YENİ ANTİBİYOTİKLER. Dr. Özden Türel

Transkript

1 YENİ ANTİBİYOTİKLER Dr. Özden Türel Bezmialem Vakıf Üniversitesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları 13. Ulusal Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Sempozyumu Eskişehir

2 Sunum planı Yeni antibiyotiklere neden ihtiyaç var? Son 10 yılda ABD ve Avrupa da geliştirilen antibiyotikler; etki mekanizmaları, endikasyonları ve yan etkileri Çocuklarda yeni geliştirilen antibiyotikler konusunda yapılan klinik araştırmalar

3 Yıllar içerisinde dirençli Onaylanan yeni antibiyotikler izolat sayısındaki artış Spellberg, et al., CID 2004

4 Yıllar içerisinde geliştirilen antibiyotikler ve sonrasında gelişen direnç

5 Dirençli bakteriyel enfeksiyonlar neden önemli? ABD de 2011 de 721,800 sağlık hizmetleri ile ilişkili enfeksiyon (HAI) %22 pnömoni, %22 cerrahi alan, %17 gastrointestinal %14 ü, 18 yaş altı çocuklarda %26 alet ilişkili HAI her yıl 23 bin kişinin ölümüne neden oluyor CDC ve Magill S et al. 2014

6 Yeni antibiyotiklerin geliştirilmesi 21. yy nin önemli önceliklerinden birisi Dirençli bakteriyel enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisinde akılcı antibiyotik kullanımı, yenilikçi tanısal testlerin geliştirilmesi ve hızlandırılması yanında yeni antibiyotik araştırma ve geliştirme çabaları yer almakta Amerikan Gıda ve İlaç cemiyeti (FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) bilimsel çalışmaların ve tıbbi ürünlerin ruhsat başvurularının değerlendirilmesi ve onayından sorumlu

7 Çocuklarda çoklu ilaç dirençli bakteriyel infeksiyonlarda tedavi seçenekleri kısıtlı Hastane kaynaklı çoklu ilaç dirençli Gram-negatlf bakteri infeksiyonları MRSA Çocuk yaş grubunda erişkine kıyasla klinik çalışma hem ekonomik hem de etik nedenlerle çok az İlaç şirketleri çocuk çalışmaları konusunda isteksiz

8 Avrupa İlaç Komisyonu (EMA) 2000 yılından sonra 11 antibiyotiğe onay verdi Çocuklarda 31 klinik çalışma mevcut; 18 i güvenirlik ve etkinlik, 4 ü farmakokinetik ve 2 si yenidoğan çalışması Klinik çalışmalardan elde edilen verilerin toplanarak antibiyotiklerin çocuklarda kullanımının onaylanması amaçlanıyor

9 Ülkemizde kullanımda olan yeni antibiyotikler Lipopeptidler: Daptomisin Glisilsiklinler: Tigesiklin Yeni karbapenemler: Ertapenem, Doripenem

10 MRSA da vankomisine alternatif ilaclar İlaç (Onay aldığı tarih) Hedeflenen patojen Yorum Linezolid (2000) IV/PO, bakteriyel protein sentezini inhibe eden oksazolidinon halen çok fazla direnç yok Daptomisin (2003) Ceftaroline (2011) Telavancin (2008) Enterococcus Enterococcus IV, MSS enf, bakteriyemi ve sağ kalp endokarditinde linezolid ve vankomisinden üstün olabilir Pnömonide kullanılmaz 3-24 aylık çocuklarda daha yüksek dozlara ihtiyaç olabilir Direnç gelişiyor MRSA ya etkili Deri yumuşak doku enfeksiyonları ve toplum kökenli pnömoni Direnç düşük Deri yumuşak doku enfeksiyonlarında onaylı Gebelerde kullanılmaz Dalbavancin (2014) Enterococcus VISA ya etkili, haftada 1 kez IV VRE ye etkisiz Deri yumuşak doku enfeksiyonları Oritavancin (2014) Gram poz bakteriler VISA ve VRSA ya etkili Deri yumuşak doku enfeksiyonları Bradley JS et al, 2014

