NFLAMATUVAR BA IRSAK HASTALIKLARI TANISINDA PATOLOJ N N YER ve SORUNLAR

Transkript

1 75 NFLAMATUVAR BA IRSAK HASTALIKLARI TANISINDA PATOLOJ N N YER ve SORUNLAR Dr. Sibel Erdamar Çetin stanbul Üniversitesi, Cerrahpafla T p Fakültesi Patalojik Anatomi Anabilim Dal, stanbul Kronik idiyopatik inflamatuvar ba rsak hastal ( BH) henüz etyolojisi bilinmeyen iki kronik gastrointestinal sistem hastal n içermektedir: Ülseratif kolit (ÜK) ve Crohn hastal (CH). BH lar n gidifli hastadan hastaya son derecede de ifliklik göstermektedir. Hastal n bafllang c, tutulum derecesi, tan an nda hasta yafl, beraberinde efllik eden hastal klar, BH n n derecesini ve seyrini etkilemektedir. 1 CROHN HASTALI I Bat Avrupa, Kanada ve ABD de son 3-4 dekatta insidans nda art fl mevcuttur. 2,3 Bu yay nlarda insidans / olarak bildirilmektedir. CH tüm yafl gruplar n ve her iki cinsiyeti etkilemekle birlikte 2. ve 3. dekatlarda pik yapmaktad r. kinci bir küçük pik de yafl aras nda görülmektedir. Tipik hastal k presentasyonu eriflkinlerde olmakla birlikte %25 i çocukluk ve adolesan ça da görülmektedir. Etyolojisi bilinmemekle birlikte hastal k gelifliminde genetik ve çevresel faktörler, bakteriyel flora antijenik stimülasyon ve immün disfonksiyonu gibi çok say da faktör etkili olmaktad r. Askenazi Yahudi ailelerinde; birinci derece akrabalarda yaflam boyu CH riski 2-4 kez artmaktad r. nsan genomunun sekanslanmas sonras nda NOD2/CARD15 i kodlayan bir genin caucaianlarda CH gelifliminde önemli oldu u bulundu. Bu genin; bakteriyel tan mlama, apoptosis ve inflamasyon sinyalinde bir oyuncu gibi fonksiyon gösterdi i bilinmekte olup hastal k gelifliminde rol alabilece i düflünülmektedir. Bununla birlikte spesifik patofizyolojik yol henüz aç kl a ulaflmam flt r. 4,5 Serolojide kullan lan perinükleer anti-nötrofil sitoplamik antikorlar (p-anca) daha çok ÜK; Saccharomyces cerevisiae a karfl geliflen IgA/IgG antikorlar (ASCA) daha çok CH ile iliflkilidir. Yüksek riskli grupta E.Coli d fl membran porin (OmpC) ve CBir1 testleri %97 oran nda BH aç s ndan prediktivite sa lamaktad r. 4,5 Makroskopik Özellikler Makroskopik olarak CH n n görünümü ve lokalizasyonu heterojendir. 6 Crohn hastal nda rezeksiyon materyalinin d fl yüzeyi; genelde k rm z, hiperemik ve serozal eksuda ile kapl görünümdedir. Serosit alanlar düz yada nodüler olup beraberinde ba rsak segmentleri aras nda kal n fibröz yap fl kl klar görülebilir. Hatta bu fibröz yap fl kl klar di er abdominal, pelvik organlar veya abdominal duvar ile

2 76 Çetin yap fl kl k gösterebilir. Ya dokusunun, ba rsa n antimezenterik serozal yüzeyine do ru parmaks ç k nt lar göstermesi creeping fat görünümüne yol açar. Hastal k ilerledikçe barsak duvar belirgin flekilde kal n ve rijit hale gelir. Distal ileum ve ileoçekal bölgede striktürler geliflebilir. Bu bölgedeki inflamatuvar psödotümörler, karsinom ile kar flabilir. Ba rsak aç ld nda; erken dönem Crohn hastal nda en tipik bulgu lenfoid dokular n üzerindeki mukozalarda aftöz ülserlerdir. Bu ülserler daha s kl kla kolonda görülür, çünkü ileumdaki villus yap lar bunlar makroskobik düzeyde gizleyebilir. Küçük, y ld zvari aftöz ülserler giderek geniflleyerek y lanvari, lineer ve genifl tabanl ülsere dönüflür. Bu ülserler kolonda devaml l k