Gözden Geçirmeler/Reviews A. O uz. Metabolik Sendrom. Aytekin O uz. Key words: Metabolic syndrome, insulin resistance, abdominal obesity

Transkript

1 Gözden Geçirmeler/Reviews A. O uz Metabolik Sendrom Aytekin O uz ÖZET: Metabolik sendrom Metabolik sendrom, abdominal obezite ile birlikte dislipidemi, glukoz intolerans ve hipertansiyonu içeren bir risk faktörleri demetidir. Metabolik sendromlu hastalarda, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastal k geliflme riski artm flt r. Metabolik sendromun alt nda yatan bafll ca risk faktörleri, visseral ya dokusu art fl ve insülin direncidir. nsülin direnci, fizyolojik miktarlardaki insülinin, hücreden normal bir insülin cevab sa lanmas için yeterli olamamas durumudur. nsülin direnci gelifliminde intraabdominal ya birikmesi anahtar rol oynar. Ya dokusu endokrin bir organd r ve adipositokinler denen proteinleri sekrete eder. Eskiden pasif bir enerji deposu olarak bilinen ya dokusu, son y llarda steroid hormon metabolizmas n n, leptin, adiponektin, rezistin, proinflamatuar sitokinler gibi birçok molekülün üretimindeki majör bölge olan bir endokrin organ olarak görülmektedir. Adipositokinler endokrin, parakrin ve otokrin sinyaller üreten fizyolojik bir sistemin komponentleridir. Obezite, adipositokin sekresyonunu de ifltirerek insülin direnci ve çeflitli metabolik bozukluklara yol açar. Metabolik sendromun önlenmesi ve tedavisinde yaflam tarz n n düzenlenmesi esast r. Yaflam tarz düzenlemesi, diyetteki de ifliklikler, egzersiz ve sigaran n kesilmesi olarak özetlenebilir. Kardiyometabolik riskin azalt lmas için uygulanacak ilaç tedavisinde antihipertansifler, insülin duyarl n art ran ilaçlar ve antidislipidemik ajanlar yer al r. Anahtar sözcükler: Metabolik sendrom, insülin direnci, abdominal obezite Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008:18(Suppl. 2):S57-S61 ABSTRACT: Metabolic syndrome The metabolic syndrome is a clustering of risk factors including dyslipidemia, glucose intolerance, hypertension, and abdominal obesity. Patients who have this syndrome have been shown to be at an increased risk of developing type 2 diabetes and cardiovascular disease. The dominant underlying risk factors for metabolic syndrome are increased visceral adipose tissue and decreased insulin sensitivity. Insulin resistance describes the condition in which physiological amounts of insulin are inadequate to produce a normal insulin response from cells. Intra-abdominal fat accumulation plays a key role in the development of insulin resistance and metabolic syndrome. Adipose tissue is traditionally viewed as a passive reservoir for energy storage. Over the past years, adipose tissue has been recognised as a an endocrine organ and major site for steroid hormone metabolism and for the production of leptin, adiponectin, resistin, pro-inflammatory cytokines, and other molecules. Adipose tissue proteins, collectively termed adipocytokines, are essential components of the physiological system that integrate endocrine, paracrine and autocrine signals. Obesity alters the secretion of adipocytokines, leading to insulin resistance and various other metabolic disorders. Lifetyle modification is the essential part of the prevention and treatment of metabolic syndrome. Lifestyle modification can be summarized as dietary changes, exercise, and smoking cessation. Waist circumference is a new theraupatic goal. Drug therapy indicated for cardiometabolic risk reduction includes antihypertensives, insulin sensitizers, and antidyslipidemic agents. Key words: Metabolic syndrome, insulin resistance, abdominal obesity Bulletin of Clinical Psychopharmacology 2008:18(Suppl. 