BÖLÜM PULMONER VASKÜLER HASTALIKLAR

Transkript

1 BÖLÜM 9 PULMONER VASKÜLER HASTALIKLAR

2

3 Venöz Tromboembolizm 26 Venöz Tromboembolizm Prof. Dr. Orhan Arseven Giriş Pulmoner embolizm (PE), olguların çoğunda alt ekstremite derin venlerinde meydana gelen trombüslerden kopan parçaların pulmoner arter ve/ veya dallarını tıkaması ile gelişir. PE ve derin ven trombozunun (DVT) genellikle birlikte olması sebebiyle, hastalık için iki olayı da ifade eden venöz tromboembolizm (VTE) teriminin kullanılması daha doğrudur. Trombüs dışında hava, yağ, yabancı cisim, parazit, tümör hücreleri ve amnion sıvısının dolaşıma karışması ile oluşan tabloya nontrombotik pulmoner embolizm adı verilir. Venöz tromboembolizm; mortalite ve morbiditesi yüksek, tekrarlayabilen, tanı güçlükleri yaşanabilen önlenebilir bir hastalıktır. Klinik tablo eşlik eden hastalıklar nedeniyle maskelenebilir ve gecikebilir. PE geçiren ve yaşayan hastaların yaklaşık 2/3 üne doğru tanı konulamamaktadır. Venöz tromboembolizm olgularının %5-23 ünde tedaviye rağmen nüks görülebilir. Nüks açısından riskin en yüksek olduğu dönem tedavinin sonlandırılmasından sonraki 6-12 aydır. İdiyopatik olgularda, kanser ve kalıtsal trombofili hastalarında nüks oranları daha yüksektir. VTE sıklığı yaşla birlikte artar. Mortalite genellikle kanser, kardiyovasküler komorbidite ve ileri yaş ile ilişkilidir. PE geçiren ve tanı konulamamış olan hastalarda mortalite belirgin olarak artar. Patogenez ve risk faktörleri Pulmoner embolilerin %75 inden fazlası bacaklardaki derin venlerde oluşan trombüslerden ge- lişir. Pelvis venleri, vena kava inferior, üst ekstremite ve boyun venleri, vena kava superior ve sağ kalp boşluklarından kaynaklanan trombüslere bağlı olarak da pulmoner embolizm meydana gelebilir. Venöz tromboembolizm patogenezindeki primer faktörler, 1856 yılında Rudolf Virchow tarafından tanımlanan triadı oluşturan: damar endotelinde hasar, venöz staz ve hiperkoagülabilitedir. VTE olgularının % 80 inden fazlasında bu üç faktörden birine yol açan kazanılmış ve/veya kalıtsal risk faktörleri saptanır (Tablo 1). Kalıtsal faktörler PE olgularının yaklaşık % 20 sinden sorumludur. Kalıtsal ve edinsel faktörler aynı kişide bir arada bulunabilir. Staz nedenleri; yaşlılık, hastalık nedeni ile yatağa bağımlı olma, konjestif kalp yetersizliği, uzun süreli aynı pozisyonda kalmayı gerektiren seyahat, venöz yetersizlik, varisler, kemik kırıkları, inme, spinal kord hasarı, 30 dakikadan uzun süreli genel anestezi gerektiren cerrahi girişimler ve gebeliktir. Endotel hasarı nedenleri; kalça kırıkları, multipl travmaya neden olan yaralanmalar, büyük cerrahi operasyonlar, bakteriyal endokardit, vaskülitler ve kemoterapi olarak sayılabilir. Hiperkoagülabilite nedenleri; antitrombin III eksikliği, protein C ve protein S eksiklikleri, faktör V Leiden varlığı ve alfa-2 globulin eksikliği gibi hematolojik bozukluklar, antifosfolipid sendromu, homosisteinüri, oral kontraseptif kullanımı, östrojen tedavisi, kemoterapi, nefrotik sendrom, dissemine intravasküler koagülopati, polisitemi ve malignite varlığıdır. 229

4 9 Tablo 1. VTE risk faktörleri. KALITSAL RİSK FAKTÖRLERİ KAZANILMIŞ RİSK FAKTÖRLERİ PULMONER VASKÜLER HASTALIKLAR Aktive protein C rezistansı: (Faktör V Leiden) Protrombin G20210A mutasyonu Protein C eksikliği Protein S eksikliği Antitrombin III eksikliği Hiperhomosisteinemi Faktör VIII artışı Faktör VII eksikliği Konjenital disfibrinojenemi Plazminojen eksikliği Faktör IX artışı Alt ekstremite kırığı Kalça veya diz replasmanı Majör cerrahi (Pelvik, abdominal) Majör Travma Miyokard infarktüsü Spinal kord yaralanması İmmobilizasyon Konjestif kalp yetmezliği Kemoterapi Antifosfolipid sendromu Oral kontraseptif kullanımı Östrojen tedavisi Kanser İnme Şişmanlık İleri yaş Gebelik / Lohusalık Santral venöz kateter Polisitemia vera Uzun süreli seyahat Nefrotik sendrom 230 Bazı hasta gruplarında trombofilinin özellikle araştırılması gerekir. Bu durumlar aşağıda belirtilmiştir: Kırk yaşından önce oluşan ve nedeni açıklanamayan, tekrarlayan VTE atakları olanlarda, Ailesinde VTE öyküsü saptananlarda, Olağan dışı bölgelerde (üst ekstremite, batın içi venler) tromboz gelişenlerde, Tekrarlayıcı VTE öyküsü bulunanlarda. Doğal seyir Pulmoner embolinin damar yatağını tıkamasıyla birlikte hastada hipoksemi gelişir. Hipoksemiyi takiben perfüzyonu azalmış segmentte hipokapni gelişmesi ve azalmış sürfaktan nedeniyle saat içinde alt akciğer alanlarında subsegmenter plate atelektaziler oluşabilir. Olguların yaklaşık 1/3 ünde, kollateral dolaşımın yetersiz olduğu kronik kardiyopulmoner hastalığı (kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve konjestif kalp yetersizliği) bulunan hastalarda küçük çaplı periferik arter dallarının trombüs ile tıkanması ile hemoraji ve infarktüs gelişir. Damar yatağının %50 sinden fazlasının aniden tıkandığı masif pulmoner embolizm olgularında, pulmoner arter basıncının aniden 40 mmhg nin üzerine çıkmasıyla birlikte ekokardiyografide akut sağ ventrikül dilatasyonu ve sistolik disfonksiyon saptanır ve kardiyovasküler kollaps (sistemik hipotansiyon, şok) meydana gelir. Klinik olarak normal sistemik kan basıncına karşılık sağ ventriküler yüklenmenin(dilatasyon ve hipokinezi) eşlik ettiği olgularda submasif pulmoner embolizmden, sistemik kan basıncı / sağ ventrikül fonksiyonlarının normal bulunduğu olgular ise non-masif pulmoner embolizmden bahsedilir. Derin ven trombozu ve/veya PE oluşumu ile birlikte vücudun endojen trombolitik sistemi hızla aktive olarak 1-2 gün içinde tıkanan damarların rekanalizasyonu başlar ve gün içinde büyük ölçüde tamamlanır. Ancak olguların sadece yarısında tam rezolüsyon gelişir, diğer yarısında ise trombüs organize olur ve rezidüel trombüs kalır. Pulmoner embolizm tekrarlayıcı olursa ve tedavi edilmezse pulmoner arter dallarında giderek artan tıkanma, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyona neden olabilir. KLİNİK SEMPTOM VE BULGULAR Olguların çoğunda pulmoner embolizmin kaynağı olan alt ekstremite derin ven trombozlarının yaklaşık yarısında klinik semptom ve bulgular saptanmaz. Alt ekstremitede DVT gelişen hastalarda en sık raslanan semptom ve bulgular; ağrı, duyarlılık, eritem, yüzeyel venlerde dilatasyon, ısı artışı, gode bırakan ödem, bacakta çap artışı, dizin fleksiyonu ve ayak bileğinin dorsofleksiyonu ile gelişen baldır ağrısı olarak tanımlanan Homan s belirtisidir. Pulmoner embolizmde önceden kardiyo-pulmoner problemi bulunmayan hastalarda, dispne ve

