WEST SENDROMU: ETYOPATOGENEZ

Transkript

1 WEST SENDROMU: ETYOPATOGENEZ Dr.YÜKSEL YILMAZ Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nörolojisi BD

2 WEST SENDROMU-ETYOLOJİ Semptomatik % Kriptojenik % Kriptojenik WS kriterleri Normal doğum ve gebelik, spazmlara yol açacak etyolojik faktör öyküsü olmamaması Spazmlar başlamadan önce normal gelişme ve nörolojik bulgu olmamaması Spazmlardan önce başka tip nöbetlerin olmaması, spazmların demetler halinde gelmesi Başlangıçta normal BT, MRG, laboratuar Simetrik spazmlar ve hipsaritmi (Natsume-1996, Haga-1995, Watanabe-1993) İdyopatik? %9-14? Kriptojenik WSe ait özellikler, Ailede epilepsi veya FK öyküsü, Nöbet prognozu iyi, Normal nöropsikolojik gelişim (Vigevano-1993)

3 WEST SENDROMU-ETYOLOJİNİN ÖYKÜSÜ Postmortem incelemeler İlk postmortem inceleme: Dr.John Langdon Down Hasta:James Edwin West Bulgu: Normal beyin, ac tb Pakigiri, Down, tuberoz skleroz Kortikal dentritlerde anormal büyüme Serebral korteks, talamus ve beyin sapı tegmentumda displastik veya destruktif lezyonlar

4 WEST SENDROMU-ETYOLOJİNİN ÖYKÜSÜ MRG, fonksiyonel görüntüleme, metabolik inceleme, genetik analiz yılları Farklı genler (Displaziye yol açan veya açtığı gösterilememiş, WS için sspesifik olmayan ) Metabolik hastalıklar Fokal displastik lezyonlar Kriptojenik kabul edilen olgularda fokal hipometabolizma ve gen defektleri

5 Prenatal (%30-45): Semptomatik WS Serebral displaziler-gelişimsel serebral anomaliler: Nörokutan displaziler: Tuberoz skleroz, NF, Sturge Weber s, Lineer sebase nevus s.,incontinentia pigmenti, epidermal nevus s Korteks dışı anomaliler: Kallosal agenezi-disgenezi, holoprozensefali, septo-optik displazi, septal agenezi, kong. mikrosefali, ependimal kist ile birliktte multipl pineal kist, kraniosefalik kutanöz angiofibromatosis, aicardi s. Kortikal displaziler Kromozom anomalileri: Down s, Miller Dieker s, 7q trizomi, parsiyal 2p trizomi, 18q duplikasyonu, 15p tetrazomi, 15 q duplikasyonu, 18 p monosomi, 4p trizomi

6 Prenatal Semptomatik WS Antenatal serebral hasarlar Enfeksiyöz: TORCH-S Nonenfeksiyöz: Porensefali, hidransefali, PVL Dogumsal metabolik hastalıklar: PKU, hiperornitinemi, homositrülinemi, pyridoxine bağımlılığı, nonketotik hiperglisinemi, pirüvat karboksilaz eksikliği, pirüvat dehidrogenz eksikliği, sülfit oksidaz eksikliği, neonatal ALD, Krabbe, ortokromatik lokodistrofi, sitokrom C oksidaz eksikliği, mitokondrial sitopatiler, biotinidase deficiency, Menkes, 3-hidroksi 3-metilglutarikasidüri Kongenital sendromlar Sjögren larson, CHARGE, PEHO, COFS, Smith-Lemni-Opitz, Freeman Sheldon, Williams s.

7 Semptomatik WS Perinatal (%14-25) HIE Hipoglisemi Postnatal İntrakranyal infeksiyon İntrakranyal kanama Travma HIE Tümor Boğmaca aşısı???

8 Kriptojenik WS olgularında saptanan mutasyonlar ARX geni(aristaless related homeobox gen) (GABAerjik nöronların gelişimin kontrol eder) CDKL5 Kromozom Xp22 de lokalize, fetal beyinde rol oynayan genler (Koto-2006, Sherr 2003)

9 Kriptojenik WS olgularında: -MRG normal olmasına rağmen PET ile fokal hipopoerfüzyon gösterilmesi-displastik lezyon? (Chugani-1996, Watanabe-1996) -BOS ta kortikotropin, GABA ve NGF düzeyleri yüksek, serum progesteron düzeyi yüksek KRİPTOJENİK?