2):S57-S61 Prof. Dr., Metabolik Sendrom Derne i Baflkan Göztepe E itim ve Araflt rma Hastanesi ç Hastal klar Klinik fiefi, stanbul-türkiye Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Prof. Dr. Aytekin O uz, Ethemefendi Caddesi 98/2 Erenköy, stanbul-türkiye Telefon / Phone: G R fi ve TAR HÇE Kardiyovasküler hastal klar n ve tip 2 diabetes mellitusun gelifliminde rol alan ve ortak etyopatogenezi paylaflt klar düflünülen çeflitli risk faktörlerinin birarada bulunmas metabolik sendrom olarak adland r lmaktad r. Metabolik sendrom hiperglisemi, dislipidemi, hipertansiyon ve abdominal obezite ile karekterize bir modern ça hastal d r. lk kez 1988 de Reaven, çeflitli risk faktörlerinin s kl kla bir arada bulundu una dikkat çekmifl ve sendrom X olarak adland rd bu beraberli in kardiyovasküler hastal k riskini artt rd n belirtmifltir (Tablo 1) (1). Klasik olarak bilinen kardiyovasküler risk faktörlerinin hepsi metabolik sendrom parametreleri içinde yer almaz. Bu nedenle metabolik sendrom bir risk belirleme tablosu gibi alg lanmamal d r. Örne in, major kardiyovasküler risk faktörlerinden biri olan hiperkolesterolemi yani LDL kolesterol yüksekli i metabolik sendromun bir özelli- i de ildir. Buna karfl l k ba ms z bir kardiyovasküler risk faktörü oldu u hala tart fl lmakta olan hipertrigliseridemi metabolik sendrom tan kriterlerinden S57

2 Metabolik sendrom biridir. Yani bu sendromu oluflturan parametreler kardiyovasküler risk faktörleri olduklar için de il, ortak bir zeminde geliflen bozukluklar olduklar için metabolik sendrom tan m içinde yer al r. Fenotipik görünüm olarak metabolik sendromun en belirgin özelli i bel çevresi kal nl d r. Bel çevresi kal nl intra abdominal organlar n etraf ndaki ya dokusu fazlal n n güvenilir bir göstergesidir. Günümüzde ya dokusuna bak fl y llar öncesine göre çok farkl - d r. Bugün ya dokusu yaln zca ya depolama görevi olan hücrelerden oluflmufl bir yap olarak de il, vücudun en önemli endokrin dokular ndan biri olarak görülmektedir. Ya dokusundan sal nan çeflitli moleküller adipokinler ad alt nda yepyeni bir hormon grubu oluflturmufllard r. Bunlar sadece metabolizmay de il ayn zamanda inflamasyonu da kontrol etmektedir. Y llard r dejeneratif bir hastal k olarak anlat lan ateroskleroz günümüzde inflamatuar bir hastal k olarak tan mlanmaktad r. Yak n zamanda elde edilen veriler obezite, insülin direnci, tip 2 diyabet ve hipertansiyon gibi metabolik sendromun çeflitli bileflenlerinde de düflük dereceli inflamasyonun etkili oldu unu göstermifltir (2,3).Tan kriterleri aras nda yer almamakla birlikte, proinflamatuvar durum da metabolik sendromun bir özelli i olarak kabul edilmektedir. Metabolik sendrom, tip 2 diyabetin önemli ve en s k görülen nedenleri aras nda yer al r (4). Tip 2 diyabet tip 1 diyabetten çok farkl bir tablo olarak karfl m za ç - kar. Tip 1 diyabetteki sorun insülin eksikli idir. Tip 2 diyabet ise insülin direncinin baflrolü oynad ve ya dokusu art fl ve ya metabolizmas bozuklu u ile yak n iliflkili bir hastal kt r. Hatta güncel tan mlamalarda tip 2 diyabet, metabolik sendromun bir eleman olarak kabul edilmektedir (5). Tablo 1: Metabolik sendrom sinonimleri: Sendrom X Reaven sendromu Ölümcül