veya sekonder hipotalamik amenore ve hipogonadotropik hipogonadism). Tümör durumunda (örn. Kraniofarinjioma, hipofiz adenomu) yukarıdaki ölçümler, hipotalamus ve hipofiz bezi disfonksiyonlarının teşhisi ve ileri kontrolleri için yapılır. 1

2 4.2. Pozoloji ve Kullanım Şekli Teşhis için, intravenöz yoldan tek doz olarak 25 µg veya 100 µg zerkedilir. Birkaç saat sonra stimülasyon tekrarlanabilir veya bir pulsatil enfüzyon yapılabilir. Erişkinler: 100 µg gonadorelin i.v. bolus enjeksiyonu, (1 ampul LH RH Ferring) Çocuklar: Vücut yüzel alanının her m 2 si için 60 µg gonadorelin i.v. bolus enjeksiyonu, en az ¼ LH-RH Ferring ampule tekabül eden 25 µg gonadorelin verilmelidir. Uygulamanın şekli ve uzunluğu: Teşhis için LH-RH Ferring Enjeksiyon Çözeltisi intravenöz olarak uygulanır. GnRH testlerinin performansı (tek doz enjeksiyon): - Bazal LH- ve FSH değeri tayini için 2 ml kan alınır. - Sonra i.v µg LH RH bolus enjeksiyonu yapılır dakika sonra ayrıca gerekirse 60, 90, 120 dakika sonra 2 ml kan daha alınır ve serumdaki FSH ve LH radyo immünolojik miktar tayini ile tayin edilir. Açıklama: LH ve FSH da maksimum artış, yaklaşık 30 dakika sonra beklenir. Normal hipofiz bezi fonksiyonlarında yükselmiş başlangıç değerine göre 3-5 katlık LH artışı normal olarak sayılabilir. Tek bir test ile sadece mevcut olan gonadotropinler tespit edilebilir. Ancak, gonadorelinin tek uygulaması, hipotalamik ve hipofiz bezi rahatsızlıklarını birbirinden ayırmak için her zaman uygun değildir. Gonadotropin açısından hipofiz reservlerini değerlendirmek ve hipofiz ve hipotalamik fonksiyonel rahatsızlıkları birbirinden ayırmak için uygulamanın tekrarı ya da pulsatil GnRH stimülasyonu gerekecektir. Bunun için Lutrelef ve Zyklomat pulse ve seti mevcuttur. Kadınlarda gonadorelinli stimülasyonu takiben LH ve FSH yanıtı menstruasyon periyoduna bağlıdır. Luteal fazdaki artış, erken folliküler fazdan 2 kat daha fazladır. 2

3 4.3. Kontrendikasyonlar LH-RH Ferring, gonadorelin ve mannitole karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır. Gonadorelin, gebelik ve laktasyonda kontrendikedir Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri Karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gonadorelinin etkisi daha uzun süreli ve daha fazla olabilir. Tedavi sadece uzman hekimler tarafından yapılabilir Diğer İlaçlarla Etkileşim ve Diğer Etkileşim Türleri Androjen, östrojen, gestajen ve glukokortikoid gibi hipofizin gonadotropin sekresyonunu etkileyen ilaçlar kullanılırsa test sonuçları değişebilir. Bundan başka gonadotropin düzeyi, spirono-lakton tedavisiyle beraber geçici olarak artabilir, levadopa ile az miktarda artabilir ya da sırasıyla dijoksin ve oral kontraseptiflerle beraber kullanıldığında azalabilir. Prolaktin artırıcı ajanlarla (fenilalanin, met-oktopamide benzer dopamin antagonistleri), birlikte tedavi, gonadorelin reaksiyonunu bozabilir Gebelik ve Laktasyonda Kullanım Gebelikte kullanım kategorisi B dir. Gebelik ve laktasyon süresince kontrendikedir Araç ve Makina Kullanımına Etkisi Araç ve makina kullanma yeteneği üzerine olan etkileri üzerinde herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir İstenmeyen Etkiler Aşırı duyarlılık: Aşırı duyarlılık durumlarında nadiren anafilaktik reaksiyonlar (bronşial tıkanma, taşikardi, ateş, şişlik, kaşıntı ve yüzde, gözde ve dudak çevresinde kızarıklık) ve genellikle ağrı, kaşıntı ve şişlik ile belirginleşen enjeksiyon bölgesinde lokal reaksiyonlar (kızarıklık) görülebilir. Anafilaktik şok tek bir vakada görülmüştür (gonadorelinin pulsatil tedavisini takiben). 3

