KORTİKAL DİSPLAZİ. Dr.YÜKSEL YILMAZ Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi. Çocuk Nörolojisi BD

Transkript

1 KORTİKAL DİSPLAZİ Dr.YÜKSEL YILMAZ Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nörolojisi BD

2 Neden? Nasıl? Sonuç?

3 Kortikal displazilerin sınıflanması Klinik özellikleri Güncel noktalar

4 Çoğalma Farklılaşma Göçetme Organizasyon Genetik, genetik dışı Dev nöronlar, balon hc, acaip glial hc Heterotopik nöronlar Dört tabakalı mikrogiri

5 A developmental and genetic classification for malformations of cortical development. Barkovich AJ, Kuzniecky RI, Jackson GD, Guerrini R, Dobyns WB. Neurology Classification system for malformations of cortical developmentupdate AJ Barkovich, RI Kuzniecky, GD Jackson, R Guerrini The many recent discoveries concerning the molecular biologic bases of malformations of cortical development and the discovery of new.. A classification scheme for malformations of cortical development. - AJ Barkovich, RI Kuzniecky, WB Dobyns, GD Jackson, - Neuropediatrics, Malformations of the cerebral cortex are being recognized more frequently as a cause of epilepsy, developmental delay, neurological deficits, and mental... Formation, maturation, and disorders of brain neocortex - AJ Barkovich - American Journal of Neuroradiology, Am Soc Neuroradiology LIS1 and XLIS (DCX) mutations cause most classical lissencephaly, but different patterns of DT Pilz, N Matsumoto, S Minnerath, P Mills, JG - Human Molecular Genetics - MR of neuronal migration anomalies - AJ Barkovich, SH Chuang, D Norman - American Journal of Roentgenology, Am Roentgen Ray Soc

6 NMB sınıflaması (Kuzniecky-1994) Generalize NMB Fokal NMB Unilateral NMB Lissensefali Fokal kortikal displazi Hemimegalensefali Pakigiri Polimikrogiri Band heterotopi Şizensefali Subependimal Fokal subkortikal heterotopiler heterotopiler Tuberoz skleroz

7 Nöronal migrasyon Bozuklukları (NMB) sınıflaması -Lissensefaliler: (Barkovich 1995) Tip 1 Lissensefali (Agiri-pakigiri kompleksi) Tip 2 Lissensefali (Walker Warburg sendromu,fukuyama kong.muskuler distrofi, ve iliþkili sendromlar) -Heterotopiler Tip 3 Lissensefali (Mikrosefali Vera) Tip 4 Lissensefali (Radial mikro beyin) Tip 5 Lissensefali (Difüz polimikrogiri) -Polimikrogiri (Kortikal displazi) -Şizensefali -Unilateral megalensefali

