Notch/Delta Yolağı. Oldukça korunmuş ve gelişim için oldukça önemli olan bir yolak5r.

Transkript

1 Notch/Delta Yolağı

2 Notch/Delta Yolağı Oldukça korunmuş ve gelişim için oldukça önemli olan bir yolak5r. Kısa mesafeli sinyal ile;mi gerçekleşir. (Plazma zarına tutunmus proteinler aracılığıyla sinyal ile;mi ) Notch alleli ilk olarak 1914 senesinde Dexter taralndan homozigot mutasyon durumunda embriyonik letal olduğu keşfedilmiş;r. Heterozigot mutasyon durumunda sinek kanatlarının çen;kli (notch) olması dolayısıyla bu ismi almış5r.

3 Notch/Delta Yolağı Farede embriyonik letaldir. İmmün sistem ve daha birçok sistem üzerinde etkisi var. Notch da görülen problemler doğum anomalilerine yol açar. Hücresel farklılaşmanın kontrol edilmesinde önemli görevleri vardır. Özellikle ikili hücre kaderi seçiminde rol oynar. - Örneğin; Drosophila da Nöral vs. Epidermal hücre

4 Notch/Delta Yolağı Nocth1 in keşfi T Hücreli Akut Lenfoblas;k Lösemili bir hastadan oluşturulan bir hücre haynda bir kromozomal translokasyonun t(7;9)(q34:q34.3) keşfedilmesi ile olmuştur. Bu kırılma noktasından Notch1 geni TCRβ promotör/enhancer bölgesi ile birleşmiş ve N terminal ucu güdük ve sürekli ak;f olan bir Notch proteini üre;lmesine yol açmış5r. Sonraki yıllarda yapılan çalışmalarla Notch1 geninin farelerde T hücrelerinin oluşum ve gelişiminde önemli katkıları olduğu tespit edilmiş;r.

5 Notch/Delta Yolağı Gelişim sürecinde hücrelerin farklılaşmasında görev alır.

6 Notch/Delta Yolağı Gelişim sürecinde hücrelerin farklılaşmasında görev alır.

7 Notch/Delta Yolağı Kök hücre popülasyonunun devamlılığının sağlanmasında rol alır.

8 Notch/Delta Yolağı Bileşenleri Sinyal: Delta, Jagged Reseptör: Notch Sinyal İşleme: ADAM, Sekretaz

9 Notch/Delta Yolağı Bileşenleri Sinyal: Delta, Jagged - 2 adet Jagged - 3 adet Delta benzeri

10 Notch/Delta Yolağı Bileşenleri Reseptör: Notch yapısı ve işlevi - Tek geçişli hücre yüzeyi reseptörüdür. - Notch İki kısımdan oluşur ü Hücre dışında sinyalin bağlandığı kısım ü Hücre içerisinde kesilerek hücre çekirdeğine giden kısım

11 Notch/Delta Yolağı Bileşenleri Reseptör: Notch yapısı ve işlevi - EGF - 36 adete kadar ekrar eden Epidermal büyüme faktörü (EGF) benzeri tekrar bölgesi - HD - Heterodimerizasyon Bölgesi - NLS - Nükleer Lokalizasyon bölgeleri - PEST - prolin, glutamin, serin, treonin zengin bölge - TAD Transak;vasyon bölgesi

12 Notch/Delta Yolağı Bileşenleri Reseptör: Notch yapısı ve işlevi - Notch reseptörünün işlenmesi S1, S2 ve S3 noktalarından kesilmesi ile gerçekleş;rilir. - Notch reseptörü oluştuktan sonra S1 bölgesinden kesilerek; ligand bağlandıktan sonra NCID kısmının S2 ve S3 ten kesilerek bu bölgenin serbest kalabilmesi için hazır hale ge;rilir. Bu durumda kesildikten sonra Notch un iki parçası birbirine kovalent olmayan bağlarla bağlıdır.

13 Notch/Delta Yolağı Bileşenleri Reseptör: Notch yapısı ve işlevi - Sinyal reseptöre bağlanınca reseptör S2 bölgesinden ADAM-;pi metalloproteazlar aracılığıyla kesilir. - Sonrasında S3 bölgesinden γ-sekretazlar aracılığıyla kesilir ve NCID bölgesi hücre içerisinde serbest kalır.

14

15

16 Notch/Delta Yolağı ve Nörogenez ü Drosophila ve memelilerde nörogenezde görev alır. ü Oluşacak hücre sayısını belirler ü Hangi hücrelerin nöral hangi hücrelerin glial hücrelere dönüşeceğini belirler.

17 Notch/Delta Yolağı ve Kanser Notch hem onkogen hem tümör süpresör olarak görev yapabilir. Onkogenik aktivite Tümör süpressör aktivite Sürekli akcf - Hücre farklılaşmasını bloklar, - Hücre çoğalmasını te;kler, - T-ALL, Meme kanseri Fonksiyon kaybı - Hücre farklılaşmasını bloklar, - Hücre çoğalmasını te;kler, - Akciğer kanseri, cilt kanseri

18

19 Notch/Delta Yolağı ve Kanser Notch sinyal yolunun anormal ifade edildiği kanser türlerinde bu sinyal yolunu hedefleyen tedavi yaklaşımları mevcuour; - γ-sekretaz inhibitörleri - Nega;f regülatör bölgeyi hedefleyen (NRR) monoklonal an;kor

20 Notch/Delta Yolağı ve Hastalıklar Gelişim sürecindeki önemi dikkate alındığında bu yolaktaki problemlerin hastalıklara yol açması beklenir. T-ALL kanseri Notch 1, 3 mutasyonları - CADASIL Sendromu (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcor;cal infarcts and leukoencephalopathy syndrome) ü İlerleyen Unutkanlık ü Migren ü Tekrarlayan subkor;kal serebral enfarktüs (damar 5kanıklığı) Delta-like 3 mutasyonları - Spondilokostal disostosis ü Kaburga anomalileri