RET NOBLASTOMA Nurdan TAÇYILDIZ*

Transkript

1 KL N K GEL fi M 125 Nurdan TAÇYILDIZ* Retinoblastoma, embriyonik nöral retinadan köken alan, çocukluk ça n n en s k göz içi tümörüdür. lk kez 1926 y l nda Amerikan Oftalmoloji Birli i taraf ndan retinoblastom terminolojisi kullan lm flt r. Tek yada çok say da odaktan bafllayabildi i gibi, bir gözü ya da iki gözü tutabilir. EP DEM YOLOJ : Amerika birleflik devletlerinde s kl k ~ canl do umda bir olarak bildirilmekle birlikte Güney Amerika Ülkelerinde ve Orta Do u da daha s k görülüyor olabilece ine ait izlenimler vard r. Olgular n %40-60 bilateraldir. Hastalar n %90 n nda aile öyküsü yoktur. Ortanca tan yafl 2 olmakla birlikte vakalar n %95 i 5 yafl, %40 1 yafl alt nda tan al r. Yedi yafla kadar yeni tümör oluflum riski vard r. Bilateral olgular, unilateral e göre daha küçük yafl grubunda tan al rlar. Muhtemelen daha geç tan ald klar ndan, unilateral olgular n da bilateral hastal k kadar metastatik hastal k riski tafl d bilinmektedir. Retinoblastoma geliflme riski rk ya da cinsiyete göre de iflmemektedir. Bilateral olgular n %5-7 sinde trilateral retinoblastoma (kafa içinde, orta hatta primitif nöroektodermal tümör -PNET- efllik etmektedir) geliflme riski vard r. Bu nedenle göz d fl hastal k taramas çal flmalar n n içinde mutlaka radyolojik olarak intrakranial PNET aranmas da yer almal d r. GENET K: Tüm retinoblastomal hastalar n %60 non-herediter ve unilateral iken, %15 i ve unilateral, %25 i ise herediter ve bilateraldir. ki nokta mutasyonu modeli, ailesel olgular n neden genellikle multifokal ve bilateral iken, sporadik olgular n unifokal, unilateral ve daha geç yaflta ortaya ç kt n izah etmektedir. Hastal n geliflmesi için gerekli olan iki mutasyonun ilki ailesel olgularda germinal hücrelerde oluflurken, ikincisi somatik retinal hücrelerde geliflir. Oysa sporadik olgularda her iki mutasyonda somatik retinal hücrelerde oluflmaktad r. RB1 tümör süpresif geni kromozom 13q 14 bölgesinde yerleflmifltir. Bu bölgeyi kapsayan büyük delesyonlar, yada gen içindeki mutasyonlar, kromozomun her iki alleli ni de tuttu unda hastal k geliflmektedir. Rb-geni içinde hastal k oluflturulabilen 200 den fazla mutasyon gösterilmifltir. Kal tsal olgularda ilk mutasyon hastan n tüm hücrelerinde yer ald ndan, bu hastalarda sporadik olgulara göre, osteojenik sarkoma gibi ikincil tümör geliflme riski daha fazlad r. * Ankara Üniversitesi T p Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim Dal Hastal n kal tsal formu, yüksek ancak tam olmayan penetrans ile otozomal dominant geçifl gösterdi inden, bir hastan n çocuklar na hastal geçirme ihtimali %45 dir. Bu nedenle aile öyküsü var ise, bebek do umdan k sa bir süre sonra ve belirli aral klar ile deneyimli bir oftalmolog taraf ndan izlenmelidir. Aile kal tsall k ile ilgili olarak bilgilendirilmelidir. Unilateral hastal olan olgularda enükleasyon yap lm fl ise, tümör dokusundan ve periferik kandan Rb mutasyon çal flmas yap larak hastal n kal tsal formda olup olmad anlafl labilir. Bilateral olgularda perifer kan analizi yeterlidir. Genetik inceleme yap lam yor ise, hastan n kardefllerinde, do umda ve sonras nda her dört ayda bir olmak üzere 4 yafl na kadar oftalmolojik inceleme önerilmektedir. KL N K BULGULAR: Geliflmifl ülkelerde retinoblastoma göz içindeyken tan al rken, geliflmekte olan ülkelerde tan genellikle ileri göz içi evre yada metastatik hastal k s ras nda konabilmektedir. Retinoblastoman n en s k görülen klinik bulgusu, göz bebe inin normal k rm z reflesini kaybetmesi ve beyaz renkte parlamas fleklinde tan mlanan lökokoridir (Resim 1). Tümör büyükse ya da retina dekolman na yol açm fl ise lökokori daha belirgin olmaktad r. Vitreus kanamas varsa lökokori yerine, pupilde koyu refle al nabilir. Retinoblastoman n ikinci en s k bulgusu flafl l kt r. Hastalar k rm z göz, görme kayb yada gözde kitle ile de baflvurulabilirler. Heterokromia (iris renginde farkl l k) retinoblastomaya ba l olarak irisdeki yeni damarlanman n ilk bulgusu olabilir. Rubeosis iridis (iris yüzeyinde yeni damarlanma) enükleasyon gerektiren hastalar n %50 sinden fazlas nda saptanan bir bulgudur. Spontan hifema (ön kamarada kanama) travma öyküsü Resim 1. Sa gözde lökokori