8 1-Anormal nöronal ve glial proliferasyon sonucu oluşan malformasyonlar A-Generalize Kortikal gelişimin malformasyonları (Barkovich, Kuzniecky, Dobyns-1996) 1) Proliferasyon-Mikrolissensefali a) İnce korteks b) Normal korteks 2) Proliferasyon-bilinmiyor 3)Anormal proliferasyon (anormal hücre tipleri) (bilinmiyor-olasılıkla yaşamla bağdaşmaz) B-Fokal veya multifokal 1) Proliferasyon-bilinmiyor 2) Proliferasyon-bilinmiyor 3)Anormal proliferasyon (anormal hücre tipleri) a)non-neoplastik I-Tuberoz skleroz,tip 1ve 2 II-Balon hücreli fokal kortikal displazi III-Hemimegalensefali a)izole b)nörokutan sendromlarda -Epidermal nevüs sendromu, -Hipomelanosis Ito -Nörofibromatozis tip 1 IV-Fokal transmantle displazi b)neoplastik (korteks bozukluklarýna eþlik eden) I-DNET II-Ganglioglioma III-Gangliositoma II-Anormal nöronal migrasyon sonucu oluþan malformasyonlar A-Generalize 1)Klasik lissensefali (tip 1) (agiri-pakigiri spektrumu) a)17. kromozom ile geçen I- MDS II-İzole lissensefali sekansı b) X'e bağlı geçen I-X'e bağlı lissensefali II-Subkortikal band heterotopiler c)diğer lokuslar I-İzole lissensefali sekansı II-Diğer sendromlar 2)Parke taşı (Tip 2) lissensefaliler a) Fukuyama tip KMD b) WWS c) MEBD 3)Lissensefali -diğer gruplarda sınıflandırılamayan 4)Heterotopi a)subependimal I-X'e bağlı (bilateral periventr. nodüler heterotopi) II-Sporadik b)subkortikal c)kortikal tutulum (simetrik) d)marjinal glionöronal heterotopi B-Nöronal migrasyonda fokal veya multifokal malfor. 1)Fokal agiri/pakigiri (kısmi lissensefali) a)bilateral posterior pakigiri b)bilateral parietal pakigiri 2)Fokal veya multifokal heterotopi a)fokal subependimal nodüler b)fokal subkortikal nodüler c)fokal mikst subkortikal/subependimal d)kortikal tutulum (tek taraflı) e)marjinal glionöral heterotopi I-Fetal alkol sendromu II-Diğer 3)Korteksin organizasyonal anormalliği ile birlikte fokal veya multifokal heterotopi a)fokal subependimal noduler b)fokal subkortikal nodüler c)fokal mikst subkortikal/subependimal I-Aicardi sendromu II-Peroksizomal hastalýklar d)kortikal tutulum (tek taraflı veya asimetrik) e)marjinal glionöronal heterotopi 4)Artmış tek ektopik beyaz madde nöronları III-Anormal kortikal organizasyon sonucu oluþan malformasyonlar. A-Generalize 1)Polimikrogiri (PMG) B)Fokal veya multifokal 1)Polimikrogiri/Şizensefali a)bilateral simetrik PMG I-Bilateral anterior PMG II-Bilat perisilvian PMG III-Bilateral posterior PMG b)asimetrik PMG c)şizensefali ve mikst Şizensefali/PMG 2)Fokal veya multifokal kortikal displazi (balon hücresiz) 3)Mikrodisgenezis IV-Kortikal gelişim malformasyonları ve sınıflandırılamayan malformasyonlar

9 Kortikal gelişimin malformasyonları (Barkovich, Kuzniecky, Jackson, Guerrini, Dobyns-2005) 1-Anormal hücre proliferasyon sonucu oluşan malformasyonlar A-Proliferasyon azalması/ apopitoz artması veya proliferasyon artması/ apopitoz azalması : beyin büyüklüğü anormalli 1) Mikrosefali (İnce korteks veya normal korteks) 2) Mikrolissensefali 3)Polimikrogri ile birlikte mikrosefali 4) Makrosefaliler B-Anormal proliferasyon (anormal hücre tipleri) 1)Non-neoplastik a. Tuberoz sklerozun Kortikal hamartomaları b-balon hücreli fokal kortikal displazi c-hemimegalensefali 2)Neoplastik (korteks bozukluklarna eşlik eden) I-DNET II-Ganglioglioma III-Gangliositoma II-Anormal nöronal migrasyon sonucu oluşan malformasyonlar A- Lissensefali /subkortikal band heterotopi spektrumu B-Kaldırım taşı kompleksi/ kongenital muskuler distrofi sendromları C-Heterotopi 1.Subependimal 2.Subkortikal 3.Marginal glionöronal III-Anormal kortikal organizasyon sonucu oluşan malformasyonlar (Geç nöronal migrasyonla birlikte). A-Polimikrogiri ve şizensefali 1.Bilateral polimikrogri sendromları 2. Şizensefali (kleftte polimikrogri ile birlikte) 3. Multipl kongenital anomali/mental retardasyon sendromlarının bir parçası olarak polimikrogri veya şizensefali B- Balon hücresiz kortikal displazi C-Mikrodisgenezis IV-Diğer hastalıklara eşlik eden ya da henüz sınıflandırılamayan malformasyonlar A-Doğumsal metabolik hastalıklara sekonder malformasyonlar 1. Mitokondrial veya piruvat metabolizması hastalıkları 2. Peroksizomal bozukluklar B-Diğer sınıflandırılmayan malformasyonlar 1.Sublobar displazi 2.Diğerleri