göstermemektedir. Bu aflamada mukoza k rm z laflmaya ve fliflmeye bafllar. Genelde ülserler longitudinal ve transverstir. Mukozal tutulum yama gibi olup, psödopolipler, aftöz ülserasyonlar, erozyonlar, derin fissürleflen ülserler ve arada normal görünümlü mukoza adalar n n varl mukoza yüzeyine tipik makroskopik bir özellik olan kald r m tafl görüntünü oluflturmaktad r. Bu makroskopik bulgu sadece Crohn hastal için spesifik olmay p iskemiye ba l olarak geliflen di er baz hastal klarda da görülebilir. Ülserler iyileflti inde tren yolu benzeri skar dokusu geliflir. Rezeksiyon materyalinin s n r na yak n ülserlerin varl nda ço u kez nüks geliflir. Olgular n %60 nda fissur, fistül formasyonu geliflebilir. Striktürler ince, kal n ba rsak ve anorektumda görülebilir. Gastrointestinal trakt n Crohn tutulumu olan ve olmayan bölümleri karakteristik skip lezyonlar oluflturmaktad r. Tek bafl na ince ba rsak tutulumu %40, izole kolon tutulumu %20 oran ndad r. Hemen hemen tüm olgularda ba rsak duvar nda kal nlaflma mevcuttur. Bu kal nlaflma genelde serozal adhezyonlar ve fat wrapping ile birliktedir. Rektumun tutulu olmamas bununla birlikte perianal hastal k varl, CH n n tipik özelliklerinden biridir. Histopatolojik Özellikler CH n n en karakteristik histopatolojik bulgular ; transmural lenfoid inflamasyondur. 1,4,5,6 Seri örneklemeler mukoza ve ba rsak duvar n n atlamal, arada normal alanlar b rakarak tutulu oldu unu, önemli bölümünde yüzeyel ülserler yada derin fissürlerin bulundu unu göstermektedir. Non-kazeoz sarkoidoz tipinde granulomlar spesifik olmamakla birlikte, de iflen oranlarda rezeksiyon materyallerinde ve biyopsi materyallerinin yaklafl k 1/3 ünde görülmektedir. Granülom görülme s kl farkl serilerde farkl oranlardad r. Bölümüzde yap lan henüz yay nlanmam fl bir çal flmada bu oran %10-15 civar ndad r. Rubio ve arkadafllar n n yapt bir çal flmada Crohn hastal nda granülom görülme oran pediatrik olgularda %54, eriflkin olgularda %18 olarak bildirilmektedir. 7 Çok az oranda olgular nekrotizan ya da dev hücreli vaskülit içerebilir. Aktif Crohn hastal na ait mukozal biyopsilerde; ço u zaman kriptit, kript apseleri ve ülserasyonla giden non spesifik akut kolit bulgular görülmektedir. Bu bulgulara kriptlerde yap sal de ifliklikler, bazal plasmositosis, krip distorsiyonu ve kript kayb ço u zaman efllik eder. Bu bulgular farkl bölgelerden al nm fl endoskopik biyopsi materyallerinde yamasal da l m göstermektedir. 8 Özellikle rezeksiyon materyallerinde daha iyi gözlenebilen di er bulgular; muskularis mukozada hipertrofi yada çift görünüm; intimal proliferasyon, medial fibrosis ve adventisyal fibrosis ve fibromuskuler displazi ile giden obliteratif vasküler lezyonlar; nöral pleksuslar n hipertrofisi ile mukoza, submukoza ve muskular tabakadaki genifl, anormal fusiform sinir demetlerinin varl ; striktür geliflimidir. 6,8 Crohn hastal nda ço u olguda üst G S biyopsileri, endoskopi normal bile olsa non-spesifik iltihabi infiltrasyon alanlar göstermektedir. ÜLSERAT F KOL T Makroskopik Bulgular Seroza tipik olarak normal görünümdedir. Ba rsak longitüdinal olarak aç l rken ba rsak duvar normal kal nl ktad r, hatta aktif olgularda çok kolayl kla aç labilir, striktürler genelde görülmez. Mukoza düzleflmifl, kanamal, ya da çok say da polip nedeniyle granüler görünümde olabilir. Hasarl mukoza rektumdan itibaren ileuma kadar hatta appendiksi de içine alacak flekilde tüm kolonu kesintisiz olarak tutar. Ülserler aras ndaki korunmufl mukoza polipoid mukozal uzant lar ya da inflamatuar psödopolip leri oluflturur. Genifl tabanl yüzeyel ülserler genelde mukopürülan eksuda ile kapl d r. Ülserler lineer yay l m gösterir. Nadiren muskularis propriaya uzan rlar. E er ülserler muskularis