dörtlü Yeni dünya sendromu Medeniyet sendromu nsülin direnci sendromu Dismetabolik sendrom Kardiyometabolik sendrom Bu tabloda insülin direncinin merkezi bir rolü oldu u ileri sürülmüfltür. Pankreas adac k hücrelerinden salg lanan insülin, dokulardaki reseptörleri arac l yla etki ederek glukozun hücreye giriflini sa lar. nsülin duyarl - l, insülinin iskelet kas baflta olmak üzere insüline ba- ml çeflitli dokulardaki glukoz al m na cevapl l n, adipoz dokuda lipolizi ve karaci erde glukoneogenezi bask lama yeterlili ini gösterir. Organizman n kendi insülinin etkisine karfl duyars zlaflmas na insülin direnci denir. Metabolik sendromda görülen patoloji post-reseptör düzeyde yani insülinin reseptörüne ba lanmas ndan sonra hücre içi yolaklardaki bozukluklara ba l olarak geliflen insülin direncidir. Obezite, sedanter yaflam tarz, sigara içimi, düflük do um a rl ve perinatal malnutrisyon insülin direnci geliflimi ile iliflkili bulunmufltur. Adipoz doku ve bu dokudan salg lanan hormonlar, hipotalamus-hipofiz-adrenal aks bozukluklar, ilerleyen yafl, genetik ve çevresel nedenler de insülin direnci geliflmesinde rol alan di er faktörler aras ndad r (6). nsülin direnci olan kiflilerde her zaman kan flekeri yüksekli i olmaz. Hatta bazen hipoglisemi öncelikli veya yegane semptomdur. Oral glukoz tolerans testi yap ld nda ilk 2 saat içinde hiperglisemi (glukoz tolerans bozuklu u), daha sonra hipoglisemi (reaktif hipoglisemi) geliflti i görülebilir. Böyle hastalar genellikle ilerleyici bir kilo art fl ile de karfl lafl rlar. Metabolik sendrom s kl ilerleyen yafl ve kilo al - m yla artar. Ülkeden ülkeye metabolik sendrom s kl de iflkenlik göstermektedir. Amerika Birleflik Devletleri nde 20 yafl ve üzeri kiflilerde metabolik sendrom prevalans %27 bulunmufl, insidans n kad nlarda daha h zl olmak üzere artmakta oldu u saptanm flt r (7). Ülkemizde, 2004 y l nda yap lan Türkiye Metabolik Sendrom Araflt rmas (METSAR) sonuçlar na göre 20 yafl ve üzerindeki eriflkinlerde metabolik sendrom s kl %35 olarak saptanm flt r. Bu araflt rmada kad nlar m zda metabolik sendrom s kl erkeklere göre daha yüksek bulunmufltur (kad nlarda %41.1, erkeklerde %28.8) (8). Kad nlar m zda metabolik sendrom prevalans yüksekli i abdominal obezite prevalans ile iliflkilidir. Ülkemizde otuzlu yafllardan itibaren kad nlarda çok yüksek oranda obezite ve abdominal obezite geliflmektedir. Bel çevresi s n rlar erkeklerde 102 cm, kad nlarda 88 cm olarak yap lan de erlendirmede elde edilen bu oranlar Avrupal lar için 2005 y l nda Uluslararas Diyabet Federasyonu (IDF) taraf ndan önerilen erkeklerde 94cm, kad nlarda 80 cm s n rlar al nd nda daha da yükselmektedir. S58

3 A. O uz Metabolik sendromun en yayg n kabul gören tan mlama kriterleri flunlard r: Abdominal obezite, Trigliserid yüksekli i, HDL kolesterol düflüklü ü, Kan flekeri yüksekli i, Kan bas nc yüksekli i harcanamaz ve vücutta ya dokusu olarak depolanmaya bafllar. Ya dokusundaki art fla ra men fizik aktivite yetersizli i sonucu kas kütlesi azalmas ile bazen önemli bir kilo art fl olmaks z n abdominal obezite geliflebilir ve bu durumda sadece kiloya bak larak yan lg ya düflülebilir. Bu kifliler normal kilolu, metabolik obez olarak tan mlan r. Tablo 2: Metabolik sendrom tan kriterleri* Kriter Ölçüm S n r de er Abdominal obezite** Bel çevresi NCEP tan m Erkekte 102 cm Kad nda 88 cm IDF tan m Erkekte 94 cm (Avrupal lar için) Kad nda 80 cm HDL düflüklü ü HDL kolesterol