5 Tablo 2. Pulmoner tromboembolizmde semptom ve klinik bulgular SEMPTOMLAR Açıklanamayan dispne Batıcı veya atipik göğüs ağrısı Hemoptizi Çarpıntı Senkop / presenkop Anksiyete Öksürük Bacakta şişme, kızarıklık, ağrı takipne en sık raslanan semptom ve bulgudur (Tablo 2). Pulmoner embolizmde dispne tek semptom olabilir. Özellikle haftalar içinde progresif olarak artan dispne varlığında PE den kuşkulanılmalıdır. Dispne ve takipneyle birlikte plevral ağrı olguların yarıdan fazlasında saptanır. Hemoptizi yakınması olguların %10 undan daha azında görülür. Masif PE olgularında ani nefes darlığı ile birlikte senkop ve retrosternal ağrı sıktır. Fizik muayenede taşikardi, takipne, hipotansiyon, pulmoner hipertansiyon ve sağ ventrikül yetersizliği bulguları bulunur. Tanı BULGULAR Takipne (>20/dk) Taşikardi (>100/dk) Raller DVT bulguları Ateş Üçüncü veya 4. kalp sesi Pulmoner 2. seste şiddetlenme Triküspit yetersizliği üfürümü Derin ven trombozu Derin ven trombozu tanısı için kontrast venografi altın standart testtir. Bu incelemenin de komplikasyonları ve kolay ulaşılabilir olmaması nedeniyle günümüzde DVT tanısı için en sık alt ekstremite doppler kompresyon ultrasonografisi kullanılmak- tadır. Diz altı trombozlarda tanı pozitifliği giderek düşer. Bu nedenlerle ultrasonografik incelemenin normal bulunması, derin ven trombozunu dışlatmaz. Pulmoner embolizm Pulmoner tromboembolizm tanısı için öncelikle hastalıktan kuşkulanılması gerekir. Bunun için başlangıçtaki semptom ve bulguların yanında risk faktörlerinin varlığı dikkate alınmalıdır. Özellikle dispne ve taşikardi ile başvuran, akciğer grafisi normal bulunan ve bu durumu başka bir hastalık ile açıklanamayan hastalarda PTE den kuşkulanılmalıdır. Klinik ve fizik muayene bulguları pulmoner embolizm için spesifik değildir. Akciğer grafisi, EKG, biyokimyasal incelemeler ve arter kan gazlarının klinik değerlendirmeye katkısı vardır. Ancak bunlar kesin tanı için yeterli olamazlar. Pulmoner embolizm tanısı için pulmoner anjiyografi altın standart bir testtir. Kolay ulaşılamayan ve birçok olumsuzluğu bulunan bu invazif test yerine artık günümüzde klinik olasılık belirlenmesi (klinik skorlama), D-dimer, bilgisayarlı tomografi, akciğer sintigrafisi gibi noninvazif incelemelerin yer aldığı tanı algoritmaları kullanılmaktadır. Klinik skorlama PTE şüphesi olan hastaların semptom,bulgu ve taşıdıkları risk faktörlerine göre skorlanarak klinik olarak düşük,orta ve yüksek olasılıklı olarak sınıflanmaları ampirik tanı yaklaşımında yarar sağlar (Tablo-3). Wells skorlama sonucunun PTE olası ve PTE olası değil olarak iki basamaklı da sınıflandırılması, değerlendirmeyi kolaylaştırmaktadır. Klinik skorlama, günümüzde tedavi kararı için D-dimer ve BT-anjiyografi gibi noninvazif yöntemlerle birlikte değerlendirilmektedir. 26 Venöz Tromboembolizm Tablo 3. Wells (Kanada) pulmoner tromboemboli klinik tahmin skorlaması* BULGU PUAN DVT semptom ve bulguları varlığı 3,0 Alternatif tanı olasılığı düşük 3,0 Taşikardi (>100/dk) 1,5 Son 4 hafta içinde immobilizasyon veya cerrahi öyküsü 1,5 Daha önce DVT veya pulmoner emboli öyküsü 1,5 Hemoptizi 1,0 Kanser varlığı 1,0 *Total skor: <2.0 puan: Düşük klinik olasılık, puan: Orta klinik olasılık, >6.0 puan: Yüksek klinik olasılık, 4 puan: PTE olası değil, >4 puan: PTE olası. 231

6 9 PULMONER VASKÜLER HASTALIKLAR 232 Kan testleri PTE olgularında lökositoz, serum LDH, CRP ve AST düzey artışı ile sedimantasyon hızında artış saptanabilir. Ancak bu bulgular, PTE için özgün değildir. Kardiyak troponin T ve I (ctnt,i) kardiyak kaslara spesifik enzimlerdir. Masif ve submasif PE olgularında akut sağ ventrikül dilatasyonu ve miyokard nekrozu sonucu troponin salınımı artar. Beyin natriüretik peptid (BNP) ve N-terminal probeyin natriüretik peptid (NT-proBNP), ventrikül kaslarındaki hücrelerden yüksek ventrikül dolma basıncı olduğunda salınırlar. Dolayısıyla sağ ventrikül kas liflerinde gerilme ve miyokardial hipoksemi olduğunda, seruma salgılanan BNP miktarı artabilir. Troponin ve BNP artışı erken mortalite ile ilişkilidir. Bu nedenle kardiyak enzimlerin ölçümleri, prognostik değerlendirme amacıyla masif ve submasif PTE olguların nonmasif olgulardan ayırt edilmesinde yararlı olabilir. Akciğer grafisi Pulmoner emboli olgularının yaklaşık %20-25 inde akciğer grafisi normaldir. Akciğer grafisinde en sık; fokal infiltrat, segmenter-subsegmenter kollaps ( plate atelektazi), yüksek diyafragma, plevral efüzyon ya da bunların kombinasyonlarından biri görülür (Resim-1). Arter kan gazları Pulmoner emboli olgularında düşük PaO 2 ve normal veya düşük PaCO 2 değerleri saptanır. Hastaların %10-25 inde arter kan gazları normal bulunmaktadır. PaO 2 si normal bulunan hastaların çoğunda alveoler-arteriyel O 2 farkı genellikle 20 mmhg nin üzerinde bulunmaktadır. Arter kan gazlarından ayrıca PE nin şiddetini belirlemede ve tedaviye cevabı izlemede yararlanılır. Resim 1. Pulmoner embolizme bağlı gelişen bilateral plate atelektaziler ve sol diyafragmada yükselme. Elektrokardiyogram Küçük periferik PE olgularında EKG bulguları genellikle normaldir. Başlıca EKG bulguları; nonspesifik ST T dalga değişiklikleri ve prekordiyal derivasyonlarda yaygın T dalga negatifleşmesidir. Masif olgularda DII, DIII ve avf de büyük p dalgaları, sağ ventrikül yüklenme bulguları ve S 1 Q 3 T 3 paterni sağ ventrikül disfonksiyonunu gösterir.. D-Dimer D-dimer, endojen fibrinolitik sistemin yeni oluşmuş trombüsü parçalaması sonucu salınan bir fibrin yıkım ürünüdür. D-dimer testinin duyarlılığı yüksek olmasına karşın özgüllüğü düşüktür. Cerrahi girişim, travma, renal patolojiler, maligniteler, ağır enfeksiyonlar, sistemik lupus eritematozus, gebelik gibi durumlarda da test pozitif bulunabilir. PE veya DVT şüpheli hastalarda özellikle ELISA yöntemi kullanıldığında serum düzeyi <500 ng/ ml bulunursa, venöz tromboembolizmi %95-99 oranlarında dışlayabilmektedir. Yaş arttıkça göre D-dimer testinin özgüllüğü azalır. Bu nedenle PTE düşünülen 50 yaş üzeri hastalarda D-dimer eşik değerleri yaşa göre düzeltilerek kullanılmalıdır. Düzeltme yaş x 10 μg/l formülü kullanılarak yapılır. Örneğin, 80 yaşındaki bir hastanın eşik değeri 800 µ/l olarak kabul edilmelidir. D-dimer testi negatifliği, özellikle genç, ek hastalığı bulunmayan ve PE kuşkusu ile ayaktan incelenen hastalarda ve acil servislerde klinik skorlama ile birlikte PE tanısının dışlanması amacıyla kullanılır. Akciğer sintigrafisi Önceleri kullanımı çok yaygın olan sintigrafi, özellikle çok detektörlü (> 4) BT anjiyografi sonrası, daha az sıklıkta kullanılmaya başlanmıştır. Sintigrafi, BT anjiyografi bulunmayan hastanelerde, klinik olasılığın yüksek olduğu fakat spiral BT nin tanı sağlamadığı (nondiyagnostik bulunduğu) durumlarda, kontrast madde allerjisi öyküsü veya böbrek yetersizliği olan hastalarda alternatif bir tanı yöntemidir. Akciğer grafisinin normal bulunduğu durumlarda sadece perfüzyon sintigrafisi yeterli olmaktadır. Radyolojik bulguları bulunan veya kronik kardiyopulmoner hastalığa sahip kişilerde ventilasyon/perpüzyon sintigrafisinin birlikte istenmesi önerilmektedir. PE şüpheli hastada klinik olasılık düşük veya orta olasılıklı ise perfüzyon sintigrafisinin normal bulunması pulmoner embolizmi %95-98 civarında dışlar. PE yönünden klinik olasılığı yüksek olan