3 NFLAMATUVAR BA IRSAK HASTALIKLARI TANISINDA PATOLOJ N N YER ve SORUNLAR 77 propriay penetre ederse perforasyon görülebilir. Backwash ileitiste ileum tutulumu da bulunabilir. Mukozal tutulum splenik fleksuran n n proksimaline kadar uzan yorsa pankolit; spenik fleksuraya kadar ise sol-kolon tutulumlu ÜK olarak isimlendirilir. 9 Histopatolojik Bulgular Ülseratif kolitin klasik histolojik bulgular ; distalde rektumdan bafllay p, proksimale do ru ilerleyen diffüz kolonik mukozal iltihabi infiltrasyondur. Tipik olarak ileum korunmufltur. Bazen özellikle pankolit olgular nda kronik yap sal de ifliklikler olmaks z n, hafif, fokal akut inflamasyon görülebilir. Akut inflamasyon öncelikle mukozada ve yüzeyel submukozada s n rl d r. Klasik granülom formasyonu izlenmez. Ancak kript rüptürüne ba l müsin granülomlar yada yabanc cisim granülomlar görülebilir. 4,5,6 Mukozal biyopsilerde kriptlerde yap sal bozulmadistorsiyon ve artm fl mukozal kronik iltihabi infiltrasyon bafll ca iki histopatolojik bulgudur. De iflik derecelerde kriptit, kript apseleri, yüzey epitelinde zarar ve ülserasyon ile giden aktif iltihabi infiltrasyon görülür. Kronik de iflikliklerin bafll calar ; kript distorsiyonu, bazal plazmositosis, panet hücre metaplazisi (distal transvers ve sol kolonda) ve pilorik gland metaplazisidir. Kript distorsiyonu hasarlanm fl mukozan n yetersiz tamiri ve normal test tüpü fleklini kaybederek dallanan kript formasyonuna dönüflmesidir. Lamina propriada lenfosit, plazmosit ve eozinofillerde art fl mevcuttur. Lamina proprian n alt bölümünü geniflleterek muskularis mukozaya uzanan lenfoplazmositer hücre art fl bazal plazmositosis olarak isimlendirilir. Nötröfiller aktif hastal n göstergesidir. Kript epitelini infiltre edebilir (kriptit), yada kript lümenlerinde birikebilir (kript apsesi). Regenerasyon bulgular gösteren epitel genelde immatur olup musin yada tipik goblet hücresi içermez (müsin kayb ). Al nan endoskopi materyali ise, farkl mukoza fragmanlar n n ço unda ayn morfolojik bulgular içerir. nflamasyon distal kolon segmentlerinde daha belirgindir. Üst G S de de nonspesifik iltihabi infiltrasyon efllik edebilir. Aktif ÜK spontan yada terapiye sekonder iyileflebilir. Bafllang çta kript apselerinin, nötrofil infiltrasyonun ve vasküler dilatasyonun azald izlenir. yileflme döneminde epitel aktif olarak regenere olur, mukozadaki epitelde devaml l k sa lan r. Epitelyal musin içeri i tekrar oluflur. Regenerasyon kript bazallerinden bafllar. Lenfosit ve plazma hücrelerinde de azalma görülür. Rezolusyon döneminde paneth hücreleri ve endokrin hücreler sebat eder. Aktif hastal n sessiz döneme geçmesi haftalar hatta aylar sürebilir. E er rezolusyon tam ise, bafllang çtaki mukoza zarar minimal ise tam iyileflme izlenebilir. Ancak