10

11 ISTANBUL DA WS ETYOLOJİSİ Özmen-1994 N:284 ( ) %94 semptomatik Aydınlı 2003 %24.8 prenatal %29.5 perinatal %24.8 postnatal %20.9 bilinmeyen Aydınlı-1998 ( ) N:143 %88 semptomatik HIE %26.9 Serebral malformasyon%19.8 Saltık N: 86 %91 semptomatik WS %30 HIE MRG bulguları: Ince korpus kallosum (%50), ventriküler dilatasyon (%26), myelinizasyon gecikmesi (%26) Yılmaz-1999 ( ) N:41 %63 semptomatik HIE : 7 Serebral malformasyon: 6

12

13

14

15 HIE... PKU... Sizensefali... Trizomi... Tuberoz skleroz... ARX geni? Vizüel agonozi, psikososyal duraklama, kognitif etkilenme İnfantil spazmlar

16

17 Neden hipsaritmi ve infantil spazmlar yaşla bağlantılı bir durumdur? Burst-supresyon ve hipsaritmi yaşa bağlı mıdır?

18 Because of the close relationship of Ohtahara syndrome, West syndrome, and Lennox-Gastaut syndrome, it is suggested that they all represent age-specific reactions of the brain at various developmental stages to heterogeneous, nonspecific exogenous factors (Ohtahara 1984).

19 9 ay, Erkek Burst supresyon

20

21 Pakigirik bölgeler Agirik bölgeler SPECT bulgusu Hipoperfüzyon lokalizasyonu Epilepsi Bifrontal, Bitemporal, parietal loblarýn ön bölgeleri Bioksipital, parietal loblarýn arka bölgeleri Multifokal hipoperfüzyon Bifrontal, Biparietal, Sað temporal sol parietal WS Difüz Multifokal hipoperfüzyon -Sol Parietal, SaðTemporoparietal WS Bifrontal, biparietal, bitemporal Bioksipital Multifokal hipoperfüzyon Sol Temporoparietal, -Bilateral Temporal, (sað>sol) -Sað Parietal, WS -Bilateral Frontal

22

23

24 Süt çocuğu beyninin özellikleri Hipereksitabilite Paroksismal aktivitenin yayılmasına eğilim fazla Hemisferlerde diken aktivitesi senkronize edilemez

25 Süt çocuğu beyninin özellikleri Hipereksitabilite : NMDA Eksitatör sinapsların fazlalığı (postnatal 2.hfta NMDA reseptörler maksimum düzeyde) Kollateral aksonal liflerin fazlalığı, programlanmış budanmanın henüz gerçekleşmemesi, tamamlanmaması YD da GABAerjik yapılar eksitatör GABAerjik yapılar geçici olarak depolarize

26 Süt çocuğu beyninin özellikleri Paroksismal aktivitenin yayılmasına eğilim fazla Myelizasyon yetersiz, sinir ileti hızı yavaş, intra ve interhemisferik ileti yavaş Apopitoza uğramamış kollateral aksonal liflerin korpus kallosum yoluyla interhemisferik bağlantı sağlaması Hemisferlerde diken aktivitesi senkronize edilemez

27 Süt çocuğu beyninin özellikleri Hipereksitabilite Uzun süreli paroksismal aktivite Kollateral aksonal liflerin varlığını sürdürmesi Hemisferlerin difüz tutulumu Myelinizasyon yetersizliği Deşarjların senkronizasyonunda yetersizlik

28 Hipotezler (Fizyolojik) Kortikotropin salgılayıcı hormon hipotezi NMDA hipotezi Serotonin-kynurenine hipotezi Hipotezler (Topografik) Beyin sapı-diensefalon Temporal lob, limbik sistem Korteks, korpus kallosum

29 BOS interleukin-6 Yeni tanı almış 12 WS (8 semptomatik, 4 kriptojenik) BOS IL-6 düzeyleri Normal Tekgul-2006 Serum ve BOS Nöron spesifik enolaz Yeni tanı almış 18 olgu (15 semptomatik, 3 kriptojenik) Serum ve BOS NSE düzeyleri normal Suzuki-1999

30 Serum ve BOS prolaktin düzeyleri 15 WS olgusu BOS prolaktin düzeyi yüksek Aydın-2002 BOS eksitatör amino asit düzeyleri 13 WS olgusu BOS aspartat düzeyleri yüksek, glutamat düzeyleri normal İnce-1997