2 126 yok ise retinoblastomay düflündürmelidir. Ön çember köflelerinde yeni damarlar sonucunda glokom geliflebilir. Sekonder inflamasyon yada glokom gözde a r bulgusuna yol açabilirken, retinoblastom tek bafl na a r nedeni de ildir. TANI ve EVRELEND RME: Pupil dilatasyonu ve genel anestezi alt nda retinan n taman n n de erlendirilmesi esast r. Tan, oftalmoskopik, ve ultrasonik inceleme sonucunda yap l rken, patoloji konfirmasyonu gerekli de ildir. Ultrasonografi ve bilgisayarl tomografi (BT) lokal hastal n invazyonunun de erlendirilmekte en s k kullan lan yöntemler olmakla birlikte, amaç optik sinir ya da orbita katmanlar n n tutulumunu de erlendirmek ise manyetik rezonans (MR) incelemesi daha yararl olmaktad r. Reese-Ellsworth s n fland rmas göz içi retinoblastomun klinik evrelendirilmesi için kullan lm flt r. Görme yönünden prognozu belirlemek için gelifltirilmifltir (Tablo 1). Göz içi ileri evre hastal k varl nda lumber ponksiyon ile beyin omurilik s v s n n sitolojik incelemesi, kafa CT ya da MR tetkiki ile birlikte santral sinir sistemi tutulumunun araflt r lmas aç s ndan gereklidir. Sistemik tutulum riski Tedavi ve prognoz: Erken tan ve tedavide gelifltirilen yeni yöntemler ile yaflam süresi ve görme yönünden prognoz geçen yüzy la göre büyük oranda iyileflmifltir, bu oran 1930'larda %30'larda iken, günümüzde %90-95'lere yükselmifltir. Retinoblastom tedavisi oftalmoloji, pediatrik onkoloji ve radyasyon onkolojisi gibi çeflitli dallann ortak çal flmas n gerektiren bir konudur. Erken tan sonras nda transpupiller termoterapi (TTT), episkleral plak tedavisi, fotokoagülasyon ve kriyoterapi ile baflanl sonuçlar al nmaktad r. Günalp ve arkadafllar, 636 retinoblastomlu olgu üzerinde yapt klar çal flmada, unilateral tutulumu olan 412 olguda (%93.4) enükleasyon tedavisi, bilateral tutulumu olan 132 olguda (%67.6) ise bir göze enükleasyon, di er göze radyoterapi uygulad klar n bildirmifllerdir. Günümüzde, önceleri iki klasik tedavi yöntemi olarak uygulanan enükleasyon ve eksternal radyoterapiden büyük oranda kaç n lmaktad r. ki tarafl retinoblastomlarda eksternal radyoterapi fl n alan içindeki veya baflka bölgelerdeki maligniteler yönünden artan bir risk tafl maktad r. Geliflmekte olan ülkelerde retinoblastom tan s nda önemli Tablo 1. Reese-Ellsworth s n fland rmas ile göziçi retinoblastom evrelendirilmesi EVRE-I: Çok iyi prognozlu A: Ekvator veya gerisinde, 4 disk çap ndan küçük tümör B: Ekvator veya gerisinde, birden fazla 4 disk çap ndan küçük tümör EVRE-II: yi prognozlu EVRE-III: Prognoz flüpheli EVRE-IV:Prognoz kötü EVRE-V:Prognoz çok kötü A: Ekvator veya gerisinde, 4-10 disk çap nda tümör B: Ekvator gerisinde, 4-10 disk çap nda birden fazla tümör A: Ekvatorun önünde herhangi büyüklükte bir tümör B:Ekvatorun gerisinde 10 disk çap ndan büyük tümör A:Baz lan 10 disk çap ndan büyük çok say da tümörler B:Ora serrataya uzanan tümör A:Retinan n yar s ndan fazlas n tutan tümörler B:Vitreus tohumlanmas Tablo 2. Retinoblastom da Sistemik Evrelendirme Evre I Evre II Evre III Evre IV Lokalize intraokuler hastal k Orbital hastal k ntrakraniyel tutulum Kitle ve BOS tutulumu tafl yan hastalarda kemik taramas ve kemik ili i incelemesi de evrelendirme çal flmalar içinde bulundurulmal - d r. Sistemik evrelendirme için çeflitli yöntemler olmakla birlikte Grabowski ve arkadafllar taraf ndan gelifltirilmifl olan en s k kullan lanlardan biridir (Tablo 2). Özellikle santral sinir sistemi tutulumu olan hastalarda prognoz, yo- un tedavi protokollerine ra men kötüdür. Uzak metastazlar: K veya fokal kemik lezyonlar veya di er organ tutulumlar Grabowski EF, Abramson DH. Hematol / Oncol Clin N Am 1987; 1:721 gecikmeler söz konusu olmaktad r. Bunun sonucunda, olgular ileri yaflta tan almakta ve tan s ras nda tümörün göz içine tamamen yay lm fl oldu u görülebilmektedir. Ayr ca, SSS ve uzak organlara yay l m da s k olmaktad r. Sonuçta enükleasyon ve eksternal radyoterapi gibi tedavi seçenekleri kaç n lmaz olarak gündeme gelmektedir.