Erkekte 40 mg/dl veya HDL yükseltmek için ilaç kullan yor olmak Kad nda 50 mg/dl Hiperglisemi Glukoz (açl k plazmas ) 100 mg/dl veya hiperglisemi için ilaç kullan yor olmak Hipertrigliseridemi Trigliseridler (açl k plazmas ) 150 mg/dl veya trigliseridleri düflürmek için ilaç kullan yor olmak Kan bas nc yüksekli i Kan bas nc 130/85 mmhg veya hipertansiyon için ilaç kullan yor olmak *Metabolik sendrom tan s için befl parametreden üçünün bulunmas gerekir. **IDF (Internaional Diabetes Federation) tan mlamas na göre metabolik sendrom tan s için abdominal obezite mutlaka bulunmal d r. NCEP (National Cholesterol Education Program): Amerian Ulusal Kolesterol E itim Program Bu kriterlerden herhangi üçünün bir kiflide bulunmas metabolik sendrom olarak kabul edilir (Tablo 2) (9). Uluslararas Diyabet Federasyonunun tan mlamas nda bu üç kriterden birinin mutlaka abdominal obezite olmas flart vard r (10). Hangi nedenle olursa olsun intraabdominal visseral ya dokusu art fl metabolik sendromun en önemli parametresidir. Vücuttaki ya deri alt nda ve organlar etraf nda toplanmaktad r. Farkl lokalizasyonlardaki ya dokular aras nda metabolik farkl l klar vard r. Visseral ya dokusu metabolik olarak daha aktif durumdad r. Metabolik sendromdaki obezite genel obeziteden farkl olarak yaln zca kilo fazlal de ildir. Bazen kilosu normal gözüken kiflilerde bel çevresinin geniflledi i ve hafif göbeklenme oldu u gözlenebilir. Bu metabolik sendrom için önemli bir uyar c d r. Al nan kalorinin önemli bir k sm n organizma bazal metabolizmada harcar ki, bu fiziksel aktivite ile ilgisi olmayan, vücut için gerekli olan enerjidir. E er fiziksel aktivite azalm flsa bazal metabolizmadan arta kalan enerjinin tamam Metabolik sendromla iliflkili tablolar aras nda alkole ba l olmayan karaci er ya lanmas, polikistik over sendromu, uyku apne sendromu, kolelitiasis, gastroözofageal reflü, depresyon ve astma da say lmaktad r (11-13). Hatta baz araflt r c larca karaci er ya lanmas - n n bu sendromun parametrelerinden biri gibi de erlendirilmesi önerilmektedir. Genetik özellik yan nda, çevresel faktörlerin etkisi ile ortaya ç kan bir hastal k olan metabolik sendromda öncelikli yaklafl m, yaflam tarz n n düzenlenmesi olmal d r. Amaç diyabet ve kardiyovasküler hastal klar n önlenmesidir. Uygun bir beslenme ve egzersiz program ile sa lanan kilo kayb, daha do ru bir deyiflle bel çevresinin inceltilmesi, yani visseral ya dokusunun azalmas metabolik sendromda gözlenen tüm bozukluklar düzeltici yönde etki sa lar. Bu yaklafl mla, genel ve kardiyovasküler mortalitenin azalt labilece i gösterilmifltir (14). Metabolik sendromlu hastalar n sigara ve alkol kullanmalar n n kardiyovasküler, metabolik ve hepatik S59

4 Metabolik sendrom komplikasyonlar art raca aflikard r. Bu nedenle, yaflam tarz de ifliklikleri anlat l rken sigaran n b rak lmas ve alkol k s tlamas da önemle vurgulanmal d r. Yaflam tarz de iflikliklerinin yetersiz kald durumlarda farmakolojik tedavi gerekmektedir. Metabolik sendromun farmakolojik tedavisi tek tek elemanlar - n n tedavisidir. Dislipidemiye yönelik tedavide LDL kolesterolü düflürmek birincil hedeftir. Bu amaçla statinler kullan l r (15). Trigliserid yüksekli i ve HDL kolesterol düflüklü ü için fibrat tedavisi düflünülebilir (16). HDL kolesterol yükseltici en etkili ilaç niasindir. Ancak niasinin de insülin direncini art r c bir etkisi vard r. nsülin direncinin azalt lmas nda da yaflam tarz