11 Daptomisin Streptomyces roseosporus dan izole edilen bir fermentasyon ürünü Siklik lipopeptid sınıfının ilk ve tek üyesi 2003 de FDA tarafından erişkinlerde komplike deri-yumuşak doku, S. aureus ilişkili bakteriyemi ve sağ kalp endokarditinde onaylandı. Bakteri hücre membranına Ca-bağımlı olarak bağlanarak membran depolarizasyonuna ve hücre ölümüne neden olur Pulmoner sürfaktanlar ile inaktive olduğundan bakteriyemik olmayan pnömonide önerilmez. Glikopeptid-dirençli enterokoklar, MRSA, MRSE, streptokoklar ve korinobakterlere karşı bakterisidal etkili Biyofilmlerde hem üreme fazındaki bakterilere hem de durağan fazdaki bakterilere karşı etkili Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Fridkin SK, Gorwitz RJ, Kaplan SL, et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillinresistant aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis 2011;52:285 92

12 Konsantrasyona bağlı anti-bakteriyel etkinlik Atılımı öncelikle böbrek yoluyla olur Çocuklarda kullanımı henüz onaylı değil, veriler olgu sunumları ve FK çalışmaları ile sınırlı IDSA rehberinde MRSA ilişkili bakteriyemi, osteomyelit ve septik artritte çocuk dozu 6 10 mg/kg, 24 saatte bir şeklinde öneriliyor Periferal nöropati, myopati (Hasta takibinde CPK bakılmalı), 5 mislinden fazla CPK artışında ilaç kesilmeli Eozinofilik pnömoni

13 Erişkinde S. aureus bakteriyemisi ve sağ kalp endokarditinde daptomycin (6 mg/kg/gün) standart tedavi kadar etkili Fowler VG N Engl J Med. 2006;355(7):653.

14 Kasım 2008-Haziran 2014, 0-18 yaş 46 hasta,mrsa, MRKNS,MSSA üremesi poz DAP MIC mg/l 17 primer, 29 salvage 7 mg/kg; gün, 14 gün %13 başarısız, hepsi kateter enf 3 hastada AE: döküntü, ateş, KCFT, BFT, eozinofil artışı Pediatr Infect Dis J 2016;35:

15 3-16 yaş arası Gram pozitif menenjitli çocuklarda BOS ta daptomisin düzeyini araştıran bir klinik çalışma devam etmektedir. Halen yeterli güvenilirlik çalışması olmadığından daptomisinin çocuklarda kullanımı rutin olarak önerilmemektedir. Seçilmiş vakalarda MRSA, MRSE ve VRE ye bağlı sağ kalp endokarditi (±bakteriyemi,) kateter enfeksiyonları ve kemik-eklem enfeksiyonlarında kullanılabilir. Daptomycin in pediatric patients with bacterial meningitis. ClinicalTrials. gov Identifier: NCT gov/ct2/show/nct [accessed ].

16 Direncli Gram negatif bakterilerde tedavi secenekleri İlaç Hedeflenen patojen Yorum Moxifloxacin Tigesiklin Doripenem Enterobactericea Enterobactericea Enterococcus Enterobactericea P. Aeruginosa Acinetobacter spp spp Çocuklarda onayı olan kinolonlar levo (inhalasyon antraks), cipro (komplike UTI) Yeni sınıf (gilisilsiklinler) Bazı karbapenemaz, ESBL poz ve kinolon dirençli Enterobactericea lara etkili Asinetobakterde MIC>2 mg/l ise etkisiz İn-vitro duyarlı gözükse bile CLABSI da klinik yanıt kötü Yüksek direnç gelişimi nedeniyle klinikte kullanımını azalttı Ertapenem Enterobactericea 3 ay üstü çocuklarda onaylı, karbapenemaz üreten bakteriler artıyor Ceftaroline Enterobactericea Amp-C oluşturan Pseudomonas ve E. coli ye etkili ESBL poz etkisiz (avibaktam eklenirse etkili)

