KOAH lı Hastalarda Plazma Fibrinojen ve D-dimer Düzeyleri

Transkript

1 KOAH lı Hastalarda Plazma Fibrinojen ve D-dimer Düzeyleri Nurcihan ARSLANTAŞ*, Feza UĞURMAN**, Gülnur ÖNDE ÜÇOLUK**, Belgin SAMURKAŞOĞLU** * Alanya Devlet Hastanesi, ANTALYA ** Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi, ANKARA ÖZET KOAH lı hastalarda trombozise zemin hazırlayan koagülasyon artışını saptamak amacıyla, 42 KOAH ve 30 kontrol grubu olgu üzerinde, fibrinojen ve D-dimer plazma konsantrasyonlarına bakıldı. İstatistiksel değerlendirme sonucunda KOAH lı olgular ile kontrol grubu arasında, plazma fibrinojen ve D-dimer konsantrasyonu yönünden anlamlı fark bulunmadı. Hem KOAH lı grup hem de kontrol gurubundaki sigara içen olgular ile sigara içmeyen olgular arasında plazma fibrinojen konsantrasyonları yönünden anlamlı fark bulunmadığı belirlendi. KOAH lı olgularda, arteriyel kan gazları ile plazma fibrinojen konsantrasyonu ile arasında ilişki olmadığı izlendi. Plazma fibrinojen ve D-dimer konsantrasyonunun KOAH lı hastalarda anlamlı bir artış göstermediği, koagülasyon artışı ve risk gruplarının tanımlanmasında bu parametrelerin yararsız olduğu sonucuna vardık. ANAHTAR KELİMELER: KOAH, fibrinojen, D-dimer SUMMARY PLASMA FIBRINOGEN AND D-DIMER LEVELS IN PATIENTS WITH COPD Plasma fibrinogen and D-dimer concentrations of 42 COPD and 30 control cases were measured in order to predict the coagulation elevation causing thrombosis. No statistical differences were found between the plasma fibrinogen and D- dimer concentrations of COPD and control cases in addition, also cigarette smoking was found to have no effect on the plasma levels. No corelation was found between arterial blood gases and plasma fibrinogen concentrations of COPD patients. We concluded that plasma fibrinogen and D-dimer concentrations were found not to be elevated in COPD patients and these parameter are useless to determinate the risk groups and the coagulate state differences. KEY WORDS: COPD, fibrinogen, D-dimer GİRİŞ Pulmoner emboli, KOAH lı hastalarda klinik durumun bozulmasını ve solunum yetmezliğini presipite eden nedenlerden biridir. Bu hastalarda pulmoner emboliden şüphe etmek ve tanısını koymak güçtür. Çünkü plöretik göğüs ağrısı ve hemoptizi gibi semptomlar bu hastalarda çok az görülür ve dispne, hipoksemi de genellikle başka bir nedene bağlanır. Akut solunum yetmezliğindeki KOAH lı hastalarda da pulmoner emboliyi teşhis etmek önemli bir sorundur. Bu tip hastalarda pulmoner emboli %30 civarındadır ve hastalar tanı konulamadan kaybedilirler (1). KOAH lı hastaların otopsi- 35

2 Arslantaş N, Uğurman F, Önde Üçoluk G, Samurkaşoğlu B. lerinde pulmoner damarlarda mikrotrombozisin bulunduğunu (2-4) ve pulmoner emboli insidansının %50 lere varan oranlarda olduğunu gösteren çalışmalar da bulunmaktadır (1). Bu hastalarda pulmoner emboli riski; pulmoner rezervin azalmasıyla fiziksel aktivitenin sınırlanması veya sağ ventrikül mural trombusuyla beraber olan corpulmonale olasılığının artmasıyla ilişkili olabilir (1). Ayrıca trombozis, vasküler ve alveolar lezyonu olan hastalarda protrombotik durumun aktivasyonu sonucu da olabilir (2,5,6). Bundan dolayı, KOAH lı hastalarda protrombotik durumu belirlemek için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Yapılan araştırmalarda