de- ifliklikleri ile sa lanan bel çevresi incelmesi en etkili yöntemdir. Farmakolojik ajanlar aras nda biguanid s n - f oral antidiyabetik metformin ve peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör gama (PPAR γ) agonisti tiazolidindionlar n insülin direncini azalt c etkileri vard r. Ancak, hiperglisemisi olmayan bireylerde yaln zca insülin direncini azaltmak amac yla farmakolojik tedavi henüz önerilmemektedir. Tiazolidindionlar insülin direncini azaltsalar da kilo art fl na yol aç yor olmalar nedeniyle metabolik sendrom için uygun de ildir. Endojen kannabinoid reseptörlerine yönelik olarak gelifltirilen rimonobant ile yap lan çal flmalarda kilo kayb ve metabolik parametrelerde düzelme oldu u görülmüfltür (17). Ancak bu ilaç hastalarda depresyon ve intihara e ilim oranlar n art rd ndan Amerika Birleflik Devletleri G da ve laç Dairesi taraf ndan onaylanmam flt r. Avrupa da bir süre piyasada bulunmufl ancak 2008 sonbahar nda Avrupa piyasas ndan da çekilmifltir. Tip 2 diyabet tedavisinde yeni bir tedavi dönemi bafllamaktad r. Gastrointestinal peptid hormonlar olan inkretinlere dayal bu ilaçlar n metabolik sendromlu hastalarda da kullan labilmesi olas görülmektedir. Bu gruptaki ilaçlar aras nda kilo kayb sa layan glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analoglar n n gelecekte tip 2 diyabetin önlenmesi amac yla metabolik sendrom tedavisinde yer bulmalar olas d r (18). Metabolik sendromlu hastalarda kan bas nc yüksekli i etkin bir flekilde tedavi edilmelidir. Hedef kan bas nc düzeylerine ulaflmak esast r. Bu hedefe ulaflmak için tüm antihipertansif ilaç gruplar ndan yararlan labilir. Ancak antihipertansif ilaçlar n kan bas nc na etkileri yan nda metabolik parametrelere etkileri de dikkate al nmal d r. Metabolik sendromlu bir hastada kullan lacak olan antihipertansif ilac n kan bas nc n kontrol etmesi, hedef organ hasar n önleyebilmesi, metabolik parametreleri olumlu etkilemesi veya en az ndan olumsuz etkilememesi beklenir. Bu tan mlamaya en çok uyan gruplar anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri ve kalsiyum kanal blokerleridir. Metabolik yan etkileri nedeniyle beta bloker grubu ilaçlar ile diüretiklerin kombinasyonundan sak n lmas önerilir. Metabolik sendrumu olan bir hastada di er nedenlerle ilaç kullan laca zaman da seçilecek farmakolojik ajan n metabolik yan etkileri göz önünde bulundurulmal d r. Metabolik sendrom ile atipik antipsikotiklerin kullan m aras nda anlaml bir iliflki oldu u bilinmektedir (19). Çeflitli teoriler öne sürülmesine ra men yeni kuflak antipsikotiklerin kilo art fl na yol açma mekanizmalar henüz tam olarak bilinmemektedir. Burada serotoninerjik, histaminerjik ve/veya adrenerjik sistemin dahil oldu u çok etkenli bir süreç söz konusudur (20). Yeni kuflak antipsikotik ilaç alan hastalarda metabolik yönden izlem yap lmas gereklidir. Kardiyovasküler riski yüksek olan metabolik sendromlu hastalara aterotrombotik komplikasyonlar önlemek amac yla düflük doz, günlük mg aspirin önerilir. Sonuç olarak günümüzde bir pandemi haline gelmifl olan metabolik sendromun önlenmesi ve tedavisi kardiyometabolik riskin azalt lmas için önemlidir (21). Uygun genetik zeminde çevresel etkenlerin sonucu olarak ortaya ç kan metabolik sendromun tedavisinde ve önlenmesinde en uygun yaklafl m yaflam tarz n n yeniden düzenlenmesi ya da baflka bir deyiflle düzeltilmesidir. Bu amaçla rafine karbonhidrat tüketimi azalt lmal, toplam kalori al m k s tlanmal ve fiziksel hareket art r lmal d r. Metabolik sendromlu bir hastada herhangi bir amaçla ilaç tedavisi uygulan rken seçilecek farmakolojik ajan n metabolik yan etkileri mutlaka dikkate al nmal d r. Metabolik sendrom kavram ile art k bel çevresi önemli bir antropometrik parametre ve yeni tedavi hedefimiz olarak karfl m za ç km flt r. S60