17 Tigesiklin Yapısal olarak tetrasiklinlere benzer ve bakterinin 30 ribozomal bölgesine bağlanarak protein sentezini inhibe eder Bakteriostatik ancak diğer antibiyotikleri etkisiz bırakan birçok direnç mekanizmasından etilenmez Gram-positive (MRSA, VRE, penisilin dirençli S. pneumonia), Gram-negative (S. maltophilia, A. baumannii ve çoklu ilaç dirençli Enterobacteriaceae), anaeroplar ve atipik bakterilere etkili P. aeruginosa, Morganella or Providencia ya etkisiz da erişkinde komplike deri yumuşak doku (diyabetik ayak hariç) ve komplike inta-abdominal enfeksiyonlar için onay aldı Serum ilaç düzeyinin yeterli olmayacağı endişesi tigesiklinin kan akımı enfeksiyonlarında kullanımını kısıtlamakta Yan etkileri ishal, bulantı kusma, psödotümör serebri ve pankratit de bildirilmiş Diş ve kemiklere olumsuz etkisi nedeniyle küçük çocuklarda ve hamilelerde kullanılmıyor

18 Avrupa da çocuklarda tigesiklin kullanımını araştıran 2 çalışma var. Birincisi çok merkezli dirençli enfeksiyonlarda 8 yaş ve üstü çocuklarda tigesiklinin güvenirlik ve etkinlik çalışması Faz 2 çalışma, 8-11 yaş arası ciai, cssti ve TKP li çocuklarda uygun dozu araştıran farmakokinetik çalışması. 1.2 mg/kg 12 satte bir dozu en uygun bulunmuş ancak faz 3 çalışmalarla desteklenmesi gerekiyor En sık yan etki bulantı Klinik iyileşme %94 Purdy J, et al. Pharmacokinetics and safety profile of tigecycline in children aged 8 to 11 years with selected serious infections: a multicenter, open-label, ascending-dose study. Clin Ther2012;34:

19 Yakın zamanda tigesiklin kullanılan hastalarda mortalite riskinin arttığına dair bir makale yayınlandı. Tigesiklin ile ilgili RKD lerin toplandığı bir meta-analizde septik şok ve süperenfeksiyonların tigesiklin kullanılan hastalarda kullanılmayanlara göre belirgin olarak arttığı bildirildi te FDA tigesiklin kullanılan hastalarda mortalite riskinin diğer tedavilere göre artabileceğine dair bir uyarı ekledi Bu sebeple tigesiklinin yalnızca başka alternatif olmayan durumlarda kullanılması önerilmekte US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar infections.

20 2 ay 14 yaş arası13 çocuk, 5 bakteriyemi, Acinetobacter baumannii (8), Klebsiella pneumoniae (3), Serratia marcescens (1), 6 ASYE, 3 diğer Kolistin, karbapenem, aminoglikozid veya kotrimoksazol tedavisine ilave olarak Yükleme dozu ( mg/kg), idame mg/kg, 12 saatte bir Ciddi yan etki yok, Klinik ve mikrobiyolojik iyileşme % 64 ve %57 Kan dolaşımı enfeksiyonu olanların hepsi kaybedilmiş

21 Ocak arasında tigesiklin tedavisi alan 0-18 yaş çocuklar 10 olgu (%41.7) VİP, 7 olgu (%29.2) KDE, 1 olgu (%4.2) kateter enfeksiyonu, 1 olgu (%4.2) cssi. 13 olgu (%54.2) iyileşmiş

22 Direncli Gram negatif bakterilerde tedavi secenekleri İlaç Hedeflenen patojen Yorum Moxifloxacin Tigesiklin Doripenem Enterobactericea Enterobactericea Enterococcus Enterobactericea P. Aeruginosa Acinetobacter spp spp Çocuklarda onayı olan kinolonlar levo (inhalasyon antraks), cipro (komplike UTI) Yeni sınıf (gilisilsiklinler) Bazı karbapenemaz, ESBL poz ve kinolokn dirençli Enterobactericea lara etkili Asinetobakterde MIC>2 mg/l ise etkisiz İnvitro duyarlı gözülse bile CLABSI da klinik yanıt kötü Yüksek direnç gelişimi nedeniyle klinikte kullanımını azalttı Ertapenem Enterobactericea 3 ay üstü çocuklarda onaylı, karbapenemaz üreten bakteriler artıyor Ceftaroline Enterobactericea Amp-C oluşturan Pseudomonas ve E. coli ye etkili ESBL poz etkisiz (avibaktam eklenirse etkili)