trombosit volümü ve agregasyonu, hipoksemili ve kronik havayolu obstrüksiyonlu hastalarda artmış olarak gösterilmiştir (4,7,8). Volümü ve agregasyon kabiliyeti artan trombositler, hemostatik olarak çok aktiftirler (4,8,9). Artmış trombosit aktivasyonu, pulmoner vasküler değişikliklerin gelişmesine de etkide bulunur (4,10). KOAH lı hastalarda trombosit üretimi ve fonksiyonundaki bu anormalliklerden dolayı pulmoner emboli riski artmış olabilir (1). KOAH lı hastalarda Fragman 1+2 nin (F 1+2 ) arttığı ve bunun artmış koagülasyonu yansıtabileceği de bildirilmiştir (2). Yine bu hastalarda heparin tedavisinin, klinik durumu ve kan gazı değerini düzeltebildiği de iddia edilmektedir (5). Bunlara ek olarak fibrinojen düzeyinin arttığı ve artmış fibrinojen polimerizasyon eğrisinin gözlendiği bildirilmistir (1,5). Bir çapraz bağlanmış fibrin yıkım ürünü olan D-dimer, pulmoner emboli ve derin ven trombozu şüphelenilen durumunlarda yaygın olarak çalışılmaktadır (11-13). Biz, çalışmamızda KOAH lı hastalarda trombozise zemin hazırlayan koagülasyon artışını, plazma fibrinojen ve D-dimer düzeyini ölçerek göstermeyi amaçladık. GEREÇ ve YÖNTEM Bu çalışma, Kasım 1997 ile Mart 1998 tarihleri arasında, Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi kliniklerinde yatarak tedavi gören 42 KOAH lı olgu üzerinde yapıldı. Hastaların 31 i erkek, 11 i kadın idi. Yaş ortalamaları ± 1.32 olup yaşları 45 ile 77 arasında değişiyordu. KOAH tanısı anamnez, fizik muayene, göğüs radyografisi, arter kan gazları, solunum fonksiyon testleri, sağ kalp yetmezliğinin elektrokardiyografik bulguları temel alınarak kondu. Solunum fonksiyon testlerinden FEV 1 /FVC oranının %70 ten düşük olması ve hematokrit değerinin %50 nin altında olması çalışmaya alınma kriterleri idi. Akut inflamatuvar hastalık, eski pulmoner emboli epizodları, metabolik asidoz, immünolojik hastalıklar, kanser, venöz veya arteriyel tromboz anamnezinin olması, hipertansiyon, periferik vasküler hastalıklar, diabetes mellitus, renal hastalık, son 15 gün içinde antiplatelet veya antikoagülan tedavi alan hastalar çalışmaya alınmadı. Genellikle kullanılan ilaçlar kardiyak glikozitler, salbutamol, aminofilin, oksijen tedavisi idi. Oksijen günde 15 saat, 1-2 L/dk olarak nazal kanülle verildi. Hastaların 19 u sigarayı bırakmıştı, 12 hasta hiç sigara içmemişti, 11 hasta halen sigara içmekte idi. Kontrol grubu olarak, bilinen herhangi bir hastalığı olmayan 30 olgu seçildi. Bu olguların 12 si erkek,18 i kadındı. Yaş ortalamaları ± 1.35 olup yaşları 41 ile 63 arasında değişiyordu. Kontrol grubunda 2 kişi sigarayı bırakmış, 20 kişi hiç sigara içmemiş, 8 kişi halen sigara içmekteydi. KOAH lı olgular ve kontrol grubunda plazma fibrinojen ve D-dimer değerleri karşılaştırıldı. Çalışmaya alınma kriterlerine uyan hastalardan sabah saat 8-9 arasında iki kan örneği alındı. Sigara içen olgular kan örneği alınmadan önceki 12 saatte sigara içmediler. İlk örnek radial arterden heparinize enjektör ile alındı ve hemen kan gazı analizine gönderildi. Diğer kan örneği antekubital venden enjektörle 4 cc alındı. Kan direkt olarak oda ısısında bulunan vakumlu tüplerdeki %3.8 Na citratlı kısımla karıştırıldı. Oda ısısında 4000 devirde 15 dakika santrifüj edildi. Plazma örnekleri, fibrinojen ve D- dimer için hemen çalışıldı. Çalışma için KOAH lı hastalardan ve kontrol grubundan sözel olarak izin alındı. Arteriyel kan örnekleri gaz basınçları Nova biomedical stad profiles ile ölçüldü. FEV 1 ve FVC değerleri kuru spirometre ile ölçüldü. Fibrinojen COAG-A MATE RA4 koagülometresinde Organon teknik A nın kitleri kullanılarak koagülometrik yöntemle ölçüldü (Diagnostica Stago-France). Sağlıklı insanlardaki referans değeri 2-4 gr/l idi. 36