5 A. O uz Kaynaklar: 1. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37: Das UN. Minireview: Is metabolic syndrome X an inflammatory condition? Exp Biol Med 2002;227: Beddhu S, Kimmel PL, Ramkumar N, Cheung AK. Associations of metabolic syndrome with inflammation in CKD: results From the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III).Am J Kidney Dis. 2005;46: Despres JP. The insulin resistance dyslipidemia syndrome: the most prevalent cause of coronary artery disease? CMAJ 1993;148: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults.(adult Treatment Panel III ). JAMA 2001; 285: Einhorn D, Reaven GM, Cobin RH, Ford E, Ganda OP, Handelsman Y, et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. Endocr Pract 2003;9: Earl S. Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. Increasing Prevalence of the Metabolic Syndrome Among U.S. Adults. Diabetes Care 2004; 27(10): Kozan O; Oguz A; Abaci A; Erol C; Ongen Z; Temizhan A; Celik S. Prevalence of the metabolic syndrome among Turkish adults. European journal of clinical nutrition 2007;61: Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, Gordon DJ, Krauss RM, Savage PJ, Smith SC Jr, Spertus JA, Costa F; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005; 112: Zimmet P, Magliano D, Matsuzawa Y, Alberti G, Shaw J.The metabolic syndrome: a global public health problem and a new definition. J Atheroscler Thromb. 2005;12: , 12. Magnotti M, Futterweit W. Obesity and the polycystic ovary syndrome. Med Clin North Am. 2007;91: Vaccarino V, McClure C, Johnson BD, Sheps DS, Bittner V, Rutledge T, Shaw LJ, Sopko G, Olson MB, Krantz DS, Parashar S, Marroquin OC, Merz CN. Depression, the metabolic syndrome and cardiovascular risk.psychosom Med. 2008;70: Gregg EW, Cauley JA, Stone K, Thompson TJ, Bauer DC, Cummings SR, et al., for the Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Relationship of changes in physical activity and mortality among older women. JAMA 2003;289: Grundy SM et al. for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 13; 110: Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of highdensity lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med. 1999; 341: Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients. RIO-North America: A randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: Green J, Feinglos M. Update on type 2 diabetes mellitus: understanding changes in the diabetes treatment paradigm. Int J Clin Pract Suppl. 2007;154: Yumru M, Savas HA, Kurt E, Kaya MC, Selek S, Savas E, Oral ET, Atagün. Atypical antipsychotics related metabolic syndrome in bipolar patients. J Affect Disord 2007; 98: Yurtsever F, Esen-Danac A, Deveci A. Atipik antipsikotiklere ba l geliflen diyabetin mekanizmas. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2007;17: Grundy S M. Metabolic Syndrome Pandemic. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28: Charlton M. Nonalcoholic fatty liver disease: a review of current understanding and future impact. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2: S61