31 Immun mekanizma? HLA-DRw52 sıklığı WS olgularında yüksek Aktive B hc sayısı yüksek Hrachovy 1985,1988

32 Diensefalon ve Beyin sapı disfonksiyonu? REM uykusunun azalması Serotoninerjik nöronlar etkilenmiş? 5-HIAA düzeyi, ACTH dan sonra (Langlais-1991) Pontin tegmentum etkilenmiş? EEG anomalisi genellikle bilateral ve senkronize (Video monitoring öncesi savlar-%38 EEGde fokal bulgu) Otopsi ve nöroradyoloji ile gösterilen bulgular Küçük tegmentum, periaquaduktal fibrozis... Monoamin ve nöropeptit içeren beyin sapı nukleuslarında etyolojiden bağımsız olarak benzer bozukluklar (Hayashi) Bulbusta trozin-triptofan ekspresyonu bozuk

33 Diensefalon ve Beyin sapı disfonksiyonu? Beyin sapı tm olgusunda WS gelişmesi Anormal BOS nörotransmitter ve nöropeptit konsantrasyonları Anormal ABR yanıtları Beyin sapı ve bazal gangliada PETte simetrik hipermetabolizma

34 Limbik sistem Otopsi çalışmalarında limbik bölgede glutamat taşıyıcıları ve kalsiyum bağlayıcı protein kontrollerden farklı değil. Glutamat reseptörleri aracılklı hipereksitabilite! Immature hipokampus, CRH nın eksprese edildiği alan

35 Serebral korteks? -SPECT çalışmalarında difüz ve fokal hipoperfüzyon -PET çalışmalarında fokal ve difüz metabolik anomaliler -MRG de kortikal anomaliler -EEGde fokal bulgular Hipsaritmi, raphe-kortikal projeksiyon ile yayılır: kortikal deşarjların yayılmasında serotoninerjik raphe-striatal yol ve dessenden spinal yollar kortikal deşarjların sekonder generalizasyonunu sağlayarak simetrik hipsartimi oluşturur. Kortiko-kortikal yol da generalizasyonda rol oynar. (Chugani-2001)

36 Hipsaritmi, raphekortikal projeksiyon ile yayılır: kortikal deşarjların yayılmasında serotoninerjik raphe-striatal yol ve dessenden spinal yollar kortikal deşarjların sekonder generalizasyonun u sağlayarak simetrik hipsartimi oluşturur. Kortikokortikal yol da generalizasyonda rol oynar. (Chugani-2001)

37 Moro refleks Retikülospinal trakt İnfantil spazm 4 ay

38 Tedaviden sonra, spazmlar ve hipsaritmi kaybolup, fokal EEG bulguları devam edebilir.

39 PET, SPECT, MRG ile fokal lezyon saptanmayan, veya altta tüm beyni difüz etkileyen metabolik hastalıkların olduğu hastalarda???

40 Hipsaritmi, beyin sapından kortekse projeksiyon sonucu oluşuyorsa, kallosotomi sonrası hiparitminin kaybolduğu olgular nasıl açıklanabilir? Kortiko-kortikal yollar da generalizasyonda sorumlu olmalı.

41 Kortikotropin salgılayıcı hormon hipotezi Beyin-adrenal aksında değişiklik? BOS ACTH düşük, BOS kortikotropin salgılayıcı faktör yüksek, BOS kortisol ve kortikotropin salgılayıcı hormon normal ACTH yanıt Yüksek beyin CRH Baram-1992

42 Kortikotropin salgılayıcı hormon hipotezi Infantil spazma yol açan farklı etyolojiler beynın stres yanıtına ve CRHnun aşırı salınımına yol açar. İmmatur beyinde ciddi nöbetler ve amigdalahipokampusta nöron kaybına yol açar. Kronik aktivasyon desensitize olan CRH reseptörleri ACTH düzeyinde azalma Yüksek beyin CRH düzeyi Rho-2004

43 Amigdalanın sentral nukleusu Stresle aktive olan nöroendokrin CRH döngüsü ACTH Glukokortikoid

44 Hipokampus Limbik sistemde stresle aktive olan CRH döngüsü Dentat gyrus Paraventriküler nukleus Amigdalanın sentral nukleusu Hipokampus ve dentat gyrustaki CRH ekspressing GABAerjik internöronlar piramidal ve granüle hclerin uyarılabilirliğini kontrol ederler.