3 KOAH lı Hastalarda Plazma Fibrinojen ve D-dimer Düzeyleri D-dimer lateks yöntemi ile değerlendirildi (Sigma Diagnostica-France). Sağlıklı insanlardaki referans değeri < 0.5 mikrogram/ml idi. Gruplar arası istatistiksel değerlendirme Student t testi, Pearson korelasyon testi, Mann Whitney U testi ve khi-kare testi kullanılarak yapıldı. SONUÇLAR KOAH lı olguların klinik özellikleri Tablo 1 de gösterilmiştir: KOAH lı hastalarda plazma fibrinojen konsantrasyonu 3.11 ± 0.18, kontrol grubunda 2.86 ± 0.19 idi. KOAH lı hastalar ile kontrol grubu arasında plazma fibrinojen konsantrasyonu yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p> 0.05). Sigara içen ve içmeyen KOAH lı olguların plazma fibrinojen konsantrasyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p> 0.05). KOAH lı hastalarda plazma fibrinojen konsantrasyonu 3.11 ± 0.18, kontrol grubunda 2.86 ± 0.19 idi. KOAH lı hastalar ile kontrol grubu arasında plazma fibrinojen konsantrasyonu yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p> 0.05). Sigara içen ve içmeyen KOAH lı olguların plazma fibrinojen konsantrasyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p> 0.05). KOAH lı grupta sigara içen ve bırakan olgular ile sigara içmeyen olguların plazma fibrinojen konsantrasyonları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p> 0.05). Sigara içenler ve bırakanlar hariç tutulunca, KO- AH lı olgularla kontrol grubundaki olguların plazma fibrinojen konsantrasyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunamadı (p> 0.05). Kontrol grubunda sigara içen olgularla ile sigara içmeyen olguların plazma fibrinojen konsantrasyonları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p> 0.05). Kontrol grubunda sigara içen ve bırakan olgular ile sigara içmeyen olgular arasında plazma fibrinojen konsantrasyonu yönünden anlamlı fark bulunamadı (p> 0.05). KOAH lı olgularda plazma fibrinojen konsantrasyonu ile PaCO 2 arasında ve plazma fibrinojen konsantrasyonu ile PaO 2 arasında korelasyon yoktu (p> 0.05). KOAH lı olguların %76 sında plazma D-dimer konsantrasyonu < 0.5 mikrogram/ml idi. KOAH lı olgular ile kontrol grubu arasında plazma D-dimer konsantrasyonu yönünden anlamlı fark yoktu (p> 0.05). TARTIŞMA KOAH lı hastalarda meydana gelen trombotik komplikasyonlar koagülasyonun artması ile açıklanabilir (2). Hipoksinin koagülasyonun artmasına neden olabildiği, klinik ve laboratuvar bulguları ile desteklenmiştir. Hipoksiye maruz kalan sağlıklı insanlarda, pıhtılaşma aktivasyonu ve endotel zararından sorumlu FVIII R Cof/FVIII R antijen oranı yükselmektedir (14). İn vitro çalışmalarla hipoksinin endotel hücrelerindeki prokoagülan aktiviteyi arttırdığı saptanmıştır (15). Ogawa ve arkadaşları, endotel hücrelerinin hipoksiye maruz kalmaları sonucunda trombomodülinin süprese olduğunu ve FXa nın oluşumuna neden olduğunu göstermiştir (16). Alessandri ve arkadaşları, KOAH