7 26 Venöz Tromboembolizm Resim 2. BT anjiyografide bilateral ana pulmoner arter dallarında trombüse bağlı dolma defektleri. Resim 3. Masif pulmoner embolizme bağlı olarak ekokardiyografide sağ atrium ve ventrikülde belirgin genişleme (Prof. Dr. Taner Gören). Ayaktan başvuran stabil hastada Bu hastalarda öncelikle pulmoner embolizmin dışlanması amacıyla klinik olasılık değerlendirmesi (Well s skorlaması) ve D-dimer birlikte kullanılır. ELISA veya hızlı ELISA yöntemleri ile ölçülen D-dimer negatif ve klinik skorlamada hasta düşük veya orta olasılıklı ise, bu durumda ileri görünhastalarda testin negatif bulunması hastalığı tek başına dışlatamaz. Yüksek klinik olasılık ve yüksek sintigrafik olasılığı bulunan PTE kuşkulu hastalara antikoagülan tedavi başlanması önerilir. PE kuşkusu ile sintigrafi çekilen hastaların yaklaşık %50 sinde düşük-orta olasılıklı (non-diyagnostik) sintigrafi elde edilmektedir. Non-diyagnostik raporlu hastalarda diğer tanı yöntemlerine (doppler USG, BT anjiyografi gibi) başvurulmalıdır. BT anjiyografi Kontrastlı BT anjiyografi ile hem pulmoner arter dallarındaki trombüsler segmenter düzeye kadar doğrudan gözlenebilmekte, hem de emboli tanısını destekleyen veya alternatif bir patolojiye (malignite, pnömoni gibi) ait parenkimal ya da mediyastinal anormallikler saptanabilmektedir. Detektör sayısı arttıkça ( 4) spiral BT nin subsegment ve daha distalinde periferik trombüsleri saptamadaki duyarlılığı artar (Resim-2). BT anjiyografik incelemede RV/LV oranı 0,9 olarak hesaplanması sağ ventrikül disfonksiyonunun göstergesi olarak kullanılmaktadır. Son yıllarda çok detektörlü BT (MD-BT) anjiyografi sırasında, aynı protokolün bir parçası olarak yapılan BT venografi çekimleri ile alt ekstremite proksimal venlerinin incelemesi sağlanmaktadır. BT venografide gonadların aldığı doz, tek başına BT anjiyografide alınan dozun iki katıdır. BT venografi ile iliyak ven ve vena kava inferior da görüntülenebilir. Semptomatik olgularda DVT araştırılmasında BT venografi yerine alt ekstremite USG incelemesi önerilir. Böbrek yetmezliği varlığında (kreatinin klirensi 50ml/dakika altındaki hastalarda) kontrastlı BT çekilmesi kontrindikedir. Kontrast alerjisi ve böbrek yetmezliği bulunan hastalarda alternatif olarak V/Q sintigrafisi çekilebilir. Pulmoner anjiyografi Pulmoner anjiyografi PE tanısında altın standart testtir. Günümüzde noninvazif görüntüleme yöntemleri ve tanısal algoritmalar sayesinde pulmoner anjiyografiye gereksinim azalmıştır. Ekokardiyografi PE olgularının %30-40 ında sağ ventrikül genişlemesi, sağ ventrikül disfonksiyonu, triküspit regürjitasyonu, sağ kalp boşluklarında flotan trombüs ve pulmoner hipertansiyon gibi ekokardiyografik bulgular mevcuttur (Resim-3). Bu olgular yüksek mortalite ve morbidite riski taşırlar. Ekokardiyografi, masif PTE de oluşabilecek sağ ventrikül disfonksiyonu ve/veya dilatasyonunun, dolayısıyla trombolitik tedavi gereksiniminin belirlenmesinde kullanılır. Submasif PE olgularında sağ ventrikül disfonksiyonunun saptanması prognoz ve risk belirlenmesi açısından önemlidir. Ekokardiyografi aynı zamanda masif PE ile karışabilecek aort diseksiyonu, myokard infarktüsü ve perikard tamponadı gibi patolojilerin ayırıcı tanısında çok yararlıdır. Transözofageal ekokardiyografi sağ kalp ve özellikle sol ana pulmoner arter proksimalindeki büyük pıhtıları ve tıkanmaları transtorasik ekokardiyografiye göre çok daha iyi şekilde gösterebilmektedir. Tanı ve tedavi kararı 233

8 9 Şekil 1. Pulmoner tromboembolizm kuşkusunda BT öncelikli tanısal yaklaşım. Nonmasif PTE kuşkusu PULMONER VASKÜLER HASTALIKLAR KLİNİK OLASILIK Düşük- orta veya Yüksek veya PTE olası değil PTE olası D- DİMER a Hemen antikoagülan başla b Negatif Pozitif MD- BT anjiyografi c (PTE dışlanır) Negatif Pozitif Nondiyagnostik d Yüksek klinik olasılıklı PTE PTE dışlanır Antikoagülan EK TESTLER e Tedavi başla a. ELISA testi önerilir. Klinik olasılık düşük ise orta duyarlıklı testler (Latex, simpli-red gibi) de kullanılabilir. b. MD-BT sonucu negatif ise antikoagülan kesilir, pozitif ise antikoagülana devam edilir. c. Multidetektörlü (>4 detektör) bilgisayarlı tomografik anjiyografi. d. Teknik açıdan yetersizlik ya da radyoloğun kararsız kalması. e. V/Q sintigrafisi, alt ekstremite Doppler USG, seri Doppler USG. 234 tüleme incelemeleri yapılmadan hastalık dışlanır. Klinik skorlamanın yüksek klinik olasılıklı olarak değerlendirildiği durumlarda tedavi kararı için D-dimer testi yerine Çok detektörlü BT (MD-BT) anjiyografi, V/Q sintigrafisi gibi ileri görüntüleme yöntemleri kullanılmalıdır. Pulmoner emboli tanısı ilk aşamada dışlanamadığında MD- BT anjiyografi, V/Q sintigrafi ve alt ekstremite kompresyon ultrasonografisi ile tanı doğrulanması hedeflenir (Şekil 1,2). Günümüzde çok detektörlü BT anjiyografinin kullanımı sintigrafinin önüne geçmiş durumdadır. Akciğer grafisi normal bulunan hastalarda görüntüleme yöntemi olarak tek başına perfüzyon sintigrafisi istenebilir. Perfüzyon sintigrafisinin normal bulunması durumunda pulmoner emboli dışlanmaktadır. Yüksek olasılıklı V/Q sintigrafi sonucu, eğer hastada önceden geçirilmiş PTE hikayesi yoksa tanı koydurucudur. Akciğer grafisinde anormallik saptandığında PTE tanısı (trombüsün, varsa infarkt alanlarının gösterilmesi) ve PTE ile karışabilecek diğer patolojilerin dışlanabilmesi amacıyla öncelikli olarak spiral BT anjiyografi önerilmektedir. BT anjiyografisi, akciğer sintigrafisi veya kompresyon ultrasonografisi gibi görüntüleme yöntemleri ile VTE tanısı hala doğrulanmamış veya dışlanamamış durumda ise artık pulmoner anjiyografi ve venografi gibi altın standart testlere başvurulur. Hastanede yatan hastalarda Yaşlı ve altta yatan ağır ek hastalığı (kronik kardiyovasküler hastalıklar) bulunan PE şüpheli hastaların çoğunda çeşitli nedenlerle D-dimer pozitif bulunur. Bu hastalarda doğrudan görüntüleme yöntemlerine(kompresyon USG, BT anjiyografi veya V/Q sintigrafisi) başvurulmalıdır.

