Transforming growth factor ß. Sinyal molekülleri, reseptör ve ko-reseptörler C. elegans tan insana kadar korunmuştur.

Transkript

1

2 Transforming growth factor ß Hem omurgalılarda hem de omurgasızlarda gelişimin düzenlenmesinde önemli işlevleri vardır. Sinyal molekülleri, reseptör ve ko-reseptörler C. elegans tan insana kadar korunmuştur. İsminin aksine hücreler üzerinde ana-proliferaaf (hücre çoğalmasını baskılayıcı) etkisi vardır. Özellikle kanserli hücrelerde TGF-ß mutasyonlu olarak bulunmuştur.

3

4 TGF-ß Süperailesi TGF-ß è Transforming growth factor ß BMP è Bone Morphogenic Protein (Kültüre edilen hücrelere eklendiğinde kemik hücrelerine farklılaşma görülür) GDF è Growth and differenaaaon factors AcAvin/Inhibin/Nodal

5

6

7 TGF-ß 3 TGF-ß isoformu vardır; - TGF-ß1, TGF-ß2, TGF-ß3 TGF-ß molekülleri sentezlendiklerinde inakaf formdadır ve hücre içerisinde Furin benzeri enzimler tara\ndan işlenerek akaf formlarına dönüştürülürler. TGF-ß sinyal molekülleri TGF-ß reseptörü Ap II ye bağlanırlar. Type II receptor Type I receptor

8 TGF-ß Reseptörleri Serin/Treonin kinaz reseptörleridir. Sistein açısından zengin hücre dışı domain, transmembran domain ve serin açısından zengin hücre içi domain vardır. Tip I reseptörün hücre içi kısmında GS domaini vardır. Bu domainde 30 adet serin-glisin tekrarı vardır.

9 TGF-ß Reseptörleri TGF-ß sinyal molekülü Ap II TGF-ß reseptörüne bağlanınca Ap I ve Ap II TGF-ß reseptörleri hetero-tetramerik yapı oluştururlar. Sinyal bağlanınca reseptörler kendi etraflarında dönerek kinaz bölgelerinin kataliak olarak uygun pozisyona gelmesini sağlarlar. Tip II reseptörü Ap I reseptörünü serin amino asitlerinden fosforiller.

10 SMAD probenleri Reseptör tara\ndan akafleşarilen 5 SMAD proteini vardır (R-SMAD); - SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 ve SMAD9 Gelen sinyal iki farklı şekilde ilealir; - TGF-ß, AcAvin ve bazı GDF sinyalleri gelince SMAD2 ve SMAD3 aracılığıyla - BMP ve diğer GDF sinyalleri gelince SMAD1, SMAD5 ve SMAD9 aracılığıyla ilealir.

11

12 SMAD probenleri R-SMAD proteinlerinin reseptöre bağlanması zinc double finger FYVE domaini olan SARA ya da HGS proteinleri aracılığıyla gerçekleşarilir. SARA SMAD proteinlerinin C terminal uçlarında bulunan serin amino asit bölgesinin Ap I reseptörün kataliak bölgesine denk gelmesini sağlar. SMAD proteinlerinin fosforilasyonu yapısal değişim oluşturur ve serbest kalmalarını sağlar.

13 Common partner SMAD (CoSMAD) probenleri CoSMAD proteinleri (SMAD4) akafleşmiş R-SMAD proteinlerine bağlanır ve kompleks oluştururlar. R-SMAD lara fosfat bağlanması sonucu oluşan yapısal değişiklik aynı zamanda SMAD4 e bağlanabilmesi için de gereklidir.

14 Common partner SMAD (CoSMAD) probenleri R-SMAD/CoSMAD kompleksi çekirdeğe girer ve ilgili genlerin akafleşarilemesini sağlar. TGF-ß sinyal molekülleri bağlanınca hücre içerisinde apoptoz, hücre dışı maariks yeniden düzenlenmesi, immünsüpresyon ile alakalı genler akafleşarilir.

15

16 SMAD proteinleri MH1 ve MH2 domainleri SMAD proteinlerinin diğer transkripsiyon faktörleri, ko-akavatör, ko-represör ve kromaan yeniden düzenleyici faktörlerle etkileişimini düzenler. MH2 domaini aynı zamanda R-SMAD proteinlerinin reseptöre bağlanmasında önemlidir. SMAD proteinleri MH1 domain leri aracılığıyla DNA ya bağlanabilirler.

17 Düzenlenmesi Inhibitör SMAD (I-SMAD) proteinleri R-SMAD ların hedef genleri arasında I-SMAD lar da vardır; SMAD6, SMAD7 I-SMAD lar diğer SMAD larla ortal olarak MH2 domaini vardır. SMAD7 R-SMAD ların reseptöre bağlanmasına engel olur, bu şekilde R-SMAD ların fosforillenmelerini engeller. SMAD6 ise SMAD4 e bağlanarak SMAD4 ün R-SMAD lara bağlanmasını engeller.

18 Düzenlenmesi Ligand antagonistleri Lely TGF-ß düzenlemesinde görev alır. TGF-ß süperaile üyelerindendir. Asimetrik olarak vücudun sol tara\nda ifade edilir ve vücut sağ-sol asimetrisinin oluşmasında görev alır. Lely R-SMAD ların fosforillenmesini engeller. Piyasada gelişarilmiş Acari TGF-ß antagonistleri vardır.

19 Düzenlenmesi TGF-ß Reseptör Bp III TGF-ß Reseptör Ap III hücrelerde en çok bulunan TGF-ß reseptör çeşididir. Bilinen bir sinyal iletme fonksiyonu yoktur. TGF-ß sinyal molekülü TGF-ß Ap III reseptörüne bağlanınca TGF-ß Ap III reseptörü sinyal molekülünü TGF-ß Ap II reseptörüne aktarır, bu şekilde sinyalin daha güçlü aktarılmasını sağlar.

20

21 ve Hastalıklar

22