lı olgularda F 1+2 nin plazma seviyesinin yükseldiğini ve bunun KOAH lı hastalarda koagülasyon artışının kanıtı olduğunu rapor etmişlerdir. Pıhtılaşma sisteminin aktivasyonunun artması, hipoksinin endotel hücre fonksiyonunu değiştirmesi sonucu oluşur. Bundan dolayı, KOAH lı olgularda bulunan artmış F 1+2 nin hipoksinin neden olduğu endotel hücre disfonksiyonunu ifade edebileceği bildirilmiştir (2). Kronik akciğer inflamasyonunun etkilediği hayvanlarda, bronkoalveolar sıvıda, insanlarda olduğu gibi trombin aktivasyonun bir belirleyicisi olarak fibrinopeptid A değerinin yükseldiği gösterilmiştir. Pıhtılaşmanın aktive olması, makrofaj aktivasyonu sonucu olarak meydana gelir ve alveolar fibrin depolanmasında sorumludur (17-19). Kronik makrofaj stimülasyonu, hiperfibrinojenemiden sorumludur. Aktive makrofajlardan salgılanan IL-6, karaciğerden fibrinojen sentezini arttırmaktadır (20). Alessandri ve arkadaşları, KOAH lı olgularda plazma fibrinojen konsantrasyonunun kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek olduğunu bildirdiler (2). Rusya da solunum yetmezliği ile komplike 37

4 Arslantaş N, Uğurman F, Önde Üçoluk G, Samurkaşoğlu B. Tablo 1. KOAH lı olguların klinik ve laboratuvar özellikleri. No Yaş Cins Sigara PaO 2 PaCO 2 FEV 1 Fibrinojen D-dimer (mmhg) (mmhg) (Litre) (gr/l) (mikrogr/ml) 1 45 E ES < < K NS < E ES < < E ES < < E S < < E ES < K NS < < E ES < < K NS < K ES < E NS < K NS < < E S < E S < E S < E S < E ES < E ES < E ES < E ES < E S < K NS < E ES < K NS < K NS < K S < E ES < E ES < E ES < E S < E ES < K NS < K NS < E ES > 1 < E S > 1 < E ES < K NS < E NS < E S < E S > 0.5 < E ES < E ES < 0.5 ES: Ex smoker S: Smoker NS: Non smoker 38

5 KOAH lı Hastalarda Plazma Fibrinojen ve D-dimer Düzeyleri olan kronik nonspesifik pulmoner hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada, fibrinojenin normal veya azalmış olduğu bildirildi (21). Biz çalışmamızda, KOAH lı olgular ile kontrol grubu arasında plazma fibrinojen konsantrasyonu açısından anlamlı fark saptamadık. Sonuçlarımız literatürle uyumsuzdu. Bir araştırmada, sigara içen KOAH lı olgularda içmeyenlere göre plazma fibrinojen konsantrasyonunun anlamlı olarak daha yüksek olduğu rapor edilmiştir (2). Ancak, çalışmamızda bu iki grubun plazma fibrinojen düzeyinde, literatürle uyumsuz olarak anlamlı fark bulunmadı. Ayrıca, KOAH lı grupta sigara içen ve bırakan olgular ile sigara içmeyen olguların arasında anlamlı fark yoktu. Alessandri ve arkadaşları, sigara içenler ve bırakanlar hariç tutulduğunda KOAH lı hastalarda plazma fibrinojen konsantrasyonunu kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek saptadılar (2). Bizim çalışmamızda ise literatürle uyumlu olmayarak, sigara içenler ve bırakanlar hariç tutulduğunda, KOAH lı hastalar ile kontrol grubunun plazma fibrinojen düzeyi arasında anlamlı fark bulunamadı. Sigara içimi, akciğer makrofajlarının devamlı uyarılmasına yol açar ve makrofajlardan salgılanan IL-6, karaciğerden fibrinojen yapımını arttırır. Sigara içen sağlıklı insanlarda yapılan çalışmalarda, fibrinojen düzeyinin yüksek olduğu ve vasküler hastalıklara zemin hazırladığı bildirilmiştir (22,23). Çalışmamızda ise kontrol grubunda da sigara içen ve bırakanlar ile sigara içmeyenlerin plazma fibrinojen düzeyleri arasında anlamlı farklılık