23 Doripenem EMA tarafından 2008 yılında nozokomiyal pnömoni (VİP dahil), komplike intra-abdominal infeksiyonlar ve komplike üriner enfeksiyomlarda kullanım onayı almıştır İmipenem/cilastatin ve meropenemle karşılaştırıldığında, doripenemin P. aeruginosa ve asinetobakter türlerine karşı invitro etkinliği daha fazladır Birçok beta-laktam-duyarlı Gram-pozitif ve Gram-negatif bakteriye (ESBL-pozler dahil) ve anaeroplara etkilidir Diğer karbapenemler gibi PBP lere bağlanarak bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek etki gösterir ve Stenotrophomonas maltophilia ya etkisizdir.

24 Çocuklarda 3 RKÇ mevcut: Birinde 2 ay-18 yaş arası komplike UTI de etkinlik ve güvenilirlik açısından sefepimle karşılaştırılıyor İkinci araştırma komplike inta-abdominal enfeksiyonlu çocuklarda meropenem ile karşılaştırılıyor Üçüncüde 1 yaş altı menenjitli çocuklarda doripenem BOS geçirgenliği araştırılıyor Az sayıda çalışma olması ve diğer karbapenemlerden çok fazla üstünlüğü olmaması nedeniyle endikasyonları sınırlı Nozokomiyal enfeksiyonlu çocuklarda veya enterik ve non-fermantatif Gram negatif basil enfeksiyonlarında faydalı olabilir Overturf GD. Doripenem: an early look at a carbapenem not yet approved for pediatrics. Pediatr Infect Dis J 2010;29:163 5.

25 Ülkemizde bulunmayan, bazı ülkelerde kullanımda olan yeni antibiyotikler 5. kuşak sefalosporinler Seftobitrol Seftarolin Beta-laktam-betalaktamaz inhibitörleri Seftazidim avibaktam Seftalazone-tazobaktam Yeni glikopeptidler Telavancin Dalbavancin Oritavansin

26 Gram negatif bakterilerde direnç 400 den fazla beta-laktamaz enzimine, her geçen gün yenileri eklenmekte ESBL, indüklenebilir betalaktamaz lar (Bush grup 1, Ambler grup C: AmpC beta-laktamazlar ), karbepenemazlar

27

28 Direncli Gram negatif bakterilerde tedavi secenekleri İlaç Hedeflenen patojen Yorum Moxifloxacin Tigesiklin Doripenem Enterobactericea Enterobactericea Enterococcus Enterobactericea P. Aeruginosa Acinetobacter spp spp Çocuklarda onayı olan kinolonlar levo (inhalasyon antraks), cipro (komplike UTI) Yeni sınıf (gilisilsiklinler) Bazı karbapenemaz, ESBL poz ve kinolokn dirençli Enterobactericea lara etkili Asinetobakterde MIC>2 mg/l ise etkisiz İnvitro duyarlı gözülse bile CLABSI da klinik yanıt kötü Yüksek direnç gelişimi nedeniyle klinikte kullanımını azalttı Ertapenem Enterobactericea 3 ay üstü çocuklarda onaylı, karbapenemaz üreten bakteriler artıyor Ceftaroline Enterobactericea Amp-C oluşturan Pseudomonas ve E. coli ye etkili ESBL poz etkisiz (avibaktam eklenirse etkili)

29 Ceftaroline: Metisilin dirençli S. aureus a karşı etkili FDA onaylı tek sefalosporindir. Gram pozitif ve Gram negatif birçok patojene karşı geniş spekrumlu etkinliğe sahiptir. Deri yumuşak doku enfeksiyonları ve toplum kökenli pnömonide onaylıdır. Penisilin bağlayıcı proteinleri (PBP-2a dahil olmak üzere) inhibe ederek bakterisidal etki gösterir. Vankomisin dirençli S. aureus, daptomisin ve linezolid e duyarlı olmayan S. aureus a da etkilidir. Pseudomonas ve anaerop etkinliği yoktur Bu nedenle ventilatör ilişkili pnömonide tek başına kullanımı önerilmez