4 Nörolojik yan etkiler: Bazen parenteral uygulamayı takiben hipofiz adenomalı hastalarda, bilhassa TRH (protirelin) ile kombine uygulandığında geçici nörolojik semptomlar bildirilmiştir. Bu tip vakalarda, gonadorelin ile teşhis veya tedavi uygulanımı dikkatle değerlendirilmelidir Doz Aşımı Gonadorelin yüksek dozda iyi tolere edilir. Doz aşımından sonraki intoksikasyonu bilinmemektedir. Gonadorelin hızla vücuttan dışarı atılabildiğinden doz aşımı durumunda alınması gereken önlemlere gerek yoktur. 5. Farmakolojik Özellikler: 5.1. Farmakodinamik özellikler Gonadorelin, yapısal olarak hipotalamik gonadotropini serbestleştiren hormona eştir (gonadorelin GnRH). Gonadorelin fizyolojik ve terapötik olarak hipofiz bezinde LH ve FSH gonadotropinlerin olgunlaşmasını ve ovülasyonu, erkekte testosteron salgısını ve spermatojenezi uyarır. Fizyolojik koşullarda, gonadorelin dakikalık aralıklarla, birer dakikalık kısa süreler içinde salgılanır Farmakokinetik özellikler Emilim ve Dağılım: Gonadorelin gastrointestinal yoldan az miktarda emilir. Proteinlere bağlanma % 15 den azdır. Metabolizma ve Atılım: Gonadorelin plazmada hidrolize olur ve inaktif metabolitler olarak idrarla atılır. Deaktivasyon, karaciğer, ön hipofiz ve diğer organ dokularındaki eksopeptidazlar ve endopeptidazlar tarafından gerçekleştirilir. En önemli inaktivasyon organları karaciğer ve böbrektir. Karaciğer bozuklukları veya böbrek yetmezliği durumunda, eliminasyon yavaşlar ve gonadorelinden kaynaklanan gonadotropin salımı artar. Gonadorelin karaciğer ve böbreklerde metabolize olur. Bozulmamış metabolitler böbreklerden elimine edilir, safra eliminasyonu düşüktür. i.v. enjeksiyondan sonraki eliminasyonu 10 dakikadan daha azdır. 4

5 Gonadorelinin böbrekten atılımı, oligopeptidlerin idrarda tespit edilebilmesine yol açar. Gonadorelinin bozulmamış yapısı biyolojik aktivite için gereklidir, terapötik dozla oluşan tüm metabolitler biyolojik olarak etkisizdir Klinik öncesi emniyet verileri Akut toksisite: Çok yüksek dozlarda bile gonadorelin toksikolojik etki göstermez, fakat testiküler fonksiyonların (testosteronda azalma) inhibisyonuna ve androjene bağlı organların inovülasyonuna neden olur. i.v. enjeksiyondan sonra gonadorelinin akut toksisitesi üzerine olan araştırmalar fare ve sıçanlarda yapılmıştır. Sub-kronik ve kronik toksisite: i.v. uygulama ilgili çalışmalar sıçanlarda (30 gün), köpeklerde (90 gün), s.c. uygulama ile ilgili çalışmalar ise sıçanlarda (90 gün) yapılmıştır. Yüksek doz gonadorelin, testiküler fonksiyonların inhibisyonuna ve androjene bağlı organların dejenerasyonuna neden olur. Lokal tolerans: Tavşanlara yapılan tek uygulamadan sonra (i.v., intraarterial, paravenöz) belirgin intolerans belirtileri görülmemiştir. Üreme ile ilgili toksisite: Sıçan ve tavşanlar ile yapılan deneyler, yüksek luteolitik etki ve yükselmiş fetal absorpsiyon ve perinatal ölüm göstermiştir. Sıçanlarda çok fazla miktarda fetus taşınması nedeniyle bu durum östrojen reseptörlerinde inhibisyonu azaltır. Sıçan ve tavşanlarda gonadorelin ile yapılan üreme ile ilgili toksikolojik deneyler yüksek luteolitik etki, embriyo ölümü ve perinatal ölüm oranında artış göstermiştir. Fetusta doza bağlı büyüme geriliği görülmüştür (vücut ağırlığında azalma, iskeletin kemikleşmesinde azalma). Bundan başka fark edilebilir anormallikler ya da iç organların ya da iskelet anormallikleri oluşmamalıdır. Hamilelik ve laktasyon sırasında gonadorelin kullanımı ile ilgili deneyimler mevcut değildir. 5