9 Şekil 2. Pulmoner tromboembolizm kuşkusunda V/Q öncelikli tanısal yaklaşım Nonmasif PTE kuşkusu 26 KLİNİK OLASILIK Düşük- orta veya Yüksek veya PTE olası değil PTE olası Venöz Tromboembolizm D- DİMER a Hemen antikoagülan başla b Negatif Pozitif V/ Q sintigrafisi c (PTE dışlanır) Normal Düşük /orta olasılıklı Yüksek olasılıklı (Tanı koydurucu olmayan) PTE Negatif d Alt ekstremite Pozitif Antikoagülan dışlanır Doppler USG başlanır a. ELISA testi önerilir. Klinik olasılık düşük ise orta duyarlıklı testler (Latex, simpli-red gibi) de kullanılabilir. b. Sintigrafi normal sonuçlanırsa antikoagülan kesilir, yüksek olasılıklı ise antikoagülana devam edilir. c. Akciğer grafisi normal ise tek başına perfüzyon sintigrafisi çekilebilir. d. Yüksek klinik olasılıklı bir hastada; düşük/orta olasılıklı V/Q sintigrafisi varlığında doppler USG negatif ise MD-BT anjiyografi önerilir. Masif PTE kuşkulu hastalarda Masif PTE olgularında ölümlerin %50 den fazlası, ilk 1 saat içinde gelişmektedir. Ani dispne, siyanoz, akut sağ kalp yetersizliği bulguları ve hipotansiyon gibi bulgularla masif pulmoner embolizmden kuşkulanılan durumlarda, kanama riski yüksek değilse derhal standart heparin ile antikoagülan tedaviye başlanmalıdır. Eğer hastanın hemodinamik durumu uygun ve olanak varsa bu aşamada MD-BT anjiyografi çekilmelidir. Klinik olarak masif PTE kuşkulu hastada MD-BT anjyografide yaygın/büyük trombüs varlığı, trombolitik tedavi kararı için yeterli olacaktır (Şekil 3). Buna karşılık ciddi hemodinamik bozukluk nedeniyle BT çekilemediğinde; hem acil reperfüzyon tedavi kararı için sağ ventrikül disfonksiyonunun saptanması, hem de bu tabloya ne- den olabilecek diğer durumların (aort diseksiyonu, akut koroner sendrom, valvuler disfonksiyon ve perikard tamponadı gibi) ayırıcı tanısı için acilen yatak başında transtorasik ekokardiyografi yapılmalıdır. Ekokardiyografik incelemede sağ ventriküler diskinezi ve / veya dilatasyon bulgularının saptanan hastalarda olanak varsa hasta başında alt ekstremite kompresyon ultrasonografisi ile DVT pozitif bulunursa tanı kanıtlanmış olur. Ekokardiyografide sağ ventrikül fonksiyonları normal bulunan hastalarda masif PE tanısı dışlanır. Yatak başında uygulanabilen transözefageal ekokardiyografi, sağ ventrikül disfonksiyonu tanısı yanında patent duktus arteriosus, intrakardiyak ve ana pulmoner arterlere ilişkin trombüsleri, transtorasik ekokardiyografiden daha iyi görüntüleme olanağı sağlayabilir. 235

10 9 PULMONER VASKÜLER HASTALIKLAR Şekil 3. Masif pulmoner tromboembolizm kuşkusunda tanı ve tedavi algoritması Hemodinami stabilize edilememiş veya MD- BT olanağı yok Ekokardiyografi ( Sağ ventrikül disfonksiyonu) MASİF PTE KUŞKUSU (Hipotansiyon veya şok) Standart heparin başla Hemodinamiyi düzelt Hemodinami stabilize edilmiş ve MD- BT olanağı var Yok Var MD- BT Hemodinami stabil değil veya yatak başı Pozitif Negatif Doppler USG,TÖE a olanağı yok b Diğer nedenleri Trombolitik tedavi Diğer nedenleri araştır veya Embolektomi araştır a. Transözofageal ekokardiyografi (TÖE), sağ ventrikül disfonksiyonu bulunan hastaların önemli bir bölümünde ana pulmoner arter dallarındaki trombüsü gösterebilir. b. Ekokardiyografide sağ ventrikül disfonksiyonu saptanan ve hemodinamisi stabil olmayan hastalarda trombolitik tedavi kararı için trombüsün gösterilmesi gerekir. Bu amaçla olanak varsa yatak başında Doppler USG ve TÖE yapılabilir. Olanak yoksa; bu durumda kar/zarar hesabı yapılıp, kontrindikasyonlar da göz önüne alınarak doğrudan trombolitik tedavi uygulanmak zorunda kalınabilir. Tedavi öncesi risk değerlendirmesi PTE tanısı konulan hastanın erken mortalite açısından yüksek (masif), orta (submasif) veya düşük riskli (nonmasif) olarak tanımlanması, tedavi seçimini (antikoagülan/trombolitik) ve prognozu belirler (Tablo 4). Şok veya hipotansiyon nedeniyle hemodinamik olarak stabil olmayan hastalar doğrudan yüksek riskli gruba girerler. Hemodinamik olarak stabil olan düşük riskli (nonmasif PTE li) hastalar ve izole DVT olguları; hastaneden erken çıkarılabilecekleri gibi, başlangıçtan itibaren antikoagülan ilaçlarla evde tedavi edilebilirler. Prognostik değerlendirmede çeşitli klinik skorlamalar kullanılmaktadır. Bunlardan en günceli olan pulmoner embolizm şiddet indeksidir (PESI). Daha az komplike olan ve daha az sayıda parametreyi içeren basitleştirilmiş PTE şiddet indeksi (spesi) de PESI indeksi ile aynı etkinlikte bulunmuştur. spesi nin=0 hesaplanması 30 günlük kötü prognoz için düşük riski, spesi >1 bulunması ise yüksek riski göstermektedir (Tablo 5). Tablo 4. Klinik risk durumuna göre yaklaşık mortalite oranları Hipotansiyon Sağ ventrikül disfonksiyonu Mortalite (%) Yüksek (Masif PTE) Orta (Submasif PTE) Düşük (nonmasif PTE) 1-2

11 Tablo 5. Orijinal ve basitleştirilmiş pulmoner embolizm şiddet indeksi (PESI) Skor 26 Değişken Orijinal PESI Basitleştirilmiş PESI Yaş Yaş (yıl) 1 (Yaş >80) Erkek cinsiyet +10 Kanser öyküsü Kalp yetersizliği öyküsü +10 1* Kr. Akciğer hastalığı öyküsü +10 Venöz Tromboembolizm Nabız > 110/dakika Sistolik kan basıncı < 100mm Hg Solunum hızı >30/dakika +20 Vücut ısısı < 36 C +20 Mental durum değişikliği +60 Arteriyel O 2 satürasyonu < % * Kronik kardiyopulmoner hastalık (birinin varlığında 1 puan alır) PESI s PESI Düşük risk Yüksek risk Sınıf I : < 65 Sınıf III : Düşük risk : 0 Sınıf II : Sınıf IV : Yüksek risk : >1 Sınıf V : > 125 Pulmoner embolizm şiddet indeksine (PESI) göre sınıf I ve II deki hastalar veya basitleştirilmiş (spesi) indeksine göre 0 puan alan hastalar; 30 günlük erken mortalite yönünden düşük riske sahip olup, ayaktan tedavi edilebilirler. Akut submasif PTE olgularında sağ ventrikül disfonksiyonu, transtorasik ekokardiyografi veya MD-BT de diyastol sonu sağ ventrikül/sol ventrikül oranının >0,9-1 bulunması ile değerlendirilir. Natriüretik peptidler (BNP, NT-proBNP), sağ ventrikül disfonksiyonu ile ilişkili kardiyak belirteçlerdir. Kardiyak troponinlerin yüksek bulunması miyokard hasarını gösterir. Ekokardiyografi veya BT anjiyografide saptanan sağ ventrikül disfonksiyonu ile miyokard hasar belirteci olan troponin yüksekliği kombinasyonunun, erken mortaliteyi ve kötü klinik seyri belirlemede, tek başına var olmalarına göre daha etkin olduğu gösterilmiştir. Tedavi Derin ven trombozu ve pulmoner embolizmin tedavi ilkeleri aynıdır. VTE tanısı konulduğunda veya yüksek klinik kuşkulu hastalarda kanama riski yüksek değilse, tanı dışlanana kadar antikoagülan tedaviye başlanmalıdır. VTE kuşkulu hastalarda tanı dışlandığında başlanmış olan antikoagülan tedavi sonlandırılır. Tedaviye başlarken Tedaviye başlamadan önce hastalığın şiddeti (masif, submasif, nonmasif) ve uygulanacak olan tedavinin hastada oluşturabileceği kanama riski birlikte değerlendirilir. Tedavi öncesi hastalık şiddetinin belirlenmesinde fizik muayene bulguları, EKG, oksijen satürasyonu, ekokardiyografi, spiral BT anjiyografi ve sağ ventrikül disfonksiyonu belirteçlerinden (troponin, BNP vb) yararlanılır. Aktif iç organ kanaması ve yeni oluşmuş spontan intrakranial kanama antikoagülan tedavi için mutlak kontrindikasyon oluşturur. Bu durumda 237