ço u ÜK da yap sal distorsiyon kal c d r ve sonraki biyopside önceki ÜK döneminin bir ipucu olarak devam eder. 10 naktif ülseratif kolit döneminde mukozada nötrofil infiltrasyonu yoktur. Ancak panet hücre metaplazisi ile birlikte hafif yap sal distorsiyon ve hafif lenfoplazmositer hücre art fl izlenebilir. Paneth hücreleri ç kan kolonda normal olarak bulunabilir. Ancak distal kolondan al nan bir biyopside görülmesi kronik iltihap bulgusudur. naktif dönemde mukoza atrofik olup önceki kript kayb na sekonder her bir alana düflen kript say s nda azalma vard r. A r pankoliti olanlarda ileum tutulumu (backwash ileit) görülebilir. leumdaki iltihap lamina propria, kript ve villus epitelinde hafif nötrofil infiltrasyonu ile karakterize olup, villus deformasyonu, pilorik metaplazi gibi kronikleflme bulgular nadirdir. Rezeksiyon materyelinde; inflamasyon mukoza ve submukozaya s n rl d r. Mukoza-submukoza geçiflinde çok say da lenfoid follikül izlenebilir. Ülsere komflu mukozan n regenerasyonu ile zamanla lümene do ru yükselen post-inflamatuvar polipler oluflur. Submukoza s kl kla ödemli ve konjesyone olup tipik olarak fibrozis içermemektedir. Genelde transmural iltihap ve lenfoid follikül izlenmez. Ancak derin ülserlerle giden olgularda (toksik megakolon) bu bulgular görülebilir. Ülseratif Kolitte Displazi, DALM (Displazi liflkili Lezyon ya da Kitle) Uzun süreli ülseratif kolitlerde displazi ve adenokarsinom görülme riski artmaktad r. Periodik kolonoskopik incelemeler displazi-adenokarsinom kontrolü için gereklidir. Sekiz y ldan daha uzun süren ÜK olgular nda y ll k takip ve endoskopide tüm segmentlerden biyopsi al nmas önerilmektedir. 11,12,13,14 Bu biyopsilerde patolog, kolitin varl n, aktivasyonun derecesi ve diplazinin var olup olmad n mutlaka raporunda belirtmelidir. Displazi insidans n n 10 y ldan sonra %5, 20 y l sonra %25 oldu u bildirilmektedir y ll k bir ÜK da kümülatif kolorektal karsinom insidans % aras nda de iflmektedir. Kabul

4 78 Çetin edilen kural, karsinom geliflme riskinin, hastal n ilk 10 senesinden sonra her y l %1-2 artt fleklindedir. ÜK da dipslazi hem endoskopik olarak seçilemeyen flat (düz) lezyonlarda; hem de elevasyon gösteren alanlarda (DALM) izlenebilir. Makroskopik olarak inflamatuvar polip ile DALM ay rt edilemez. Mikroskopik olarak ÜK da displazi hem yap sal de ifliklikler hem de nükleer hiperkromatism, nükleusta büyüme ve düzensizleflmenin oldu u sitolojik de iflikliklerle karakterlidir. Buna göre ÜK daki displazi aç s ndan de ifliklikler flu flekildedir: Displazi için negatif, displazi için belirsiz gruba giren de ifliklikler ve displazi için pozitif. Displazi atipinin derecesine göre ikiye ayr lmaktad r: Düflük dereceli displazi ve yüksek dereceli displazi. ÜK biyopsi materyallerinde patologlar için en büyük sorun displazi ile regeneratifreaktif de ifliklikler ayr m n n yap lmas d r. Displastik epitelin sitoplazmas daha eozinofilik iken regeneratif epitel daha bazofiliktir. Müsin kayb, hiperkromazi, birkaç nükleol ile kaba kromatin yap s, yüzey epitelinde maturasyon kayb displazi lehine bulgulard r. Displastik kriptler daha kalabal k hücreli olup s rt s rta vermifl hatta tomurcuklanma e iliminde olabilir. Düflük dereceli displazide nükleer kalabal