3 KL N K GEL fi M 127 Tedavi seçenekleri: Tedavinin en önemli amaçlar, kombine kemoterapi ile tümör redüksiyonu sa land ktan sonra lokal tedavi yöntemlerinden biri veya birkaç n tedaviye ekleyerek, öncelikle çocu un yaflam n kurtarmak ve olanakl ise gözü ve görme fonksiyonlar n korumakt r. Bugün mevcut olan tedavi metodlar kemoredüksiyon, lazer fotokoagülasyonu, plak radyoterapi, kriyoterapi, termoterapi - kemotermoterapi, eksternal radyoterapi, enükleasyon ve orbital ekzenterasyonu kapsar. Kemoredüksiyon: Son y llarda retinoblastom tedavisinde büyük çapta ilerlemeler kaydedilmifltir. Yeni kemoterapötik ilaç kombinasyonlar ve tedavi yöntemleri gelifltirilmifltir. Bu yenilikler kemoredüksiyon, kemotermoterapi, kemoradyoterapi ve di er tedavi yaklafl mlar d r. ntraoküler retinoblastomda kemoterapinin rolü son y llarda yap lan yay nlarla tekrar gündeme gelmifltir. Yeni kombine kemoterapötik protokoller ile standart veya son y llarda uygulanmaya bafllanan lokal tedavi yöntemlerinin birlikte kullan lmas ile tümörün daha küçük boyutlarda iken kontrolü sa lanabilmekte ve göz korunabilmektedir. Kemoredüksiyon, göz içi retinoblastom olgular nda sistemik kemoterapi uygulanarak tümör hacminde küçülme sa lanmas d r; daha sonra gerekli olgularda lokal tedavi yöntemlerinden biri ile tümörün kontrolü sürdürülmeye çal fl lmaktad r l y llardan itibaren kemoredüksiyon retinoblastomun bafllang ç tedavisinde önemli bir yer almaya bafllam flt r. Bu metodlarla gözün ve görme fonksiyonlar n n kurtar labilmesi daha yüksek oranlarda olmaktad r. Bafllang çta kemoterapi sadece ekstraoküler yay l - Tablo-3: ntraoküler retinoblastomda tedavi protokolü Gün 1 2 Vincristine TEDAV PROTOKOLÜ Etoposide Carboplatin Vincristine; 1.5mg/m 2 (36 ay n alt nda 0.05 mg/kg/gün, en yüksek doz<2 mg) Etoposide; 150mg/m 2 (36 ay n alt nda 5 mg/kg/gün ) Carboplatin; 560mg/m 2 (36 ay n alt nda 18.6 mg/kg/gün) Himelstein B, Shields C, Meadows A. Chemoreduction for retinoblastoma. Proc Am Soc Clin 1996; 15: 1434'den al nm flt r. m olan retinoblastom olgular nda kullan lm flt r. lk defa 1976 y l nda Canpinchi ve arkadafllar enükleasyon veya radyoterapi öncesi siklofosfamid ve vinkristin uygulayarak retinoblastom boyutlar nda küçülme sa lam fllard r. Böylece ilk kez kemoredüksiyon yöntemini göz tümörlerinde uygulam fllard r y l nda da Les White göz içi retinoblastomda di er lokal tedavi yöntemlerinin etkinli ini artt rmak için kemoterapi uygulanabilece ini bildirmifl ve böylece enükleasyon ve/veya eksternal radyoterapiden kaç n labilece ini belirtmifllerdir. De iflik kemoterapotik ajanlar n kullan m ile yap lan çal flmalar n sonucunda intraoküler retinoblastom tedavisinde vinkristin, etoposid ve karboplatin kombinasyonunun uygulanabilece ine dair fikir birli ine var lm flt r (Tablo 3). Özellikle bilateral intraoküler retinoblastom olgular nda di er tedavi yöntemleri ile sinerjistik olarak kemoterapi uygulanmas yararl bulunmufltur. Sonuç olarak kemoterapi ile tümör redüksiyonu sa land ktan sonra lokal tedavi uygulamalar uygun bir yaklafl md r. En önemli yan etki, sekonder malignitelerin oluflmas d r. Ancak k sa süreli ve düflük doz tedaviler uyguland ndan bu risk düflüktür. Retinoblastom tedavisinde kemoterapi; intraoküler retinoblastom, mikrometastatik retinoblastom ve metastatik retinoblastom durumlar nda kullan lmaktad r.mikrometastatik hastal k emisser venler, koroid ve optik sinir bafl yay l m yapm fl retinoblastom için kullan lan bir terimdir. Tümör sklera d fl na ve cerrahi s n rda optik sinire yay lmam flt r. Bu grup olguda kemoterapinin orbitada rekürrensi ve uzak metastaz