10 1-Anormal hücre proliferasyon sonucu oluşan malformasyonlar A-Proliferasyon azalması/ apopitoz artması veya proliferasyon artması/apopitoz azalması : beyin büyüklüğü anormalli 1) Mikrosefali (İnce korteks veya normal korteks) 2) Mikrolissensefali 3)Polimikrogri ile birlikte mikrosefali 4) Makrosefaliler B-Anormal proliferasyon (anormal hücre tipleri) 1)Non-neoplastik a. Tuberoz sklerozun Kortikal hamartomaları b-balon hücreli fokal kortikal displazi c-hemimegalensefali 2)Neoplastik (korteks bozukluklarna eşlik eden) I-DNET II-Ganglioglioma III-Gangliositoma II-Anormal nöronal migrasyon sonucu oluşan malformasyonlar A- Lissensefali /subkortikal band heterotopi spektrumu B-Kaldırım taşı kompleksi/ kongenital muskuler distrofi sendromları C-Heterotopi 1.Subependimal 2.Subkortikal 3.Marginal glionöronal III-Anormal kortikal organizasyon sonucu oluşan malformasyonlar (Geç nöronal migrasyonla birlikte). A-Polimikrogiri ve şizensefali 1.Bilateral polimikrogri sendromları 2. Şizensefali (kleftte polimikrogri ile birlikte) 3. Multipl kongenital anomali/mental retardasyon sendromlarının bir parçası olarak polimikrogri veya şizensefali B- Balon hücresiz kortikal displazi C-Mikrodisgenezis Çoğalma Farklılaşma Göçetme Organizasyon Genetik, genetik dışı Dev nöronlar, balon hc, acaip glial hc Heterotopik nöronlar Dört tabakalı mikrogiri

11 Klinik özellikler Genel klinik özellikler: Epilepsi Mental gerilik, Motor defisitler: tetraparezi, hipotoni, hemiparezi, Dismorfik stigmatlar Görsel, işitsel sorunlar Sendroma ait özellikler Tipe bağlı klinik özellikler: Topografiye bağlı Etyolojiye bağlı Histopatolojiye bağlı

12 Tedaviye dirençli çocukluk çağı epilepsisi olgularında kortikal displazi sıklığı Kranyal MRG Anormalliği Kortikal displazi Destrüktif lezyonlar Çalışma grubu (47) N % Kontrol grubu (47) N % MÜTF Çocuk Nörolojisi BD 2005 Yer kaplayan lezyon Malformasyon Dirençli epilepsi olgularının çocuklarda %25inde, erişkinlerde %15inde fokal kortikal displazi saptanmıştır. Kreigstein et al. (2004)

13 Sütçocuğu epilepsili olgularda kortikal displazi (n:198) Kranyal MRG Anormalliği West Sendromu (n:92) N % West S. Dışı epilepsiler (n:106) N % 9 19 Kortikal displazi MÜTF Çocuk Nörolojisi BD

14 127 spastik hemiparezi olgusunda kortikal displazi: 15 olgu (%12) Bu 15 olguda epilepsi: 10 Nöbet başlama yaşı ort 2 yaş MÜTF Çocuk Nörolojisi BD

15 Lisensefalilerin sınıflaması-2005 L isensefaliler/subkortikal band heterotopi spektrumu 1.LİS1 mutasyonları a. Miller-Dieker s (LİS1 ve telemorik genler delesyonları ile) b. LİS1 mutasyonu ile birlikte İLS c.lis1 mutasyonu ile birlikte SBH 2.DCX mutasyonları a.dcx mutasyonu ile birlikte Lissensefali b.dcx mutasyonları ile İLS c.dcx mutasyonları ile sentral pakigiri d. DCX mutasyonları ile SBH 3.ARX mutasyonları a.kallosal agenezi ve ambigius genitalya ile birlikte posterior anterior lisensefali b.xe bağlı geçişli infantil sapazm, mental gerilik, kallosal agenezi 4.RELN ve VDRLR mutasyonları-ileri serebellar hipoplazi ile birlikte pakigiri