45 Pontin tegmentumunda ACTH immunoreaktif lifleri bulunur. ACTH tedavisinden sonra pons tegmentumu ilişkili pazik inhibisyonun azalma (polisomnografi), pons hacminde artış (MRG)

46 Systemic Adrenocorticotropic Hormone Administration Down-Regulates the Expression of Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) and CRH- Binding Protein in Infant Rat Hippocampus WEI WANG, BRIDGID MURPHY, KIMBERLY E. DOW, R. DAVID ANDREW and DOUGLAS D. FRASER Systemic adrenocorticotropic hormone (ACTH) administration is a first-line therapy for the treatment of infantile spasms, an age-specific seizure disorder of infancy. It is proposed that exogenous ACTH acts via negative feedback to suppress the synthesis of corticotropin-releasing hormone (CRH), a possible endogenous convulsant in infant brain tissue. The aim of this study was to determine whether systemic ACTH treatment in infant rats down-regulates the hippocampal CRH system, including CRH, CRH-binding protein (CRH-BP), and CRH receptors (CRH-R1 and CRH-R2). Daily i.p. injection of ACTH for 7 consecutive days (postnatal days 3 9) elevated serum corticosterone levels 20-fold measured on postnatal day 10, indicating systemic absorption and circulation of the ACTH. Semiquantitative reverse transcriptase PCR demonstrated that both CRH and CRH-BP mrna obtained from the hippocampi of ACTH-injected infant rats was significantly depressed relative to saline-injected animals. Comparable reductions in both CRH and CRH-BP synthesis were further demonstrated with radioimmunoassay. In contrast, neither CRH-R1 nor CRH-R2 mrna was altered by ACTH treatment, relative to saline-injected rats. This latter finding was confirmed electrophysiologically by measuring the enhancement of hippocampal population spikes by exogenous CRH, also showing no differences between ACTH- and saline-injected rats. The results of this study support the proposal that systemic ACTH treatment down-regulates CRH expression in infant brain, perhaps contributing to the therapeutic efficacy observed during treatment of infantile spasms. Pediatric Research 55: (2004)

47 NMDA hipotezi İmmatur rat beyninde intraperitoneal NMDA enjeksiyonu hiperfleksiyon tarzı nöbetlere yol açar, ancak hipsartimi oluşturmaz. Semptomatik WS BOS glutamat yuksek Spink-1988

48 Serotonin-kinurenin hipotezi B6 5-HIAA düzeyi, ACTH dan sonra BOS kyurenık asid düzeyi düşük. BOS 3-hidroksikynurenın yüksek ACTH sonrası nöbetsiz olan 5-HIAA düzeyi yükselir, kynurenın düzeyi düşer. Langlais, Yamamoto-1991, 1994

49 Psikososyal duraklama Süt çocuğunda kortikal gelişim: Perislvian bölge, oksipital bölge, paryetooksipital bölge, frontal korteks Paryetooksipital bölgede serebral kan akımı 3-7 ay arasında erişkin düzeyine erişir (sağ >sol). Fokal kortikal lezyonlar frontalden çok, paryetooksipital bölgededir; bu alanlar 3-7 ay arasında hızlı maturasyona uğrar ve paryetooksipital bölgedeki deşarjlar vizuel agonozi ve sosyal iletişim yokluğunda rol oynar. Sürekli ve difüz yavaş dalga, diken aktivitesi nonkonvülsif status epileptikusta olduğu gibi kognitif fonksiyonların baskılanmasında rol oynar. Dulac, Chugani, Chiron

50 Psikososyal duraklama, göz kontağı olmaması, kognitif yetersizlik Sekonder generalizyon, hipsaritmi Kortikal lezyon, kortikal disfonksiyon Subkortikal yapılar, beyin sapı, spinal yollar Spasm

51 Spazmlar subkortikal yapılar ve spinal kökenli. Hipsaritmi, immatur beyinde paroksismal aktivitenin düzenli-düzensiz sekonder generalizasyonu ile ortaya çıkan, yaşla ilişkili bir bulgu. Vizuel agonozi ve psikososyal duraklama, payetooksipital bölge başta olmak üzere korikal deşarjlar sonucu

52 Spazmlar, hidranensefalide de ortaya çıkar, korteksten değil, subkortikal yapılardan kaynaklanması daha olasıdır.

53 Infantil spasm ve hipsaritmi, immatur beyinde korteks ile beyin sapı yapıları arasındaki anormal interaksiyon sonucu ortaya çıkar. Stres oluşturan farklı faktörler immatur beyinde aşırı CRH salgsına yol açar ve beyin-adrenal aksı da etkilenir. ACTH ya klinik yanıt, CRH üretiminin azalması ile açıklanabilir.

54 Bildiklerimiz gerçeğin çok azı Teşekkür ederim.