riskini azaltt saptanm flt r. Mikrometastatik hastal n en önemli risk faktörleri, tümör boyutu, optik sinir kökünün uzunlu u, koroidal invazyon, hücre diferansiasyon derecesidir. Retinoblastom olgular nda % 30 oran nda kemoterapötik ilaçlara rezistans vard r. laç rezistans P-glikoprotein, multidrug rezistans protein arac l ile olmaktad r. Alopesi, bulant -kusma, diyare, myelosupresyon ve radyoterapiyi takiben kemoterapi alan hastalarda yüksek frekansta iflitme kayb (muhtemelen cisplatine sekonder) kemoterapinin genel yan etkilerini oluflturur. Bafllang ç kemoterapiden 1-2 ay sonra genel anestezi alt nda hastalarda okuler onkolojik inceleme yap lmal d r. Kemoredüksiyon s ras nda veya sonras nda ek tedavi olarak kriyoterapi, transpupiller termoterapi ve eksternal radyoterapi uygulanmaktad r. Yan t al nmayan olgularda ise enükleasyona baflvurulmaktad r. Tedavi öncesi hastalar Reese-Ellsworth s n flamas na göre evrelendirilmektedirler. Aynca tümörün çap, kal nl, vitreus tohumlanmas, retina alt tohumlanma ve retina dekolman olup olmad da de erlendirilmektedir. Tedaviye cevap de erlendirilirken de tümör çap nda ve kal nl nda küçülme, vitreus tohumlanmas nda, retina alt tohumlanmada, retina alt s v s n-

4 128 da kaybolmaya ve tümördeki kalsifikasyondaki de iflikliklere bak lmaktad r. Murphree ve arkadafllar yapt klar çal flmada kemoredüksiyona al nan cevab 5 grupta toplam fllard r. 1-Tam cevap: Tam gerileme ve aktif hastal k bulgular n n kaybolmas, 2-Parsiyel cevap: Tümör hacminde % 50'den fazla küçülme olmas, 3-Minimal cevap: Tümör hacminde % 50'den az küçülme olmas, 4-Cevap al nmamas : Tümör hacminde % 25 veya daha az küçülme olmas, 5- lerleyen hastal k: Tümörde büyüme ve yay lman n olmas d r. Kemoredüksiyon tedavisi alan hastalarda, tedavi s ras nda veya sonras nda nüks veya yeni tümör geliflebilmektedir. Tedaviden ne kadar sonra yeni tümör geliflece i veya nüks edece i bilinmedi i için olgulara ayda bir genel anestezi alt nda fundus muayenesi yap lmal d r. Tümör hacminde küçülme olduktan sonra, yeni geliflen veya nüks eden tümörlere lokal tedavi yöntemlerinden biri uygulanarak kontrol sa lanabilmektedir. Primer kemoterapiye yan tta makülada lokalize tümör ve tan an nda 2 aydan küçük bebeklerin olumlu özellik tafl d raporlanm flt r. En ideal kemoterapi yöntemi, sadece göz içine kemoterapotik ilaçlar n verilerek, bu ilaçlar n k sa ve uzun dönem yan etkilerini en aza indirmektir. Harbour ve arkadafllar farelerde yapt klar çal flmada intravitreal karboplatin enjeksiyonundan sonra doza ba l olarak tümörde inhibisyon oldu unu görmüfllerdir. Bu yöntemin en önemli komplikasyonu enjeksiyon yerinde tümör invazyonudur. Farelerde yap lan çal flmada böyle bir risk saptanmam flt r. Ancak yine de enjeksiyon yerinde subkonjunktival tohumlanma olabilmektedir. Bu yöntem ile ilaç tam yerine verilirken, sistemik yan etkiler de azalmaktad r. Di er bir tedavi yöntemi karotis veya oftalmik artere kemoterapotik ajan n verilmesidir. Bir baflka tedavi yöntemi ise subkonjunktival karboplatin enjeksiyonundan sonra doz ba ml olarak intraoküler tümörde inhibisyon oldu unu saptam fllard r. leri Evre (Göz D fl ) Hastal kta Tedavi Yeni tedavi yöntemleriyle göz içi RB hastalar n n %90 n ndan fazlas nda yaflam sa lanabilmektedir. Ancak, tümör göz d fl na ç kt nda prognoz kötüleflmektedir. Konvensiyonel kemoterapi yöntemleriyle metastatik RB hastalar nda bafllang çta iyi yan t al nmakla birlikte, özellikle sistemik ve/veya santral sinir sistemi (SSS) metastaz oldu unda uzun süreli yaflam sa lanamamaktad r. Metastatik RB özellikle geliflmekte olan ülkelerin sorunudur. Yayg