16 Lisensefalilerin sınıflaması-2005 Lisensefaliler/subkortikal band heterotopi spektrumu (2) 5. Diğer lisensefali/pakigiri sendromları a. Normal serebellumla i. Parasentral pakigiri ii. Baraitse-Winter s. iii. Otosomal resesif frontotemporal pakigiri iv. Diğer lisensefali ve SBH lokusları b. Serebellar hipoplazi ile-lisensefali Serebellar Hipoplazi (LSH) i.difüz pakigiri, ağır mikrosefali, korpus kallosum agenezisi, beyin sapı hipoplazisi, orta-ağır serebellar hipoplazi ile LSH ii. Difüz agiri/ pakigiri, ağır mikrosefali, orta beyin sapı hipoplazisi, orta serebellar hipoplazi ile LSH iii. Pakigiri, orta mikrosefali, normal beyin sapı, orta vermis hipoplazisi, relatif olarak korunmuş serebellar hemisferler iv. Frontal agiri, hafif-orta mikrosefali, normal beyin sapı, orta vermis hipoplazisi 6.Lisensefali, NOC i. T hücre yetmezliği ile birlikte lisensefali ii. Winter-Tsukahara sendromu

17 Lissensefali olgularında klinik özellikler (n:21) Grade 2 (n:3) Grade 3 (n:5) Grade 4 (n:13) n % n % n % Mikrosefali Spastik tetraparesia Hipotoni PSMG/MMR Ağır Orta Hafif Nöbet Özmen M, Yılmaz Y-2001

18 Lissensefali olgularının nöroradyolojik bulguları Bulgu n: %. Lissensefali derecesi Grade Grade Grade Lateral ventriküllerde dilatasyon Korpus kallosum disgenezisi Arka fossa malformasyonları DWM (n:1) Serebellar hemisferlerde hipoplazi (n:2) Vermis agenezisi (n:1) Beyin sapý atrofisi (n:2) Kavum septi pellüsidi İntrakranial kalsifikasyon

19 6 ay, K West sendromu Ağır MMR Generalize hipotoni

20 CMV enf. Sekeli Mikrosefali, MMR, WS LGS

21 Normal?

22

23 AST: 207 ALT:75 CPK : U/L (0-190) CK-MB: 192 ng/ml (0-5)

24 Alfa DG- Vaka POMT1 geni O-mannosiltransferaz alfa-distroglikanın glikozillenmesi Alfa DG- Kontrol Alfa DG

25 NeuA c 2 3 Gal 4 GlcNAc 2 Man X Ser / Thr WWS : Walker-Warburg syndromu Beltran-Valero et al. (2002) Am.J.Hum.Genet. POMT1 POMT2?

26 Merosin- VAKA

27 Merosin- VAKA

28 6 aylık, E Yakınma: Objeye sağ eliyle uzanmama İzlem süresi: 7 yıl Son durum: Sağ spastik hemiparezi, tedaviye yanıtlı kompleks parsiyel nöbetler, MMR

29

30

31 5 yaş, E MMR LGS

32 Agenetik porensefali: Şizensefali Nöbet, hemiparezi, MR Proliferasyon, migrasyon veya organizasyon sürecinde oluşabilir.

33 USG

34

35 Displastik korteksin işlevselliği? 6 ay, K West sendromu Ağır MMR Generalize hipotoni

36

37 .Beyin SPECT incelemesi sonuçları ile lissensefali derecesinin ilişkisi Grade 2 (n=2) F o k a l hipoperfüzyon n % - Multifokal hipoperfüzyon n % Grade 3 (n=5) Normal n % Grade 4 (n=6) Toplam (n=13) Konvülsiyonu olan ve olmayan lissensefali olgularının beyin SPECT incelemesi sonuçları - - Serebral perfüzyon bozukluğunun dağılımı ile nöroradyolojik olarak belirlenen pakigiri-agiri alanları arasında birebir ilişki kurulmadı; lissensefalinin nöroradyolojik olarak belirlenen ağırlığı ile ve hastalarda nöbet olup olmamaması ile serebral perfüzyon bozukluğu arasında anlamlı ilişki görülmedi. Yılmaz, Özmen et al, Konvülsiyonu olan olgular (n:9) Konvülsiyonu olmayan olgular (n:4) Multifokal hipoperfüzyon n % F o k a l hipoperfüzyon n % Normal n %

38

39 Kortikal displazide epilepsi ve nöbetler WS LGS Kompleks parsiyel-sekonder generalize nöbetler Nöbetler erken yaşlarda başlama eğiliminde Elektrofizyolojik bulgular Sürekli epileptiform deşarjlar yapısal lezyonun yayılımı ile ilişkili Palmini et al. (1995).