12 9 PULMONER VASKÜLER HASTALIKLAR DVT varlığı ve vena kava inferiora filtre takılması endikasyonu gözden geçirilir. Son iki hafta içinde cerrahi tedavi, travma geçirmiş olmak, kanama diyatezi, kontrol altında olmayan ağır hipertansiyon (sistolik >200 mmhg, diyastolik >120 mmhg) ve diğer kanama riski bulunan durumlar göreceli kontrendikasyonlardır. Bu durumda hekim antikoagülan uygulama açısından kar zarar hesabı yapmalıdır. Antikoagülan tedavi Derin ven trombozu, nonmasif ve submasif PE olgularında uygulanan antikoagülan tedavi (standart heparin, düşük molokül ağırlıklı heparin, K vitamini antagonistleri ve yeni oral antikoagülanlar) yeni pıhtı oluşumunu ve mevcut trombozun genişlemesini önler. Başlanan heparin tedavisi daha sonra genellikle oral antikoagülanlarla (varfarin türevleri) sürdürülür. Özellikle ilk 3 aydaki belirgin nüks riski nedeniyle VTE atağı sonrası antikoagülan tedaviye sekonder proflaksi adı altında belli bir süre devam edilir. Bu süre özel durumlar dışında genellikle 3-6 aydır. Standart heparin Standart heparin (SH) primer olarak trombin, faktör IIa, Xa, IXa, XIa ve XIIa gibi koagülasyon faktörlerini inhibe eden antitrombin III e bağlanarak etki gösterir. Heparin hamilelik ve laktasyon döneminde güvenle kullanılır. Hiperpotasemi riski nedeniyle bir haftadan uzun süren heparin tedavilerinde potasyum düzeyleri ölçülmelidir. Bir ay veya daha uzun süre heparin kullanımı osteoporoza neden olabilir. Böbrek yetmezliğinde (kreatinin klirensi <30ml/dk olanlarda) SH tercih edilmelidir. Antikoagülan tedavi olarak U (veya 80 Ü/kg) anfraksiyone(standart) heparin bolusunu takiben Ü / saat (veya 18 Ü/kg/saat) olacak şekilde sürekli heparin perfüzyonu başlanır. Tedavi öncesi (kontrol) ve bolustan 4-6 saat sonra aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptz) bakılır. aptz ortalama kontrol değerinin (veya normal aptz aralığının üst sınırının) katı arasında sürdürülecek şekilde heparin perfüzyon dozu ayarlanır (Tablo 6). Düşük molekül ağırlıklı heparinler Düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH), heparinin enzimatik veya kimyasal depolimerizasyonu ile elde edilirler. DMAH lerin SH e göre biyoyararlanımı ve farmakokinetik özellikleri daha iyidir. DMAH ler subkutan yolla günde iki kez veya tek doz uygulanabilirler. Standart heparine göre yarılanma süreleri 2-4 kat daha uzundur. DMAH ler protrombin zamanı ve aptzde herhangi bir uzamaya yol açmamaları nedeniyle kullanımları sırasında monitorizasyona gerek yoktur. Major kanama riski SH e göre biraz daha düşüktür.uzun süreli kullanımlarda fraksiyone olmamış heparine göre trombositopeni ve osteoporoz riski daha düşüktür. DMAH ler hamilelik dönemi ve emziren annelerde güvenle kullanılabilirler. DMAH lerin tedavi dozları Tablo 7 de görülmektedir. Heparine bağlı trombositopeni Heparin tedavisi başlanan hastaların % 1-5 inde uygulamaya başladıktan sonraki 5-15 gün içinde heparine bağlı immün trombositopeni (HBT) gelişir. Trombosit sayısının tedavi öncesi değerinin % 50 sinin altına indiği veya trombosit sayısının / mm 3 altına düştüğü tespit edilirse bu tablodan kuşkulanılmalıdır. Bu durumda heparin kesilir. Antikoagülasyon için direkt trombin inhibitörleri; hirudin (lepirudin) ve danaparoid sodyum kullanılır. Tablo 6. Standart heparin (SH) ile antikoagülan tedavi yaklaşımı ENDİKASYON YAPILMASI GEREKENLER VTE kuşkusu Bazal aptz, INR (veya PZ) ve hemogram alınır. Heparin için kontrindikasyon varlığı araştırılır. Tanıyı doğrulayıcı testler istenir. 238 VTE tanısı Yükleme dozunda (80 IU/kg) heparin verilir. Heparin infüzyonuna (18 IU/kg/saat) başlanır. Altı saat sonra aptz değerine bakılır ve hedef aptz değerine ulaşmak için uygun heparin dozu verilir. Tedavi başlangıcından itibaren SH kesilene kadar gün aşırı trombosit sayımı yapılır (Son 100 gün içinde heparin almış olanlarda tedaviden önce bazal tedavi başladıktan sonra 4. saatte tekrar trombosit sayımı istenir). Hedef aptz değerine ulaşıldığında K vitamini antagonisti başlanır (genellikle ilk 24 saat içinde*). En az beş gün heparin ve K vitamini antagonisti birlikte verilir. INR değeri 24 saat arayla iki defa 2-3 aralığında bulunduğunda SH kesilir. INR değeri 2-3 arasında tutulacak şekilde K vitamini antagonisti ile tedaviye devam edilir. *Heparin tedavisinin uzatılması önerilen trombüs yükü fazla olgularda ve/veya kanama riski yüksek olgularda 24 saatten daha geç başlanabilir.