n RB hastal nda hastal n tamamen yok edilebilmesi için en önemli strateji, yüksek doz kemoterapi ile birlikte otolog kök hücre nakli ile sa lanm flt r. Ancak bu tedavi yöntemleri geliflmekte olan ülkelerde k s tl kaynaklar nedeniyle pratik olmad gibi bazende hiç mümkün olamamaktad r. Geliflmifl ülkelerde RB olgular n n %10 u ekstraokuler hastal kta baflvururken geliflmekte olan ülkelerde hastalar n ço u, koroidal tutulum, vitreus hemorajisi, ekzofitik büyüme paterni, 15 mm den kal n tümör veya ekstraokuler ve/veya metastatik hastal kla gelmektedir. Lamina-kribrosa da tümör invazyonu oldu unda mortalite %29, lamina kribrosa n n arkas ndaki invazyonlarda %42, optik sinir kesi ucunda tümör invazyonu oldu unda ise %78 olarak bildirilmifltir. Hastal n orbital rekürrensi durumunda, 2 ayr seride ortalama 15 ayl k bir yaflam bildirilirken, mortalite %66 ve %94 olarak raporlanm flt r. Di er 2 seride ise metastatik hastal k varl nda yaflam %0 olarak bildirilmifltir. Bir di er çal flmada ise, son zamanlardaki agresif kemoterapi yöntemleri ile ileri ekstraoküler RB hastalar nda yaflam oranlar n n bir miktar düzeltilebildi i ancak uzak metastatik hastal n halen ölümcül oldu- u bildirilmifltir. Optik sinir kesi ucunda tümör varl n n gösterilmesi %67 metastaz riski tafl maktad r. Sklera ya mikroskopik invazyon %60 metastaz riski tafl rken, orbitada kitle varl %90 metastazla birliktedir. Bu nedenle optik sinir kesi ucunda tutulumu olan, orbitada kitleyle baflvuran ve/veya metastatik hastal olan hastalarda kemoterapiye radyoterapi eklenmelidir. Geliflmifl ülkelerde ekstraoküler RB hastal nadir oldu undan bu hastalar n kemoterapiye yan t n de erlendiren az say da çal flma vard r. Pratt ve ark. ve di er gruplar ileri evre veya rekürrens gösteren RB hastalar nda etoposid, sisplatin, doksorubisin ve siklofosfamid içeren çeflitli kemoterapi kombinasyonlar yla baflar l sonuçlar ald klar n bildirmifllerdir. Ancak yaflayanlar aras nda parsiyel cevap ve rölaps oran n n oldukça yüksek oldu u dikkat çekmifltir. Son zamanlarda metastatik hastalarda karboplatin ve etoposid içeren kemoterapi protokolleri ile %85 yan t al nd n bildiren yay nlar olmakla birlikte 2 y ll k hastal ks z yaflam oran %45.7 olarak bildirilmifltir. Arjantin den Chantada ve ark. n n karboplatin, etoposid, siklofosfamid, vinkristin ve idarubisin içeren yo un kemoterapi protokolleri sonucunda optik sinir kesi ucunda tümör olan olgularda %60 hastal ks z yaflam sa lanabilirken, metastatik hastal olan olgularda sadece %20 hastal ks z yaflam sa lanabilmifltir. Orbital veya belirgin optik sinir kesi ucu tutulumu olan hastalar hemen daima kemoterapi ve radyoterapi ile tedavi edilirken, intrakranial hastal olan olgularda s kl kla intratekal tedaviler eklenmifltir. RB hastalar nda kemoterapinin baflar s z olmas ço u zaman protein p170 ekspresyonu sonucunda geliflen multidrug resistans sonucunda oluflmaktad r. Tedavi edilmifl 11 hastadan elde edilmifl RB hücre dizilerinden 5 tanesinde çoklu ilaç direncinin p-glikoprotein üzerinden geliflti i gösterilmifltir. Bir di er yay nda invitro RB hücre dizilerinde çoklu ilaç direncinin p-glikoprotein ve ATP ba ml ilaç pompas arac l yla olabildi i de gösterilmifltir. Bu bilgilerden yola ç karak Chan ve ark. lar ekstra okuler RB hastal olan çocuklarda siklosporin içeren yo un kemoterapi program ve kök hücre deste iyle uzun süreli hastal k-