klaflma ve stratifikasyon belirgindir. Ancak nükleuslar halen sitoplazman n alt yar s nda yerleflimli olup polaritelerini korurlar. Yüksek dereceli diplaziye geçtikçe, nükleus konturlar daha yuvarlak hale gelerek polarite kaybolmaya bafllar. Yap sal olarak daha fazla kompleks kript yap lar görülür. Hücreler daha pleomorfik, mitoz ve atipi daha yüksektir. Bu atipik hücrelerin lamina propriaya do ru penetrasyonu intramukozal karsinom olarak isimlendirilir. Kribriform gland yap lar, nekroz, desmoplazi ve ülserasyon, intramukozal karsinomu destekleyen di er bulgulard r. Hem örnekleme hatas hemde patologlar aras nda interobserver farkl l klar, displazi tan s nda sorun oluflturmaktad r. En yüksek tan birli i yüksek dereceli displazi ve displazi için negatif gruptad r. 16,17,18,19 En düflük oran displazi için belirsiz grup ve düflük dereceli displazi tan s aras ndad r. Baz ek boyama yöntemleri displazi tan s na ulaflmada kullan labilir. mmunhistokimyasal olarak uygulanan baz proliferatif belirleyicilerden ki67 yüzdesi, bir tümör supresor gen proteini olan TP53 ve baz moleküler yöntemler yard mc olabilir. Son zamanlarda alpha methylacyl-coa racemasenin BH daki displazi tan s nda hassas ve spesifik de eri oldu u bildirilmektedir. 20 ÜK da düflük yada yüksek herhangi bir diplazi, polip yada kitle oluflturuyorsa DALM olarak isimlendirilmektedir. Bu lezyonlar endoskopik görünümlerine göre adenom benzeri ve non-adenom benzeri olmak üzere ikiye ayr lmaktad r. Adenokarsinoma efllik etme ihtimalleri nedeniyle rezeksiyon önerilmektedir. BH nedeniyle geliflen adenom benzeri DALM ile ÜK l hastada tesadüfen bulunan sporadik adenomun ay r c tan s tedavi farkl l klar nedeniyle önemlidir. Adenoma benzeri DALM, lamina propriada daha fazla iltihap içermekte olup polip yüzeyinde normal ve distorsiyone kriptler görülebilir. Kript bazallerinde daha fazla displazi görülmesi, displazinin yüzeyde daha fazla görüldü ü sporadik adenomlarla ayr lmas nda yard mc olabilir. Moleküler düzeyde H iliflkili displazik lezyonlarda sporadik adenomlara göre daha fazla TP53 ve daha az nükleer beta-katenin pozitifli i bildirilmektedir. 20 ndetermine Kolit BH lar n yaklafl k %5 inde kesin olarak ÜK yada Crohn hastal tan s konamamaktad r. 21 Bunun en önemli nedenleri; yetersiz klinik, radyolojik, endoskopik ve patolojik bilgi yada olgunun hem ÜK hemde CH bulgular göstermesidir. 22 Bu durumda indetermine kolit ( K) olarak isimlendirilir. K spesifik bir hastal k de ildir. Sadece kronik kolit bulgular gösteren bir olguda patologlar n ÜK yada CH ayr m na gidemedi i durumlarda kullan l r. Ancak endoskopi materyalinde K tan s verilemez. Ayr ca ÜK ve CH n n nadir formlar da ak lda tutulmal d r. Ülseratif Kolit ve Crohn Hastal n n Morfolojik Varyantlar ÜK ve CH için klasik makroskopik ve mikroskopik bulgular n d fl na ç kan ve tan da karmaflaya yol açan durumlar vard r: -Oral ve topikal tedavilerin etkileri: Klasik bilgi kronik ülseratif kolitte yap sal ve/veya selüler mukozal de ifliklilerin olmas d r. Oral sulfasalazin ve/veya streoid kullan m sonras nda rektumun korundu u ve mukozal inflamasyonun yamasal karakterde oldu u görülmektedir. -ÜK da ç kan kolon, çekum ve appendiks tutulumu: ÜK n n %65 kadar bafllang çta sol kolona s n rl d r.