40 İnteriktal EEG bulguları Displastik korteks lokalizasyonunda sürekli dikenler, Zemin aktivitesinde değişiklik yapmadan aniden belirip kaybolan burst şeklinde dikenler, sürekli diken ve yavaş dalga deşarjları, diken ve keskin dalga deşarjları (Luders et al Bast et al Colombo et al. 2003)

41 Kortikal displazilerde epileptogenez Taylor-1971 (doku) Palmini-1995 (elektrofizyoloji) Ying-1998 (moleküler) Cerrahi olarak çıkarılmış displazik dokuların histopatolojik özellikleri ve elektrofizyolojik verilerin değerlendirilmesi Hayvan çalışmaları

42 Kortikal displazilerde epileptogenez: Nöbeti oluşturan moleküler ve hücresel mekanizmalar??? Glutamate (NMDA ve AMPA) ve GABA reseptörleri? Displastik kortekste NMDA reseptörlerinin NR2 A/B subünit proteinlerinin ekspresyonunda artış, NR2B and NR2C subunit mrna artış ekspresyon AMPA reseptor proteinleri: GluR2/3 subunitleri, GluR1 mrna expression GluR4 mrna expression İnhibitör nöronlar, sinapslar ve reseptör subünitleri : İnhibitör sinaptik geçiş Najm et al. Neurology 2004

43 Kortikal displazilerde epileptogenez Nöbeti oluşturan moleküler ve hücresel mekanizmalar??? Displastik kortekste Dev hücre ve balon hücre Anormal şekilli nöronlar anormal elektrofizyolojik yanıt vermekte Najm et al. Neurology 2004 Mathern et al. Epilepsia 2000 Farrell et al. Acta Neuropathol 1992 Najm et al. Epilepsia 2000 Kerfoot et al. Dev Neurosci 1999 Crino et al. Neurology 2001

44 Kortikal displazilerde epileptogenez Nöbeti oluşturan moleküler ve hücresel mekanizmalar??? Eksitatör ve inhibitör reseptör mekanizması displatik nöronda farklı

45 MRG Kortikal kalınlaşma Ak-gri madde sınırlarının belirsizleşmesi Sinyal artışı Morfolojik bozulma Dirençli epilepsili ancak MRGde bulgusu olmayan olguların çıkarılan dokuların %34ünde mikroskopik olarak kortikal displazi ile uyumlu bulgular mevcut. Tassi et al. (2002)

46

47 Fokal kortikal displazi sınıflaması (Tassi ve Palmini) 1A: Arşitektüral anomali 1B. Dev hücre ile birlikte arşitektürel anomali (Dismorfik nöron ve balon hücre yok) 2 A.Dismorfik nöronlar 2B. Balon hücreler

48

49 Tip 2B Fokal kortikal displazi: Dismorfik nöronlar ve balon hc

50 Focal cortical dysplasia: neuropathological subtypes, EEG, neuroimaging and surgical outcometassi et al. Brain, 2002 Dirençli epilepsi nedeniyle opere edilen 224 hastadan 52 olguda (%23) fokal kortikal displazi Histopatolojik sınıflama: 1. Arşitektüral displazi (n:31): anormal kortikal tabakalaşma, ak maddede ektopik nöronlar 2. Sitoarşitektüral displazia (n:6): dev nörofilamentlerle zenginleşmiş nöronlar ve farklı kortikal tabakalaşma 3. Taylor-tip (n:15) dev dismorfik nöronlar ve balon hücreleri, kortikal laminar disrtruption Arşitektüral displazi: En düşük nöbet sıklığı, daha çok temporal nöbetler Taylor-tip: Epileptik zon daha çok ekstratemporal, interiktal steroeeg ayırıcı. En iyi cerrahi sonuç (%75 nöbetsiz)

51

52 Teşekkür ederim