NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu"

Aysun Akçam
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 BORTEZOMİB Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2 BORTEZOMİB C 19 H 25 BN 4 O 4 :Dipeptidil Boronik Asit Analogu 26S proteasomun selektif ve reversibl inhibitörüdür Proteasom sitoplazma ve nukleusta bulunan büyük bir proteolitik ve enzimatik bir kompleksdir Proteasomlar mitozda proteinlerin işlenmesi ve parçalanmasından sorumludur Plasma hücreleri üzerine olan etkileri: NF-kB yolağının inhibisyonu Caspase 8/9-aracılı apoptosis indüksiyonu DNA tamir enzimlerinin parçalanması IL-6 üretiminin inhibisyonu

3 NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu Antijen sunan hücrelerde peptid sentezini bloke ederek T hücre adezyonunu ve aktivasyonunu düzenleyen kostimulatuar moleküllerin inhibisyonu Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:

4 B ve T Hücrelerde Apoptozisi İndükler Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:

5 BORTEZOMİB: C 19 H 25 BN 4 O 4 Dendritik Hücrelerde maturasyonu fagositik fonksiyonları sitokin üretimini inhibe eder Angiogenezi inhibe eder (Lenfangiogenez kronik allogreft hasarı / kronik rejeksiyon) Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:

6 BORTEZOMİB: C 19 H 25 BN 4 O 4 İlk sentezi yıl sonra FDA tarafından MM de (plasma hücre hastalıkları) onaylandı 2005 den bu yana transplantasyon alanında kullanılmaya başlandı Donor spesifik antikor (DSA) varlığında desensitizasyon amaçlı Antikor aracılı rejeksiyon (AMR) tedavisinde

7 BORTEZOMİB: C 19 H 25 BN 4 O 4 >500 çalışma (MM / kanserler / KLL / NHL / Waldenstrom MG /Otoimmun hastalıklar) +kidney+transplantation The Impact of Velcade (TM) on Antibody Secreting Cells in Sensitized Renal Allograft Candidates (Verified on January 2011 by Mayo Clinic)

8 BORTEZOMİB: C 19 H 25 BN 4 O mg/m 2 IV bolus (3-5 sn) Nüks/refrakter MM de 1, 4, 8 ve 11. günler /21 günde 1/ 8 kür Dokularda hızla dağılır ve plasma proteinlerine bağlanır Sitokrom p450 enzimleri (CYP3A4, CYP2C19 ve CYP1A2) ile metabolize edilir Kanserli hastalarda HZV-naive olanlara bortezomib tedavisi öncesinde HZV ye karşı aşılama önerilmektedir Seropozitif hastalarda CMV monitorizasyonu önerilmektedir Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmemektedir Diyaliz hastalarında HD seansından sonra uygulanmalıdır

9 BORTEZOMİB:YAN ETKİLERİ Sıklık >%30 Halsizlik Bulantı, kusma, ishal ve kabızlık Periferik nöropati Pireksi Trombositopeni, nötropeni Psikiyatrik bozukluklar İştahsızlık Drugs 2009;69:859

10 BORTEZOMİB: C 19 H 25 BN 4 O 4 İlk sentezi yıl sonra FDA tarafından MM de (plasma hücre hastalıkları) onaylandı 2005 den bu yana transplantasyon alanında kullanılmaya başlandı DSA varlığında desensitizasyon amaçlı AMR tedavisinde

12 Raghavan R ve ark, Journal of Transplantation, 2010

14 Akut Rejeksiyonda Bortezomib Kullanımı Çalışma N Hastalar Tedavi Sonuç Everly (2008) Transplantation Perry (2009) Am J Transplant Everly (2009) Transplant Proc Sberro-Soussan (2010) Am J Transplant Walsh (2010) Transplantation Flechner (2010) Transplantation 6 Böbrek/Böbrek+Pankreas transplantasyonu. Geç ve Dirençli AMR+ACR DSA yüksek PF+IVIG+Rituximab 2 XM + böbrek transplantasyonu Erken AMR 5 Böbrek transplantasyonu Dirençli AMR+ACR Antihumoral tedavi+ 4 Subakut AMR DSA titresi sürekli yüksek hastalar 2 Böbrek transplantasyonu Erken AMR 20 Böbrek/Böbrek+Pank/Böbrek+KC transplantasyonu AMR (20.hafta) Bortezomib 1.3mg/m 2, 4doz Bortezomib 1.3mg/m 2, 4doz PF + IVIG Bortezomib 1.3mg/m 2, 4doz Standart 3lü İS Bortezomib (TEK AJAN) 1.3mg/m 2, 4doz PF+Rituximab+KS Bortezomib 1 hastada rejim tekrarlanmış PF+IVIG+KS+ Bortezomib 14 günde DSA Rejeksiyonun düzelmesi 5 aya uzayan etkinlik GI toksisitesi, trombositopeni, parastezi Kİ de plasma hücrelerinde ve HLA Ab titresi ve allospesifitesinde azalma Rejeksiyonun düzelmesi DSA titresi DSA titrelerinde düşme gözlenmemiş Halsizlik, konjonktivit DSA titreleri düşmüş Kreatinin basal ve basale yakın düşmüş DSA titreleri düşmüş Rebound antikor yanıtı+