5 NFLAMATUVAR BA IRSAK HASTALIKLARI TANISINDA PATOLOJ N N YER ve SORUNLAR 79 Daha sonra proksimale do ru ilerleme gösterir. Bafllang çtaki normal-hasarl mukozalardaki keskin geçifller iltihab n yamasal oldu unu düflündürerek olgular n yanl fll kla CH tan s n almas na neden olur. -ÜK lı pediatrik hastalar n bafllang ç prezentasyonlar : Pediatrik olgularda tedavi edilmemifl ve bafllang ç dönem ÜK da yamasal tutulum gösteren hafif aktif iltihap ve hafif kript distorsiyonu görülebilir. ltihabi Ba rsak Hastal n n Histopatolojik Ay r c Tan lar 1- nfeksiyonlar: S kl kla bakteriyel infeksiyonlar; örne in Campylobacter, Salmonella, Shigella, ve amibik infeksiyonlar, lamina propriada nötrofil infiltrasyonu, kriptit, kript apseleri ve hatta ülserasyonla giden akut kolit bulgular gösterebilir. Yersinia, mycobakterium, mantar infeksiyonlar granülomatöz iltihab oluflturabilirler. Ayr ca Crohn hastal n and ran flekilde bazal plazmositosis, yap sal distorsiyon ile giden kronik kolit bulgular gösterebilirler. Hasta ile ilgili detayl anamnez, tatil ve diyet hikayesi, serolojik ve mikrobiyolojik testler infeksiyöz kolit tan s nda yard mc d r. 2- laç liflkili Kolit: Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSA ) n fokal mukozal ülserasyon, aktif kolit ve hatta hafif kronik yap sal de ifliklikler oluflturdu u bilinmektedir. S kl kla, NSA iliflkili kolit asemptomatiktir. Hastada yak n zamanda al nm fl ilaç hikayesi vard r. Endoskopide hasarl alan n fokal oluflu ve non spesifik mukozal inflamasyon tan ya yard mc d r. 3- Diversiyon Koliti: Daha önce uygulanm fl cerrahi operasyon sonras nda içinden fekaloid materyal geçmeyen barsak segmentinde akut ve kronik kolit bulgular görülebilir. Bu de ifliklikler histolojik olarak ayr lamayacak derecede BH ile benzerlik gösterebilir. Bununla birlikte diversiyon kolitinde çok say da lenfoid folliküllerin görülmesi tipiktir. Bu olgularda klinik ve endoskopik korelasyon gereklidir. 4- Divertikül liflkili Kolit: Diversiyon kolitine benzer flekilde kiritit, kript apseleri, kript distorsiyonu ve metaplastik de ifliklikler, divertikül içeren ba rsak segmentinden al nan mukozal biyopsilerde görülebilir. Bu bulgular hemen divertikül a z ndan al nan mukoza yada divertiküller aras nda kalan mukozada olabilir. Divertikül iliflkili kolit BH y taklit edebilir. Biyopsinin, kolonun hangi segmentinden al nd n n bilinmesi bu nedenle önemlidir. Özellikle sigmoidden al nan biyopsilerde daha çok kar flabilir. 5- Alerjiler ve Yiyecek Sensitiviteleri: Alerjik kolit ve gastroenterit bazen BH y taklit edebilir. Tipik olarak kript apseleri ve kriptite belirgin eozinofil art fl efllik etmektedir. Yiyecek iliflkili alerjik kolit pediatrik hastalar daha s kl kla etkilemektedir. ÜK ve CH tan s için spesifik bir klinik yada laboratuvar testi henüz yoktur. Bu nedenle endoskopik ve rezeksiyon materyallerinin patolojik incelemesi halen bu iki hastal n tan s için çok önemlidir. Ancak her iki hastal n histopatolojik bulgular n n da spesifik olmamas sebebiyle, hastal k tan lar n n konabilmesi için patolojik materyeldeki bulgular n klinik, laboratuvar, radyolojik ve endoskopik özelliklerle birlikte de erlendirilmesi gereklidir. Kaynaklar 1. Fenoglio-Prieser CM, Noffsinger AE, Stemmermann GN, Lantz PE, Listrom MB, Rilke FO. Gasrtrointestinal Pathology An Atlas and Text, 3rd edition, Lippincott-Raven Publisihing, 2008: Loftus Ev Jr, Silverstein MD, Sandborn WJ, et al. Crohn s Disease in Olmsted County, Minesota, : incidence, prevalence, and survival. Gastroenterology.1998;100: Trallori G, Palli D, Saieva C,et al. A population based study of inflamatory bowel diease in Florence over 15 years ( ). Scand J Gastroenterol. 