13 Tablo 7. Ülkemizde bulunan düşük molekül ağırlıklı heparinler ve terapötik dozları DMAH DOZ HEDEF ANTİ-Xa U/ml 26 Enoksoparin 1 mg/kg/12 saat veya 1,5 mg/kg/24 saat (180 mg/gün ü geçmeyecek) 0,6 1 Dalteparin 100 IU/kg/12 saat veya 200 IU/kg/24 saat (18000 IU/gün ü geçmeyecek) 1.05 (Tek doz uygulama) Nadroparin 85,5 IU/kg/12saat veya 171 IU/kg/24 saat (17100 IU/gün ü geçmeyecek) 0,6 1 Tinzaparin 175 IU/kg/24 saat 0,85 Parnaparin* * DVT tedavisinde 6400 IU/24 saat K vitamini antagonistleri Varfarin sodyum en sık kullanılan K-vitamini antagonistidir. K-vitaminine bağlı koagülasyon faktörleri olan II, VII, IX ve X un aktivasyonunu önleyerek etkinlik gösterir. Teratojenik etkilerinden dolayı oral antikoagülanların gebeliğin ilk üç ayında kullanımları mutlak kontrendikedir. Emzirme sırasında bebekte kanama riski oluşturmazlar. Etkileri saat içinde başlar. Özellikle faktör II nin yarılanma süresi 5 gün civarında olduğu için ilacın total etkisi bu süreden önce sağlanamaz. Tedaviye tek başına başlandığında protein S ve C eksikliği nedeniyle hiperkoagülabiliteye neden olur. Bu nedenle VTE olgularında başlangıç tedavisinde yer almaz. Varfarin grubu oral antikoagülanlar pek çok ilaç ve besinle etkileşimde bulunurlar. Bu nedenle klinisyenin tedavi sırasında diğer ilaçların kullanımı konusunda dikkatli olması ve ayrıntılı öykü alması önemlidir. Günümüzde oral antikoagülanların, trombüs yükünün ve kanama riskinin fazla olmadığı olgularda SH veya DMAH ile yapılan başlangıç tedavisinin ilk 24 saatinden sonra tedaviye eklenmesi önerilmektedir. Başlangıç dozu 5 mg/gün dür. Monitorizasyon ilk günden itibaren protrombin zamanı veya INR ölçümü ile yapılır. Heparin ve oral antikoagülan en az 5 gün birlikte verilir. INR değeri 24 saat ara ile ile iki kez >2 olduğunda heparin kesilir. INR değeri 2-3 arasında olacak şekilde oral antikoagülana devam edilir. Antikoagülana bağlı kanama Kanama geliştiğinde antikoagülan tedavi derhal kesilir. Ciddi kanamalarda gerektiği kadar taze dondurulmuş plazma verilir. Heparinin antidotu protamin sülfat tır. Protamin sülfat, SH nın tamamını, DMAH lerin ise %30-70 ini nötralize edebilir. Protamin sülfat ile son iki saatlik heparin dozu nötralize edilir. Varfarin türevleri ile kanama riski özellikle INR>4-5 olduğunda giderek artar. Ciddi kanama varlığında varfarin kesilerek 10 mg İ.V. K vitamini yavaş infüzyon şeklinde uygulanır. Yeni oral antikoagülanlar Standart heparin ve DMAH ler, faktör Xa ve trombine dolaylı olarak antitrombin üzerinden etki gösterirler. Bu nedenle tedavi sırasında trombüsün büyümesi ve tedavi kesildikten sonra pıhtı oluşumunun aktive olması gibi sorunlara neden olabilirler. Ayrıca plazma proteinlerine bağlanmaları nedeniyle HIT komplikasyonu gelişebilir. Yeni geliştirilen oral antikoagülanlardan (YOAK) rivaroksaban, apiksaban ve edoksaban direkt faktör Xa üzerine, dabigatran ise trombin üzerine direkt/selektif olarak inhibitör etki gösterirler. Yeni oral antikoagülanların VTE nin akut döneminde nüks ve erken mortalite açısından standart tedavi kadar etkili oldukları, uzun süreli idame tedavisinde varfarine göre daha az majör kanamaya neden oldukları gösterilmiştir. Yeni oral antikoagülanlar; oral olmaları, hızlı etkileri, yarı ömürlerinin kısa olması, laboratuvar takip gerektirmemeleri, seyrek intrakraniyal kanama yapmaları, yiyecek ve ilaçlarla etkileşimlerinin az olması gibi avantajlara sahiptirler. Ancak bu ilaçların antidotlarının bulunmaması, kısa yarı ömürleri nedeniyle bir-iki doz atlandığında etkilerinin kaybolması, geçerliliği ispatlanmış izlem metodlarının bulunmaması; obezite, yaşlılık, renal yetersizlik, kanser gibi özel durumlarda doz ayarlaması ve yönetim algoritmalarına sahip olmamaları en önemli dezavantajlarıdır. Trombolitik tedavi Masif PE olgularında uygulanır. Aktif kanama ve son bir ay içinde geçirilmiş intrakranial kanamada mutlak kontrindikedir. Trombolitik tedavi, mevcut trombüsün hızla erimesini sağlıyarak yeniden perfüzyonu sağlar. Trombolitik tedavinin semptomların başlangıcından itibaren ilk 5 gün en yüksek olmak üzere, 14 gün içinde etkili olduğu, bu süre uzadıkça tedavinin etkinliğinin azaldığı kabul edilmektedir. Bu nedenle 15 günü geçen sürelerde uygulanması önerilmemektedir. Trombolitik ilaçlar; streptokinaz (SK), ürokinaz (UK) ve rekombinan doku plazminojen aktivatörü (rt-pa) dır. SK, beta-hemolitik streptokok kültürün- Venöz Tromboembolizm 239

14 9 PULMONER VASKÜLER HASTALIKLAR den elde edilen bir polipeptiddir Ü bolus dozunu takiben, saatte Ü olacak şekilde 24 saatlik perfüzyon şeklinde uygulanır. Alerjik reaksiyonlar ve hipotansiyon gibi yan etkilere daha fazla yol açan ilaçtır. SK antijenik yapıda olduğu için bir defa uygulandıktan sonra 6 ay süreyle yeniden kullanılamaz. rt-pa, infüzyon zamanı kısa (iki saatte 100mg) ve hızlı etkilidir. Alerjik reaksiyonlar ve hipotansiyona yol açmaz. Hipotansiyon/şok tablosu varlığında hemodinamının hızla düzeltilmesi için rt-pa tercih edilmelidir. Ancak, ilk 24 saat sonundaki pulmoner perfüzyondaki düzelme açısından trombolitik ilaçlar arasında belirgin bir fark bulunmamaktadır. Önceden heparin başlanan ve trombolitik tedavi nedeni ile daha sonra kesilen hastalarda trombolitik ilaç infüzyonu tamamlandıktan sonra aptz kontrolü yapılır. aptz normalin üst sınırının iki katından az ise (<80 sn); yükleme dozu yapılmaksızın SH, 18 IU/kg/saat dozunda tekrar başlanır. Eğer aptz değeri halen 80 sn üzerinde ise, aptz ölçümü her dört saatte bir tekrarlanmalı ve 80 sn altına indiğinde SH tekrar başlanmalıdır. En ciddi komplikasyon intrakraniyal hemorajidir. Resim 4. Vena kava inferiora yerleştirilmiş filtre. lerle pulmoner embolektomi önerilir. Cerrahi embolektomide mortalite %25 60 arasındadır. Günümüzde cerrahi embolektomiye alternatif olan ve öncelikle invazif radyoloji birimlerinde uygulanan girişimsel kateter embolektomi ile birlikte katater ile düşük doz trombolitik verilmesi başarı şansını arttırmaktadır. 240 Orta derece riskli (submasif) pulmoner tromboembolizmde trombolitik tedavinin yeri Submasif PTE li hastalara trombolitik tedavi uygulanması tartışmalıdır. Ancak bu grupta prognozu kötü olup, trombolitik verilmesi gereken yüksek riskli alt grubun belirlenmesi amacıyla, ileri risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Hastalık şiddetinin belirlenmesinde klinik skorlamalar (PESI, spesi), sağ ventrikül disfonksiyon belirteçleri (ekokardiyografi, spiral BT, BNP/NT-proBNP, EKG bulguları), miyokard hasarı belirteçleri (kardiyak troponinler), hipoksemi düzeyi ve mental durum, olanaklar ölçüsünde birlikte değerlendirilerek trombolitik uygulanacak kötü prognozlu submasif PTE olguları saptanmaya çalışılır. SH uygulanan bu yüksek riskli grup hastalar yakından izlenmeli, hemodinamik bozukluk geliştiğinde trombolitik tedavi düşünülmelidir. Özellikle 75 yaşın üzerinde kanama riski belirgin olarak artmaktadır. Bu nedenle ileri yaşlarda trombolitik tedavisi düşünülen, kanama riski düşük, yüksek riskli submasif hasta grubunda azaltılmış doz/yarı doz trombolitik kullanımı gündeme gelmektedir. Pulmoner embolektomi Kanama riski nedeniyle trombolitik tedavi alamayan, trombolitik tedaviye ilk 1 saatte yanıt alınamayan veya kritik durumu, sistemik trombolitik tedavinin etkili olma süresini beklemeye izin vermeyen, seçilmiş masif PE li hastalarda eğer yeterli deneyim mevcutsa, girişimsel kateter veya cerrahi yöntem- Vena kava inferior filtresi Antikoagülan kontrindike olduğu ya da antikoagülan ile kanama gelişen proksimal DVT li PE hastalarında veya yeterli antikoagülasyona rağmen tekrarlayan PE ve/veya DVT u saptanan hastalarda vena kava inferior a filtre takılması önerilir (Resim-4). Erken dönemde PE nüksünü azaltmalarına karşılık, kronik tromboz ve venöz yetersizliğe neden olabilirler. Vena kava filtreleri kalıcı olabildikleri gibi, geçici (çıkarılabilir) filtreler de mevcuttur. DVT, masif PE ve antikoagülana bağlı kanama riskinin yüksek olduğu multipl travma hastaları, ortopedik cerrahi öncesi, kanser hastaları gibi durumlarda proflaktik amaçla risk ortadan kalktığında çıkarılabilen filtrelerin kullanılmasıyla başarılı sonuçlar alınmaktadır. Kaynaklar 1. Arseven O, Ekim N, Müsellim B ve ark. Türk Toraks Derneği, Pulmoner Tromboembolizm Tanı ve Tedavi Uzlaşı Raporu Arseven O, Sevinç C, Alataş F, Ekim N, ve ark. Türk Toraks Derneği, Pulmoner Tromboembolizm Tanı ve Tedavi Uzlaşı Raporu. Türk Toraks Dergisi 2009; 10(ek 11): Authors/Task Force Members, Konstantinides S, Torbicki A, Agnelli G, et al ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2014;35: Gordon H. Guyatt, Elie A, et al. American College of Chest Physicians Therapy and prevention of Thrombosis, 9th Executive Summary: Antithrombotic Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141;7-47.