15 İnvitro ayağı: Kemik iliğinden izole edilmiş antikor üreten plasma hücreleri üzerine ve bu hücrelerin antikor üretme kapasiteleri üzerine Rituximab ratg IVIG Bortezomib in etkisi araştırılmış İnvivo ayağı: XM pozitifken böbrek nakli yapıldıktan sonra AMR gelişmiş 2 böbrek alıcısı, bortezomib (1.3 mg/m2, 1, 4, 8 ve 11.günler), PF ve IVIG ile tedavi edilmiş, kemik iliği aspirasyonlarında plasma hücreleri ve antikor yanıtları test edilmiş Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

16 Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

17 Bortezomib alloantikor üretimini inhibe eder (invitro) Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

18 HASTA 1 HASTA 2 Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

19 Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

20 500 mg/gün, KS, 3gün 2/hf, 4 kez PF 1.3 mg/m2 BZ, 2/hf, 4 doz 0.5g/kg IVIG, 4 doz Stuart M. Flechner ve ark, CCF

21 Stuart M. Flechner ve ark, CCF

22 Pik DSA düzeyinde ortalama %55±%22 azalma saptanmış En belirgin düşüş haftalar arasında gözlenmiş 2.ayda hastaların %60 ında DSA düzeylerinde rebound bir artış gözlenmiş Stuart M. Flechner ve ark, CCF

23 Anti-HLA Ab Düzeylerinin Düşürülmesi ve Desensitizasyon Amaçlı Bortezomib Kullanımı Idica ve ark Clin Transpl. 2008: Trivedi ve ark Transplantation 2009; 87:1555. Wharmann ve ark Transplantation 2010; 89:1385. Diwan ve ark Transplantation 2011; 91:536.

24 Desensitizasyon Amaçlı Bortezomib Kullanımı Çalışma n Hastalar Tedavi Sonuç Idica (2008) Clin Transpl Trivedi (2009) Transplantation Wharmann (2010) Transplantation Diwan (2011) Transplantation 13 Posttransplant 2.ayda DSA saptanmış böbrek transplantlı hastalar DSA: MFI 11 Klonal stimülasyondelesyon protokolü ile böbrek transplantı yapılmış MFI >1000 olan Bortezomib, Rituximab, Siklofosfamid, ATG, IVIG ve KS 1 kür Bortezomib günler + KS + PF 6 hasta +Rituximab hastalar 2 Sensitize HD hastası 2 kür, 4 doz Bortezomib 16 Canlı vericine karşı BFXM Channel Shift >450 Tedaviden önce ve sonra serum DSA düzeyleri ve kemik iliğinde DSA üreten plasma hücre sayıları karşılaştırılmış 2.Kür sırasında Dexametazon 4 alıcı adayı 1 kür Bortezomib 4 alıcı adayı 4 kür Bortezomib Bortezomib alanların 5 ine PE de uygulanmış 8 alıcı adayına sadece PE uygulanmış 10 hastada gün içinde MFI< hastada bu etki 6 aya kadar uzamış 9 hastada 24 günde MFI < hastada yüksek kalmış ya da yeniden yükselmiş Anti-HLA, ABO antikorları ve total Ig lerde minimal düşüş DSA-Plasma hücre sayısı bortezomib tedavisiyle düşüyor Tek başına bortezomib DSA titresini düşürmüyor Bortezomib+PE uygulanan grupta DSA titresi en çok düşüyor

25 Diwan ve ark Transplantation 2011;91:

26 Diwan ve ark Transplantation 2011;91:

27 Bortezomib kullanımıyla farklı etkinliklerin nedenleri???? Bortezomib uygulamasıyla: DSA ların titresi non-dsa lara göre daha hızlı düşüyor De-novo DSA lar önceden oluşmuş DSA lara göre daha etkin azalıyor Bu farklılıklar, değişik plasma hücre grupları ( long living plasma hücreleri) üzerine bortezomibin farklı etkinliğinde kaynaklanıyor olabilir Woodle ve ark. ATC 2010, Abstract Erken AMR (<6 ay) ile geç AMR ler üzerine bortezomib etkinliğinin karşılaştırıldığı küçük bir çalışmada erken AMR li hastalarda: Greft fonksiyonu Histolojisi DSA düzeyleri üzerine daha etkin bulunmuş Walsh ve ark. ATC 2010, Abstract

29 SONUÇ OLARAK: Klinik çalışmaların sonuçları umut verici olmakla birlikte Çalışmaların kontrollü olmaması, ilacın karşılaştırılmalı etkinliğinin değerlendirilememiş olması en önemli eksikliktir Tek başına kullanımının ve özellikle desensitizasyon amaçlı uygulanmasının etkinliği yeterli görünmemektedir Transplantasyon adayı ya da transplantasyon yapılmış hastalarda etkin olabilecek doz ve ilaç kombinasyonları bilgisi eksiktir Antikor aracılı rejeksiyon tedavisindeki etkinliğine rağmen transplant glomerülopatisi sıklığı, tedavi yanında rejeksiyon profilaksisinde kullanımı daha önemli olabilir Maliyeti önemli dezavantajlarında biridir Yeni proteasom inhibitörlerinin rolü bilinmemektedir

Benzer belgeler

KRONİK AMR TEDAVİ EDİLMELİ Mİ? EVET DR. ÜLKEM ÇAKIR ACIBADEM ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

+ KRONİK AMR TEDAVİ EDİLMELİ Mİ? EVET DR. ÜLKEM ÇAKIR ACIBADEM ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ + RENAL ALLOGREFTİN UZUN DÖNEM SAĞKALIMI 1 yıllık sağkalım %95 5 yıllık sağkalım %80 10 yıllık sağkalım %50 USRDS,