1996; 31: Greenson JK, Odze RD. Inflamatory Disorders of the Large Intestine. In: Odze RD, Goldblum JR, eds. Surgical Pathology of the GI Tract,Liver,Biliary Tract and Pancreas. 2nd edition. WB Saunders and Company, 2009: Mongomery AE. Biopsy Interpretation of the Gastrointestinal tract mucosa. Lippincott Williams and Wilkins. 2006: Emory TS, Sobin LH. Idiopathic Inflamatory bowel diesease. In:Iacobuzio-Donahue CA, Montgomery E, eds. Gastrointestinal and Liver Pathology, 2nd edition, Elsevier Saunders.2012: Rubio Ca, Orrego A, Nesi G, Finkel Y. Frequency of epitheloid granulomas in colonoscopic biopsy specimens from paediatric and adult patients with Crohn s Colitis. J Clin Pathol 2007; 60: Odze RD. Diagnostic problems and advances in inflamatory bowel disease. Mod Pathol 2003;16: Robert ME, Skacel M, Ullman T, et al. Patterns of colonic involvement at initial presentation in ulserative colitis:a retropective study of 46 newly diagnosed cases. Am J Clin Pathol

6 80 Çetin 2004;122: Gover-Rousseau C, Dauchet L, Vernier-Massoulle G, et al The natural history of ulcerative colitis: population based cohort study. Am J Gastroenterol. 2009;104: ItzkowitzSH. Inflamatory bowel disease and cancer. Gastroenterol Clin North Am. 1997;26: Bernstein CN. Cancer surveillance in inflamatory bowel disease. Curr Gastroenterol. 1999;1: Nugent FW, Haggit RC,et al. Cancer surveillance in ulcerative colitis. Gastroenterology. 1991;100: Lennard-Jones JE, Morson BC, Rithcie JK, et al. Cancer surveillance in ulcerative colitis. Experience over15 years. Lancet ii.1983; Connel WR, Lennard-Jones JE, Williams CB, et al. Factors affecting the out come of endoscopic suveillance for cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology.1994;107: Riddell RH, Goldman H, Ransohoff DF, et al: Dysplasia in inflammatory bowel disease: Standardized classification with provisional clinical applications. Hum Pathol 1983;14: Dixon MF, Brown LJR, Gilmour HM, et al: Observer variation in the assessment of dysplasia in ulcerative colitis. Histopathology 1988;13: Melville DM, Jass JR, Morson BC, et al: Observer study on the grading of dysplasia in ulcerative colitis: Comparison with clinical outcome. Hum Pathol 1990;20: Odze RD, Goldblum JR, Noffsinger A: Interobserver variability in the diagnosis of ulcerative colitis-associated dysplasia bytelepathology. Mod Pathol 2000;15: Dorer R, Odze RD: AMACR immunostaining is useful in detecting dysplastic epithelium in Barrett's esophagus, ulcerative colitis, and Crohn's disease. Am J Surg Pathol 2006;30: Yantiss RK, Farraye FA, O'Brien MJ, et al: Prognostic significance of superficial fissuring ulceration in patients with severe indeterminate colitis. Am J Surg Pathol 2006;30: Tanaka M, Riddell R, Saito H, et al. Morphologic criteria applicable to biopsy specimens for effective distinction of inflamatory bowel disease from other forms of colitis and of Crohn s disease from ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1999;34:55-67.