15 Pulmoner Hipertansiyon 27 Pulmoner Hipertansiyon Prof. Dr. Gül Öngen Tanım Pulmoner hipertansiyon (PH) birçok nedenle ortaya çıkabilen, ilerleyici, prognozu kötü, kronik bir kardiyopulmoner hastalıktır. Sağ kalp kateterizsazyonu ile ölçülen ortalama pulmoner arter basıncının (PAB) 25 mmhg ve üzerinde ve pulmoner damar direncinin (PVR) 3.0 Woods ünitesinden fazla olması ile tanımlanır. Hemodinamik açıdan prekapiller ve post kapiller olabilir. Pulmoner kapiller uç basınç (PKUB) ( wedge basınç ) ve kalp debisi normalse bu prekapiller PH, PKUB artmışsa post kapiller PH dır. Etyolojik sınıflama Pulmoner hipertensiyon sınıflaması benzer fizyopatolojik mekanizmalarla PH yapan, histopatolojik özellikleri, klinik bulguları ve tedavileri benzer olan hastalıkların gruplanması ilkesine dayanır. Buna göre 5 ana grup tanımlanmıştır. Bunlar: I. Grup: Pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH), II. Grup: Sol kalp hastalıklarına bağlı PH, III. Grup: Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı PH. IV. Grup: Kronik tromboembolik PH, V. Grup: Mekanizmaları belirsiz ya da çok faktörün neden olduğu PH. Pulmoner veno-oklüziv hastalık ve/veya pulmo- Tablo 1. Pulmoner Hipertansiyon Klinik Sınıflaması (2015) I. Grup: Pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH) IdiopatikPAH (IPAH) Kalıtsal PAH o BMPR2 o Diğer mutasyonlar İlaçlar ve toksinlere bağlı PAH Diğer hastalıklara bağlı (APAH) o Bağ dokusu hastalıkları o HIV o Portal hipertansiyon o Konjenital kalp hastalığı o Şistozmiazis 1 Pulmoner venooklüziv hastalık ve/veya pulmoner kapiller hemanjiomatozis Idiopatik 1.2. Kalıtsal o EIF2AK o Diğer mutasyonlar 1. 3 İlaçlar ve toksinlere bağlı 1. 4 Diğer hastalıklara bağlı (APAH) o Bağ dokusu hastalıkları o HIV 1 Yenidoğanın persistan pulmoner hipertansiyonu (PPHN) 241

16 9 PULMONER VASKÜLER HASTALIKLAR Tablo 1. Pulmoner Hipertansiyon Klinik Sınıflaması (2015) (devam ediyor) II. Grup: Sol kalp hastalığına bağlı PH Sol kalbin sistolik işlev bozukluğu Sol kalbin diyastolik işlev bozukluğu Kapak hastalıkları Sol kalbin edinsel/doğumsal iç akım/dış akım yolu obstrüksiyonu ve konjenital kardiyomiyapatiler III. Grup: Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksemiye bağlı PH Kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH) İnterstisyel akciğer hastalıkları Obstrüksiyon ve restriksiyonun birlikte olduğu diğer akciğer hastalıkları Uykuda solunum bozuklukları Alveoler hipovantilasyon bozuklukları Kronik olarak yüksek irtifaya maruz kalmak Gelişimsel anormallikler IV. Grup: Kronik tromboembolik PH (KTEPH) ve pulmonerin arter diğer obstrüksiyonları Kronik tromboembolik PH Pulmoner arterin diğer obstrüksiyonları o Anjiyosarkom o Damar içi diğer tümörler o Arteritler o Pulmoner arterin doğumsal obstrüksiyonu o Parazitler (hidatitoz) V. Grup. Mekanizmaları belirsiz ve / veya çok faktörlü PH Hematolojik hastalıklar: miyeloproliferatif bozukluklar, kronik hemolitik anemi, spelenektomi Sistemik hastalıklar: sarkoidoz, pulmoner histiyositozis, lenfanjiyoleyomiyomatozis Metabolik hastalıklar: glikojen depo hastalığı, Gaucher hastalığı, tiroid hastalıkları Diğer: tümor obstrüksiyonu, fibrozlu mediyastinit, kronik böbrek yetersizliği, segmentel PH ALK-1=Aktivin reseptörü benzeri kinaz tip 1 geni; BMPR2=kemik morfojenik protein reseptörü tip 2 geni; HIV=insan bağışıklık eksikliği virüsü. ner kapiller hemanjiomatozis fizyopatolojik benzer özellikleri nedeniyle grup I de yer almakla birlikte tedavisi PAH dan farklı olduğundan PAH grubundan bir alt grup (1º ) olarak belirtilmiştir (Tablo 1). Fizyopatoloji Yukarıdaki sınıflamada söz edilen 5 farklı etyolojik grubun hepsinde PH oluşum mekanizmaları farklıdır. Genetik nedenler: BMPR ALK-5.. Diğer nedenler: Skleroderma İştah kesici ilaçlar Mediyatör ve yolaklardaki işlevsel bozukluk Proliferasyon Tromboz Vazokonstriksiyon Pulmoner arterlerde yeniden biçimlenme 242 Şekil 1. Pulmoner arteryel hipertansiyon fizyopatolojisi.

17 27 Pulmoner Hipertansiyon Şekil 2. PAH fizyopatolojisinde rol alan mediyatörler ve etkileri. I grup, PAH de pre kapiler PH olup birçok mekanizmanın sonucudur. Üç temel mekanizma -vazokonstriksiyon, arter duvarında yeniden biçimlenme (remodeling) ve in situ tromboz- pulmoner arter lümenini daraltarak PH ya neden olurlar (Şekil 1) Bunu sunucunda, normalde denge halinde olan vazokonstriktif ve pro proliferatif etkileri olan mediyatörlerle (serotonin, endotelin-1 ve tromboksan), vazodilatatör ve anti-proliferatif etkiye sahip (prostasiklin, nitrik oksit ve düz kas hücrelerinin potasyum kanalları) mediyatörler arasındaki denge bozulur (Şekil 2). 1º Pulmoner venooklüziv hastalık ve/veya pulmoner kapiller hemanjiomatozis: Post-kapiller PH dır. Patolojik olarak intima kalınlaşması, pulmoner venlerde tekrarlatıcı trombüsler oluşturan ve klinik olarak pulmoner ödem ve PAB ı yükselten ender bir hastalıktır. Gençlerde daha sıktır. II grup, Sol kalp hastalıklarına bağlı PH: Sol kalp hastalıklarının % unda PH oluşur. Postkapiller pulmoner hipertansiyondur yani hem ortalama PAB, hem de PKUB yükselir. Arteriyel vazokonstriksiyon PAB ı artıran birincil nedendir. Aynı zamanda pulmoner venöz basınçların kronik olarak yüksek olması, PVR yi artıran yapısal değişikliklere yol açarak pulmoner arterlerin media tabakasında hipertrofi ve intimasında fibrozis yapar. III. grup, Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksemiye bağlı PH: Pre-kapiler PH a yol açar ve bu PH genellikle orta veya hafif düzeydedir. PH oluşmasından birçok mekanizma sorumludur: pulmoner kapiller hasar sonucu kapiller yatak alanın azalma- sı; asidoz ve hipoksi nedeniyle oluşan akut hipoksik vazokonstriksiyon; yine hipoksiye sekonder artan eritropoez sonucunda oluşan polisitemi ve bunun neden olduğu kan akışkanlığının azalması; kronik hipoksi sonucunda pro-inflamatuar mediyatörlerin uyarılması ile oluşan damar duvarındaki yeniden biçimlenme. IV. Grup, Kronik tromboembolik PH (KTEPH): Pulmoner emboli geçiren hastalarda yaklaşık 30 gün içinde trombüsün tamamen erimesi ve damar perfüzyonunun normale dönmesi (rekanalizasyon) beklenir. Fakat hastaların % inde trombüs tamamen erimez, organize olur ve bu duruma kısmi rekanalizasyon denir. Bu da küçük damarlarda arteriyopati, in situ trombozlar ve yer yer de pleksiform yapıların oluşmasına yol açarak KTEPH ye neden olur. V. Grup, Mekanizmaları belirsiz ve / veya çok faktörlü PH: Bu grup PH da pre-kapillerdir ve PH oluşmasında mekanizmaları belirsiz birçok faktörün katkısı olduğu düşünülmektedir. Tanı Pulmoner hipertansiyon tanısı hastanın, hangi etyolojik grupta ve grubundaki hastalıklardan hangisi olduğunun belirlenmesi gerekir. Bu amaca yönelik birçok testin yapılması sonucunda tanı konur. Dışlama yöntemi ile konulan bu tanıda yol gösterici olması bakımından 2015 ESC /ERS kılavuzundaki tanı algoritması izlenmelidir (Şekil 3.) 243