5 KL N K GEL fi M 129 s z yaflam süreleri elde ettiklerini bildirmifllerdir. Ayn grup intra oküler RB hastalar nda da siklosporin ve sadece yüksek doz kemoterapi ile %82 kür oran elde ettiklerini raporlam fllard r. Siklosporin kullan lmas na ra men (p 170 i inhibe ederek kemoterapi sonuçlar n düzeltmektedir) baflar s zl klar da bildirilmifltir. Son zamanlarda yo- un kemoterapi protokolleri ile yap lm fl çal flma sonuçlar, umut verici olmakla beraber, ayn zamanda böyle nadir bir hastal k için yeni tedavi stratejileri gelifltirmenin zorluklar n da göstermifltir. Bu nedenle RB tedavi protokolleri üzerinde çal flan klinisyenler çok merkezli çal flmalar n gerekli oldu unu vurgulamaktad rlar. ABD de (Shields ve ark. Pittsburgh; Murphree ve ark. Kaliforniya), Kanada da (Gallie ve ark) ve ngiltere de (Kingston ve ark.) RB çal flma gruplar oluflturulmufltur. Ancak onlar n problemleri geliflmekte olan ülkelerdeki klinisyenlerin problemlerinden oldukça farkl d r. RB s kl n n yüksek oldu u geliflmekte olan ülkelerde etkin ve uygun maliyetli sistemik tedavi protokollerine ihtiyaç vard r. Bu ülkelerde RB geç saptand gibi daha teflhis edildi inde yüksek oranda morbidite (körlük) ve mortaliteye sebep olan ekstraoküler yay l m efllik etmektedir. Dünyadaki RB olgular n n büyük bir ço unlu- unu oluflturan geliflmekte olan ülkelerde, problemi ortaya koymaya ve çözmeye yönelik araflt rmalara ihtiyaç vard r. Bu araflt rmalar sonucunda, geliflmekte olan ülkelerin kendileri için en uygun tedavi yöntemleri belirlenebilecektir. Ancak bu çal flmalar devam ederken, klinik olarak iyi planlanm fl, çok merkezli, gerekti inde uluslararas olabilecek protokoller organize edilmelidir. KAYNAKLAR 1. Abramson DH, Frank CM et al. Presenting signs of retinoblastoma. J Pediatr 132: , Advani SH, Rao SR, Iyer RS et at. Pilot Study of Sequential Combination Chemotherapy in Advanced and Recurrent Retinoblastoma. Med Ped Oncol 22: , Antoneli CBG et al. Extraoccular RB: A 10 year experience. Abstract Book. th International symposium on RB. Fort Lauderdale, Florida; May 4, Ayan ve ark, Retinoblastomun göz d fl tutulumunda tedavi sonuçlar. T. Oft. Göz 1996; 26: Benz MS, Scott IU, Murray TG et al. Complications of Systemic Chemotherapy as Treatment of Retinoblastoma. Arch Ophthalmol 118: , Bonaiti-Pellie C, Briard-Guillamot ML, Segregation analysis in hereditary retinoblastoma. Hum Genet 151: , Chan HSL et al. Chemosensitivity and multi drug resistance to anti neoplastic drugs in RB cell lines. Anticancer Res 9:469-74, Chan HSL et al. Combined intensive multi-modality therapy successfully treats extraocular extension of RB. Abstract Book. The th International symposium on RB. Fort Lauderdale, Florida; May 4, Chan HSL et al. Improvement of the cure rate of intraocular RB without significantly increasing toxicity with higher dose carboplatin -Tenoposide in a cyclosporine multidrug resistance-reversal regimen. Abstract Book. The th International symposium on RB. Fort Lauderdale, Florida; May 4, Chan HSL et al. MDR Phenotype in RB correlates with P-glycoprotein expression. Ophthalmology 98: , l Chantada G et al. Results of a prospective protocol for the treatment of RB. Abstract Book. The th International symposium on RB. Fort Lauderdale, Florida; May 4, Chintagumpala MM et al. RB: Therapy & follow up of 35 patients from a single institution. Proc ASPHO 2: 30-1, Donaldson SS et al. RB: Biology, presentation and current management. Oncology 1989;3: Doz F et al. The role of chemotherapy in orbital involvement of RB. The experience of a single institution with 33 patients. Cancer 74: , Doz F, et al. Etoposide & Carboplatin in extraocular RB: A study by the Societe Francaise d'oncologie Pediatrique JCO 13: , Doz F, Khelfaoui F, Mosseri V et al. The role of Chemotherapy in Orbital Involvement of