saptanmadığı gibi sigara içen ve içmeyenler arasında da istatistiksel fark bulunmadı. Alessandri ve arkadaşları PaO 2 ile plazma fibrinojen konsantrasyonu arasında zıt bir ilişki buldular ve heparin-kalsiyum tedavisi verdikleri 6 hastada Pa- CO 2 nin azaldığını ve PO 2 nin arttığını saptarken, plazma fibrinojen düzeyinde de azalma olduğunu bildirdiler (2). Cordova ve arkadaşları da subkutan heparin tedavisi uygulanan KOAH lı hastalarda Pa- CO 2 de azalma ve PaO 2 de artma saptadılar (5). Uğurman ve arkadaşları ise, Cordova ile benzer protokolde uyguladıkları bir çalışmada, KOAH lı hastaların PaCO 2 ve PaO 2 değerlerinin heparin tedavisi ile değişmediğini bildirdiler (24). Çalışmamızda KOAH lı hastalarda PaCO 2 ve PO 2 ile plazma fibrinojen konsantrasyonu arasında bir ilişki bulunamadı. Pulmoner emboliden şüphe edilen durumlarda D- dimer testi yaygın olarak çalışılmaktadır (11,12, 25). KOAH lı hastaların otopsilerinde de pulmoner damarlarda mikrotrombozis bulunmuştur (2-4). Bu hastalarda plazma D-dimer düzeyini araştıran çalışmalar da yapılmıştır. Almanya dan kronik respiratuar yetmezlikten ölen 34 KOAH lı hastanın 18 inde subakut veya kronik intravasküler koagülasyon sonucu gelişen tromboembolik komplikasyonların bulunduğu ve bunlarda fibrin yıkım ürünlerinin yükselmesinin en önemli karakteristik özellik olduğu bildirildi (26). Alessandri ve arkadaşlarının çalışmasında plazma D-dimer seviyesi tüm KOAH lı hastalarda (< 200 ng/ml) normal değerlerde bulunmuştu (2). Çalışmamızda D-dimer KOAH lı hastaların %76 sında < 0.5 mikrogram/dl idi. Kontrol grubuna göre anlamlı fark yoktu ve sonuçlarımız bu literatür ile uyumluydu. KOAH lı hastalarda koagülasyonun arttığı ve bunun mortaliteyi arttırabileceği değişik klinik ve laboratuvar çalışmalarıyla ortaya konmuştur. Bu çalışmalar neticesinde koagülasyon artışının ve risk g- ruplarının tanımlanması ile heparinizasyon gibi yeni tedavi seçeneklerinin gündeme gelmesi düşünülebilir. Bu konuda yapılmış çok sayıda çalışma yoktur ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Plazma fibrinojen düzeyi ile ilgili olarak bizim çalışmamızdaki sonuçlarla Alessandri ve arkadaşlarının çalışmasında elde ettikleri sonuçlar arasındaki farklar, ölçüm yöntemleri arasındaki farklara bağlı olabilir. Ancak daha büyük hasta gruplarında yapılacak yeni çalışmaların sonuçları yönlendirici olabilir. Sonuç olarak biz, plazma fibrinojen ve D-dimer konsantrasyonunun KOAH lı hastalarda anlamlı bir artış göstermediğini ve koagülasyon artışı ve risk gruplarının tanımlanmasında bu parametrelerin yararsız olduğunu düşünüyoruz. KAYNAKLAR 1. Curtis JR, Hudson LP. Emergent assessment and management of acute respiratory failure in COPD. Clin Chest Med 1994;15: Alessandri C, Basili S, Violi P, Gazzaniga P et al. Hipercoagulability state in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thoromb Haemos 1994;72:

6 Arslantaş N, Uğurman F, Önde Üçoluk G, Samurkaşoğlu B. 3. Kivity S, Sauhrade JF. Plasma and platelets potentiate a hypoxic vascular response of the isolated lung. J Appl Physiol 1981;51: Wedzicha JA, Cotter FE, Empey PW. Platelet size in patients with chronic airflow obstruction with and without hypoxemia. Thorax 1988;43: Cordova C, Violi P, Alessandri C, Basili S et al. Improvemant of blood gas levels after calcium-heparin treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thromb Res 1992;68: Eisenberg PR, Lucore C, Kaufman L et al. Fibrinopeptid A levels indicative of pulmonary vascular thrombosis in patient with primary pulmonary hypertension. Circulation 1990;82: Mitchell RS, Silver GW, Det GA et al. Clinico morphologic complications in chronic airways obstruction. Am Rev Respir Dis 1968;97: Thompsen CB, Jakubovski SA, Guinn PG et al. Pletelet size as a determinant of platelet function. J Lab Clin Med 1983;101: Cordova C, Musca A, Violi P et al. Platelet hyperfunction in patients with chronic airways obstruction. Eur J Respir Dis 1985;66: Rostagno C, Prisco D, Boddi M, Poggesi L. Evidence for local platelet activation in pulmonary vessels in patients with pulmonary hypertension secondary to chronic obstructive disease. Eur Respir J 1991;4: Perier A, Desmarais S, Goehring C et al. D-dimer testing for suspected Pulmonary embolism in out patients. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Bounamaux H, Cirafici P, Le Moerlose P et al. Measurement of D-dimer in plasma as diagnostic aid in suspected pulmonary embolism. Lancet 1991;337: Goldhaber SZ, Simons GR, Elliott CG et al. Quantitative plasma D-dimer levels among patients undergoing pulmonary angiography for suspected pulmonary embolism. JAMA 1993;270: Le roux G, Larmignat P, Marchal M et al. Haemostasis at high altitude. In J Sports Med 1992;13: Gertler CP, Weibe DA, Ocasio VH et al. Hypoxia induces procoagulant activity in cultered human venous endothelium. J Vasc Surg 1991; Ogava S, Sheenivas R, Brett J et al. The effect of hypoxia on capillary endothelial cell function: Modulation of barrier and coagulant function. Br J Haematol 1990; 75: Mc Gee MP, Wallin R, Wheeler FB et al. Indication of the extrinsic pathway of coagulation by human and rabit alveolar macrophages: A kinetic study. Blood 1989; 74: Naxtad B, Reberg T, Skjonsherg OH et al. Local activation of the fibrinolysis system in lung disease. Thoromb Res 1990;57: Lieberg T, Naxtad B, Hetland O et al. Procoagulant activity in human bronchoalveolar lavage fluids is derivated from alveoler macrophages. Eur Resp J 1990;3: Di Minno D, Mancini M. Drugs affecting plasma fibrinogen levels. Cardiovasc Drugs Ther 1992;6: Kaminskaia GO, Serebrianania BA, Kazakova LV. Sostoinanie sistemy gemostaza u bol nykhs khronicheskimi zabo levanieami legkikhe. Probl Tuberk 1991;8: Bijnen F, Feskens E, Gianpaoly S et al. Haemosthatic parameters and life style factors in elderly men Italy and the Netherlands. Thoromb Heamos 1996;76: Thomas AE, Green FR, Kelleher CH et al. Variation in the promoter region of the beta fibrinogen gene is associated with plasma fibrinogen levels in smokers and in non smokers. Thoromb Haemos 1991;65: Uğurman F, Önde G, Kaya SU et al. Heparin appears to have no significant effect on the blood gas levels in patients with COPD. Thromb Res 1996;84: Becker DM, Philbrick JT, Bachhuher TL et al. D-dimer testing and acute venous thrombo embolism: A short cut to acurate diagnosis? Arch Intern Med 1996;156: Angelov A, Zekov C. Thrombotic complications orginating in the lung in chronic respiratory insuffiency. Z Erkr Atmungsorgare 1984;162: Yazışma Adresi Nurcihan ARSLANTAŞ Alanya Devlet Hastanesi Alanya/ANTALYA 40