18 9 PH düşündüren semptom ve bulgular PULMONER VASKÜLER HASTALIKLAR Semptom, bulguar, risk faktörleri, EKG, SFT+DLCO, grafi, HRCT, kan gazlarına göre, sol kalp hastalıklarını ya da akciğer hastalıklarını düşün Önemli bir PH/ sağ ventrikül fonksiyon bozukluğu bulgusu yok Evet EKO da PH olasılığını düşündüren bulgular Orta / Yüksek Sol kalp hastalıklarını ya da akciğer hastalıkları tanısı doğrulandı mı? Hayır V/Q sintigrafisinde uyumsuz defektler var mı? Düşük Diğer olasılıkları düşün ve veya izle Evet Önemli PH/ sağ ventrikül fonksiyon bozukluğu bulgusu var Altta yatan hastalığı tedavi et. Evet Deneyimli PH merkezine yönlendir Hayır Deneyimli PH merkezine yönlendir KTEPH olabilir: BT anjiyo, SKK+/-Pulmoner anjiyografi Evet SKK: opab 25 mmhg,pkub 15mmHg, PVR>3 Woods U Hayır PAH olası Özel tanısal testler Başka bir neden düşün BDH İlaç-toksin HIV KKH Porto-pulm. Şistosomiyasis Grup 5. Kalıtsal PVOD/PCH İdiyopatik PVOD/PCH İdiyopatik PAH Kalıtsal PAH Şekil 3. Pulmoner hipertansiyon tanı algoritması (2015). 244 Klinik bulgular Pulmoner hipertansiyonun pre-klinik, semptomatik ve sağ kalp yetersizliği bulgularının belirginleştiği progresif dönemleri vardır. Preklinik dönemde ne yazık ki erken semptomları çok siliktir ve bu dönemde tanınması güçtür. Semptomatik dönemde hastalık kuşkusunu uyandıracak en önemli belirti efor dispnesi, halsizlik ve çabuk yorulmadır. Efor sırasında göğüs ağrısı ve senkop da görülebilir. Sağ kalp yetersizliğinin eklendiği progresif dönemde, bacaklarda ödem ve asit bulguları vardır. Dispne aynı zamanda PH etyolojik sınıflamasında yer alan hemen her hastalığın en özgün semptomudur. Bu nedenle PH nun erken dönemde tanınmasını ge-

19 Tablo 2. Pulmoner hipertansiyonun New York Heart Association (NYHA) ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)göre fonksiyonel sınıflaması Sınıf NYHA/DSÖ I NYHA/DSÖ II NYHA/DSÖ III NYHA/DSÖ IV Semptom / Fonksiyonlar Günlük olağan fiziksel aktivitede efor kısıtlaması yok. Günlük olağan fiziksel aktivitede hafif dispne, yorgunluk, ya da göğüs ağrısı mevcut. Hafif fiziksel aktivitelerde belirgin efor kısıtlaması, dispne, yorgunluk, ya da göğüs ağrısı mevcut. Hastanın her türlü fiziksel aktivitede semptomatik olması. Dinlenme konumunda bile dispne ve veya yorgunluk hissi ve sağ kalp yetersizliği bulgularının varlığı. 27 Pulmoner Hipertansiyon cikir. Bu hastalarda altta yatan hastalıkla orantılı olmayan dispne PH nu düşündürmelidir. Dispnenin derecesine göre hastalık New York Heart Association (NYHA) ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından sınıflanmıştır (Tablo 2). Dispne skoru ile hastalığın prognozu, hemodinamik bulguları ve tedavi yanıtı arasında korelasyonu vardır. Aynı zamanda PAH da tedavinin yönlendirilmesinde de yol göstericidir (Bkz PAH tedavi algoritması Şekil 4). Fizik muayene bulguları Pulmoner hipertansiyonun fizik muayene bulguları altta yatan hastalıkların bulguları ile birliktedir. Pulmoner basınçların yükselmesi nedeniyle pulmoner (P 2 ) ses sertleşir, pulmoner kapak erken sistolik üfürüm ve sağ ventrikül diyastolik fonksiyon bozukluğu varsa S 4 gallo duyulur. Sağ ventrikül hipertrofisi ve büyümesi sonucunda palpasyonda parasternal vuru alınır. Sağ kalp yetersizliği ileri düzeye ulaşınca, holo-sistolik triküspit yetersizliği üfürümü, boyun venlerinde genişleme, periferik ödem ve asit bulgularına rastlanır. Elektrokardiyogram Hastalığın erken döneminde belirgin elektrokardiyografik değişiklikler yoktur. Hastalığın ilerlemesi ile sağ ventrikül yüklenmesine ilişkin bulgular saptanır. Bunlar: Sağ aks deviyasyonu, sağ dal bloğu, ST çökmesi, V 1 -V 3 de bifazik negatif Tdalgası ve P-pulmonaledir. Akciğer grafisi Akciğer grafisinde erken dönemde önemli bulgular olmasa da PH düşünülen her hastada tanı ve ayırıcı tanı için mutlaka istenmelidir. PH a neden olan akciğer ve kalp hastalıklarına ilişkin bulguların saptanmasına da yarar. PH düşündüren bulgular; pulmoner arter inen dalında genişleme, akciğerin üst alanlarında damar gölgelerinde artış ve Resim 1. Pulmoner hipertansiyonlu hastada PA akciğer grafisinde pulmoner konusta belirginleşme (ok), pulmoner arter inen dalında genişleme, akciğerin üst alanlarında damar gölgelerinde artış ve kalp-göğüs oranının kalp lehine artması gözlenmektedir. kalp-göğüs oranının kalp lehine artmasıdır (Resim 1). Akciğer fonksiyon testleri Akciğer fonksiyon testleri PH ayırıcı tanısında önemli bir testtir. Altta yatan ve PH ye neden olan KOAH gibi obstruktif ya da intersitisyel hastalıklar gibi restriktif fonksiyon kusuru yapabilen hastalıkların tanısına yardımcı olur. Önemli ölçüde volüm kaybı olmadığı halde CO difüzyon kapasite sinin azalması PAH ı akla getirmelidir. Altı dakika yürüme testi Altı dakika yürüme testi (6DYT) hastanın fonksiyonel performansını objektif olarak belirlemeye yarayan bir testtir. Yürüme mesafesinin uzunluğu hastalığın sağ kalımı ile doğru orantılıdır. Bu test hem hastanın fonksiyonel evresini belirlemek ve buna göre tedaviye başlamak için tedavi öncesinde ve tedavinin etkisini anlayabilmek için takip sürecinde periyodik olarak yapılır. 245