Retinoblastoma. Cancer 74: , Dunkel IJ et al. Successful treatment of metastatic RB. Cancer 89: , Erwenne C, Franco E. Age and lateness of referral as determinants of extraocular RB. Opthalmic Pediatr Genet 10: , Ferris III FL, Chew EY, Bethesda. A New Area for the Treatment of Retinoblastoma. Arch Ophthalmol 114:f412-f413, Finger PT, Czechonska G, Demirci H et al. Chemotherapy for retinoblastoma: a current topic. Drugs 58: , Finger PT, Harbour IW, Karc o lu ZA. Risk factors for metastasis in Retinoblastoma. Surv Ophthalmol 47:1-16, Friedman DL, Himelstein B, Shields CL et al. Chemoreduction and Local Ophthalmic Therapy for Intraocular Retinoblastoma. J Clin Oncol 18:12-17, Gaitan-Yamguas M: RB: Analysis of 325 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 4:359-65, Gallie BL, Budning A, DeBoer G et al. Chemotherapy With Focal Can Cure Intraocular Retinoblastoma Without Radiotherapy. Arch Ophthalmol 114: , 1996.

6 Gately DP, Howell SB. Cellular accumulation of the anticancer agent cisplatin: A review: Br J Cancer 67:1171-6, Gombos DS, Kelly A, Coen PG et al. Retinoblastoma treated with primary chemotherapy alone: The significance of tumor size location and age. Br J Ophthalmol 86:80-83, Greenwald MJ, Strauss LC. Treatment of Intraocular Retinoblastoma with Carboplatin and Etoposide Chemotherapy. Ophthalmology 103: , Günalp ve ark. retinoblastom-i: Tan ve klinik özellikleri MN Oftalmoloji 2: , Günalp, Arslan Y, Gündüz K.Retinoblastom- II:Tedavi ÖzellikIeri ve Prognoz. Oftalmoloji 2: , Hamel PA et al. Speculations on the role of RBI in tissue specific differentiation, tumor progression. FASEB J 7:846-54, Harbour JW. Overview of RB gene mutations in patients with retinoblastoma. Implications for clinical genetic screening. Ophthalmology 105: , Haye C et al. Treatment of bilateral RB stage V at the Curie Foundation. Ophthalmic Paediatr Genet 8:73-6, Himelstein B, Shields C, Meadows A. Chemoreduction for retinoblastoma. Proc Am Soc Clin 15: 1434, Hungerford J, Kingston JE, Plowman PN. Orbital recurrence of RB. Opthalmic Paediatr Genet 8:63-68, Hurwitz RL, Shields CL, Shields JA, Cheves- Barrios P, Hurwitz MY, Chintagumpala MM. Retinoblastoma, in Principle and Practice of Pediatric Oncology. Edited by Pizzo PA and Poplack DG. Fourth ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, , Jussawalla JB, Yeole BB. Bombay: The Bombay cancer Registry, In: Parkin DM, et al editors. International incidence of childhood Cancer: WHO. Lyon International agency for research on cancer, pp , K ratl H, Bilgiç S, Özerdem U. Management of Massive Orbital Involvement of Intraocular Retinoblastoma. Ophthalmology 105: , Kingston JE et al. Chemotherapy in metastatic RB. Opthalmic Paediatr Genet 8:69-72, Knudson AG. Antioncogenes and human cancer. Proc Natl Acad Sci USA 90: , Koppelman JE et al. Multivariate analysis of risk factors for metastasis in RB treated by enucleation. Ophthalmology 94:371, Lanzkowsky P. Retinoblastoma. Manual Ped Hematol and Oncol. 3rd ed. by P. Lanzkowsky , Magramm I, Abramson OH, Ellsworth RM. Optic nerve involvement in RB. Ophthalmology 96:217-22, Magrath I et al. Pediatric oncology in countries with limited resources. In Pizzo P, Poplack D (eds.). Principles & Practice of Pediatric Oncology (Ed3). Philadelphia PA. Lippincott pp , Messmer EP et al. Risk factors for metastasis in patients: with RB. Ophthalmology 98:136, Murphree AL, Villablanca JG, Deegan III WF et al.chemotherapy Plus Local Treatment in the Management of Intraocular Retinoblastoma. Arch Ophthalmol 114: , Murray TG, O'Brien JM, Steeves RA et al. Radiation