30 Ceftazidim-avibactam ESBL, Amp C, Klebsiella pneumonia, karbapenemaz üreten Enterobacteriacea, MDR P. aeruginosa Avibactam ilavesi seftazidimin Enterobacteriacea ve Pseudomonas a invitro etkinliğin artmasını sağlar Acinetobacter, Burkholderia ve çoğu anaerobik Gram negatiflere etkisiz Erişkinde komplike UTI, intra-abdominal enfeksiyon (metronidazol ile birlikte)

31 Ceftalozane-tazobactam: Komplike intra-abdominal infeksiyonlarda (metronidazol ile birlikte) ve komplike idrar yolu infeksiyonlarında onaylıdır. Pseudomonas ve Enterobactericea ya karşı etkilidir. Tazobactam ilavesi geniş spektrumlu beta laktamaz ve AmpC beta laktamaz üreten mikroorganizmalara da karşı etkinlik gelişimini sağlar. Ancak karbapenemaz üreten Enterobactericea lara karşı etkili değildir. Böbrek yetmezliğinde klinik etkinlik azalır.

32 Ceftazidime-avibactam Komplike intra-abdominal infeksiyonlarda (metronidazol ile birlikte) ve komplike idrar yolu infeksiyonlarında onaylıdır. Beta-laktamaz inhibitörü olan avibaktam ilavesi dirençli Pseudomonas ve Enterobacteriaceae enfeksiyonlarına karşı etkinliğin artmasını sağlar. Acinetobacter, metallobetalaktamaz üreten Gram negatifler ve anaeroplara karşı etkinliği düşüktür. Faz 3 çalışmada komplike intra-abdominal infeksiyonlarda ceftazidime-avibactam ve metrodiazol kullanılan hastalarda mortalite %2.5 iken meropenem kullanılan grupta %1.5 bulunmuştur (3). Bu nedenle rutin kullanımı için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Solomkin J, Clin Infect Dis 2015;60(10):

33 MRSA da vankomisine alternatif ilaclar İlaç (Onay aldığı tarih) Hedeflenen patojen Yorum Linezolid (2000) IV/PO, bakteriyel protein sentezini inhibe eden oksazolidinon halen çok fazla direnç yok Daptomisin (2003) Ceftaroline (2011) Telavancin (2008) Enterococcus Enterococcus IV, MSS enf, bakteriyemi ve sağ kalp endokarditinde linezolid ve vankomisinden üstün olabilir Pnömonide kullanılmaz 3-24 aylık çocuklarda daha yüksek dozlara ihtiyaç olabilir Direnç gelişiyor MRSA ya etkili Deri yumuşak doku enfeksiyonları ve toplum kökenli pnömoni Direnç düşük Deri yumuşak doku enfeksiyonlarında onaylı Gebelerde kullanılmaz Dalbavancin (2014) Enterococcus VISA ya etkili, haftada 1 kez IV VRE ye etkisiz Deri yumuşak doku enfeksiyonları Oritavancin (2014) Gram poz bakteriler VISA ve VRSA ya etkili Deri yumuşak doku enfeksiyonları Bradley JS et al, 2014

34 Dalbavancin ve Oritavancin Geniş Gram pozitif etkinliğe sahip semi-sentetik lipoglikopeptidlerdir. Erişkinlerde aureus (metisilin duyarlı ve metisilin dirençli), pyogenes, agaclactia,, anginosus ve vankomisin-duyarlı Enterococcus feacalis ile meydana gelen deri ve yumusak doku enfeksiyonlarında kullanımında FDA onaylıdır. Vankomisine benzer olarak D-Ala-D-Ala peptidoglikan halkasına bağlanarak bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek etki gösterirler. Yalnızca IV formu mevcuttur.

35

36

37 Aztreonam lysine Sentetik monobaktam Pseudomonas aeruginosa ve Enterobactericae ya karşı bakterisidal ESBL ler ile inaktive olur Gram pozitif ve anaeroplara etkisiz Ultrasonik nebulizer ile kullanılabilen aerozolize formu erişkin KF hastalarında FDA onayı aldı (2010) Avrupa da çocuklarda yapılan 3 klinik çalışma mevcut. Pseudomonas aeruginosa ile kolonize olan KF hastalarında akut alevlenmeleri azalttığına dair veriler mevcut.

38