6 6. Farmasötik bilgiler: 6.1. Yardımcı maddelerin kalitatif ve kantitatif miktarı Mannitol Glasiyal asetik asit Enjeksiyonluk su 50 mg ml 1 ml 6.2. Üretimdeki Temel Proseslerin Tanımı Üretim prosesi (in-proses kontroller dahil olmak üzere) 1. Dolum ekipmanı ve membran fitrelerle birlikte filtre tutucusu doymuş su buharı ile 121 C de 30 dakika boyunca sterilize edilir. 2. Ampuller, valide edilmiş koşullar altında (ör. 300 C de 3 dakika boyunca) kuru ısı ile sterilize edilir. 3. Hammaddeleri tartılır ve ağırlıklar ile kontrol sayıları kaydedilir. Tartımlar kontrol edilir. 4. Gonadorelin asetat hidrat, toplam enjeksiyonluk su hacminin onda dokuzunda, manyetik karıştırıcı kullanılarak çözündürülür. Ardından mannitol ilave edilir ve çözünme tamamlanana dek beklenir. 5. Glasiyal asetik asit ile ph ye ayarlanır ve enjeksiyonluk su ile final hacmine seyreltilir. Glasiyal asetik asidin eklenmesinden önce ve sonra ph metre ile ph ölçümü yapılır. 6. Çözelti, hazırlandıktan hemen sonra nitrojen gazı kullanılarak sterilize membran filtre ile filtre edilir. Membran filtrenin gözenek boyutu: 0,2 µm ve 0,45 µm Filtre malzemesi: naylon Çözelti, sterilize edilmiş cam erlende toplanır. 7. Filtre bütünlüğü testi gerçekleştirilir. Kabarcıklanma noktası 3,1 bar dan fazla olamaz. 6

7 8. Filtrelenmiş çözeltiden 20 ml numune alınır ve kontrol laboratuarına aktarılır. 9. Çözelti aseptik koşullar altında saklanır. 10. Steril çözelti ampullere otomatik olarak dağıtılır. Dolum hacminin sınırları: 1,0 1,15 ml Dolum hacmi ölçüm sıklığı: her yarım saatte bir 3 ampul Ampullerin verimi (adet) kontrol edilir. 11. Dolu ampuller parçacıklar açısından görsel inceleme ile kontrol edilir. 12. Dolu ampuller karantina deposuna aktarılır. Kalite kontrol departmanı tarafından serbest bırakılır ve ambalajlamaya geçilir Ampuller etiketlenir ve prospektüsüyle birlikte dış kutu içerisinde ambalajlanır. 7

8 6.3. Bitmiş ürün spesifikasyonları Bitmiş Ürün Spesifikasyonları Berraklık Renk derecesi Koku : Berrak : Renksiz : Kokusuz ph (20 C) : Gonadorelin tanıma (HPTLC) Gonadorelin tanıma (HPLC) Mannitol tanıma (pirokateşol ile tanıma) Gonadorelin saflığı (HPTLC) Gonadorelin saflığı (HPLC) Gonadorelin madde miktarı (HPLC) : Rf değeri referans standardınkine uygun olmalı : Numunenin retansiyon zamanı referans standardına uygun olmalı : Testi geçmeli Hacim tek düzeliği : 1 ml ( + % 15) Partiküler madde Sterilite : Bütün impürite lekelerinin renk şiddetleri ana pikin renk şiddetinin % 2 sinden fazla olmamalıdır. C-terminal tetrapeptid: tesbit edilmemeli. Diğer impürite lekelerinin renk şiddetleri ana pikin renk şiddetinin % 0.5 inden fazla olmamalıdır. : Bütün impüritelerin pik alanları total pik alanının % 2 sini geçemez. Gonadorelin serbest asidi, hekzapeptid ve diğer impüritelerin pik alanları total pik alanının % 0.5 ini geçemez. : mg gonadorelin baz / ml ± % 5 : 10 µm : Maks partikül / ambalaj veya 25 µm : 500 partikül / ambalaj : Steril 8

9 6.4. Geçimsizlik Bilinen bir geçimsizliği yoktur Raf ömrü, rekonstitüsyon ve/ veya ilk açılıştan sonraki saklama şartları ve süresi Raf ömrü: 3 yıl LH-RH Ferring Enjeksiyon Çözeltisi buzdolabında (2-8 C) saklanmalıdır Ambalajın türü ve yapısı LH RH Ferring 1 ampullük ambalajlardadır Kullanma talimatı Yok. 7. Reçeteli - Reçetesiz satış şekli : Reçete ile satılır. 8. Ruhsat sahibinin adı, adresi, tel-fax no.: FERRING İlaç Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi Büyükdere Cad. Nurol Plaza No: 71 A Blok Kat: Maslak Şişli / İstanbul Tel: (0212) Faks: (0212) Ruhsat tarih-no. : ve 122/ Üretici adı-adresi, tel-fax no. : 1. Adı: FERRING GmbH Adresi: Wittland 11, D Kiel, Almanya Sorumluluk: Üretim ikincil ambalajlama ve serilerin serbest bırakılması 2. Adı: FERRING International Center SA Adresi: Chemin de la Vergognausaz 1162 St-Prex, İsviçre Sorumluluk: İkincil ambalajlama 9