Therapy and Ferromagnetic Hyperthermia in the Treatment of Murine Transgenic Retinoblastoma. Arch Ophthalmol 114: , Murray TG, Roth DB, O'Brien JM et al. Local Carboplatin and Radiation Therapy in the Treatment of Murine Transgenic Retinoblastoma. Arch Ophthalmol 114: , Namoumi F et al. High dose chemotherapy with carboplatin, etoposide and cyclophosphamide followed by hematopoetic stem cell rescue in patients with high risk RB: A SFOP & SFGM study. Eur J Cancer 33: , Peterson RA et al. Prolonged survival of a child with metastatic RB. J Ped Opthalmol Strabissmus. 24:247-48, Pizzo and Poplack. Retinoblastoma. Principles and Practice of Pediatric Oncology , Pratt CB et al. The use of chemotherapy for extraocular RB. Med Ped Oncol 13:330, Pratt CB et al. Treatment of extrachoroidal and metastatic RB: Abstract book- th International symposium on RB. Fort Lauderdale, Florida; May 4, Pratt CB, Fontanesi J, Chenaille P et al. Chemotherapy for Extraocular Retinoblastoma. Ped Hematol and Oncol 11: , Pratt CB. Use of chemotherapy for RB. Med Ped Oncol 31:531-33, Roarty JD, Mclean IW, Lorenz E et al. Incidence of Second Neoplasms in Patients with Bilateral Retinoblastoma. Ophthalmology 95: , Rootman J et al. Orbital extension of RB: A clinicopathological study. Can J Opthalmol 13:72, Saarinem UM et al. Recurrent disseminated RB treated with high dose chemotherapy, TBI and autologous bone marrow rescue. Am J Pediatr Hematol Oncol 13:315-19, Sahu S et al, RB: Problems and Perspectives from India. Ped Hematol Oncol 1998;15:501-8.

7 KL N K GEL fi M Saleh RR et al. Metastatic RB treated with immunomagnetic purged Autologus BMT. Cancer 62: , Schultz KR et al. An increased relative frequency of RB at a rural regional referral hospital in Miraj, Maharashtra, India. Cancer 72:282-6, Schvartzman E, Chantada G, Fandino A et al. Results of a Stage- Based Protocol for the Treatment of Retinoblastoma. J Clin Oncol 14: , Sharma U et al. RB: Current concepts and treatment. Indian J Cancer 23:226-37, Shields CL, Meadows AT, Shields JA. Combined chemoreduction and adjuvant treatment for intraocular retinoblastoma. Ophthalmology 105: , Shields CL, Potter P, Himelstein B et al. Chemoreduction in the Initial Management of Intraocular Retinoblastoma. Arch Ophthalmol 114: , Shields CL, Shields JA et al. New treatment modalities for retinoblastoma. Current Opinion in Ophthalmology , Sinniah D et al. Advanced RB in Malaysian children. Acta Opthalmol 58:8l 9-24, Smith EV, Gragoudes ES, Kolodny NH, et al. Magnetic resonance imaging: an emerging technique for the diagnosis of ocular disorders. Int. Ophthalmol 14: , Weinberg RA. The RB protein and cell cycle control. Cell 81: , White L. CT in RB: Current status and future directions. Am J Pediatr Hematol Oncol 13: , Wilson TW, Chan HS, Moselhy GM et al. Penetration of Chemotherapy Into Vitreous Is Increased by Cryotherapy and Cyclosporine in Rabbits. Arch Ophthalmol 114: , Zelter M et al. A prospective study in the treatment of RB in 72 patients. Cancer 68: , Ozkan A, Pazarli H, Celkan T, Karaman S et al. Retinoblastoma in Turkey: survival and clinical characteristics Pediatr Int. Aug; 48(4):369-73, Gunduz K, Gunalp I, Yalcindag N, Unal E, Tacyild z N et al. Causes of chemoreduction failure in retinoblastoma and analysis of associated factors leading to eventual treatment with external beam radiotherapy and enucleation. Ophthalmology. Oct;111(10): , Gunduz K, Muftuoglu O, Gunalp I, Unal E, Tacyild z N, Metastatic retinoblastoma clinical features, treatment, and prognosis. Ophthalmology. Sep;113(9): Epub 2006 Jul 7, 2006.