İNTRAKRANYAL METASTATİK LEZYONLARIN CERRAHİ YÖNETİMİ

Transkript

1 T. C. Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Beyin ve Sinir Cerrahisi Kliniği Klinik Şefi : Op.Dr. Işık GÜREL İNTRAKRANYAL METASTATİK LEZYONLARIN CERRAHİ YÖNETİMİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Kadir ÖZTÜRK İstanbul, 20 1

2 İÇİNDEKİLER Giriş ve Amaç 1 Epidemiyoloji 4 İntrakranyal Metastaz Anatomisi 7 Fizyopatoloji 10 İntrakranyal Metastazların Radyolojik Özellikleri 11 Tanı 14 Primer Patolojiye Göre Değerlendirme 15 İntrakranyal Metastazların Klinik Yönetimi 19 İntrakranyal Metastazların Cerrahi Yönetimi 23 Cerrahi Yaklaşım Yolları İntrakranyal Metastaz Rekürrensinde Reoperasyon İntrakranyal Metastazlarda Cerrahi Yönetim Cerrahi Mortalite Cerrahi Morbidite Sağkalım Radyoterapi Kemoterapi 36 Materyal-Metod 37 Bulgular 39 Olgular 46 Tartışma 62 Sonuç 68 Kaynaklar 70 Stratejileri 2

3 ÖNSÖZ Beş yıl önce nöroşirürji ihtisasıma başladığım günden itibaren baba şefkati ile yaklaşan, geçen süre içinde her zaman yanımda olduğunu hissettiğim; bana iyi bir nöroşirürjiyen olmakla beraber, mesleğimin erdemlerini, insan hayatının önemini öğreten ülkemiz nöroşirürji tarihinin kurucularından, öğrencisi olmaktan gurur duyduğum ve ömrümün sonuna kadar öğrettiklerini uygulamaya çalışacağım değerli hocam Sn. Op. Dr. Işık Gürel e sonsuz teşekkürler. Yetişmem de emeği geçen şef yardımcılarımız Sn. Op. Dr. Kamil Diriker ve Sn. Op. Dr. Haluk Özsaraç a teşekkür ederim. Eğitim dönemimiz boyunca hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, bizi ileri ki meslek yaşantımıza eksiksiz olarak hazırlamak için büyük uğraş veren, bilgi, deneyim ve enerjisi ile her zaman yanımızda olan Sn. Op. Dr. Sedat Dalbayrak a sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Bir ağabey gibi bizi anlayan, zorluklar ve haksızlıklar karşısında yılmadan mücadele etmek gerektiğini bize öğreten, mesleki zekası ve becerisi ile bize eşsiz yardımları olan Sn. Op. Dr. Mesut Yılmaz a teşekkür ederim. Eğitimim sırasında bana olan desteklerini her zaman hatırlayacağım Sn. Op. Dr. Ayhan Kara ya, Sn. Op. Dr. Nural Cafer Çelik e, Sn. Op. Dr. Jülide Hazneci ye teşekkür ederim. İyi kötü birçok anımızın olduğu ihtisas döneminin zor ve yorucu zamanlarında bana desteklerini esirgemeyen değerli doktor arkadaşlarım Sn. Dr. Mahmut Gökdağ, Sn Dr. Abdullah H. Marangoz ve Sn Op. Dr. Ahmet Bal a sonsuz teşekkürler. Kliniğimizde beraber çalışmaktan zevk duyduğum, özverili çalışmaları ile her zaman hatırlayacağım değerli hemşire arkadaşlarıma teşekkür ederim. Bana olan güvenini ve desteğini hiç esirgemeyen sevgili eşim Seçil Öztürk e gönül dolusu teşekkürler. Son olarak; doktor olma onur ve gururunu yaşamama olanak sağlayan başta aileme ve ülkeme teşekkürü bir borç bilirim. Dr. Kadir Öztürk 3

4 GİRİŞ ve AMAÇ 1898 yılında Bucholz un ilk tanımlamasından bu yana intrakranyal metastazlar; sistemik kansere sahip hastalar için, morbidite ve mortalitenin en önemli kaynağı olmuşlardır.23 Bu hastalarda santral sinir sistemi dışından kaynaklanan kanser odakları vardır ve sekonder olarak intrakranyal yayılımları olmuştur. Erişkinler de, yıllar içerisinde sıklığı giderek artan oranda karşımıza çıkan intrakranyal tümör çeşididir. Sebep olarak; sistemik kanser tedavisindeki gelişmeler ve buna bağlı olarak uzayan hasta yaşamı gösterilmektedir. Ayrıca kullanılan kemoterapötik ajanların kan-beyin bariyerini geçememeleri veya bazılarının kan-beyin bariyerini geçici olarak bozarak metastaz ihtimalini arttırmaları da sebepler arasında sayılmaktadır. 7,54,59,105, yılında Grant in ilk bildirisinden günümüze kadar, metastatik intrakranyal tümörlerin tedavisi tartışmalı olmuştur.57 Genel olarak; kortikosteroid kullanımı, artmış intrakranyal basınca bağlı semptomları kontrol etmeye ve fokal nörolojik defisitlerin geriletilmesine yönelik olmuştur.119 Dramatik iyileşmeler izlenmiştir. Ağır ve hayatı tehdit edici beyin ödemi varlığında ise entübasyon sonrası hiperventilasyon ve osmotik diüretiklerin kullanılması gerekmektedir. Hasta eğer nöbet geçirmiş veya nöbet geçirmesine yol açacak lokalizasyonda lezyona sahip ise mutlaka antikonvülzan terapi de tedavi protokolüne eklenmelidir yılında Röntgen tarafından bulunan X-Ray128 sonrası 1899 yılında radyoterapi ile kanserde kür edildiğine dair ilk raporlar yayınlandı.112 Daha sonraki birkaç dekadda X- Ray cihazlarında gelişme sağlandı yılında Coutard ın, larenks kanserinde radyoterapi ile ilk kanser tedavisini gerçekleştirdiğine dair yayını ile, radyoterapi gerçek anlamda kanser tedavi modaliteleri arasında yerini aldı yılında gene Coutard ilk kez radyoterapi de fraksiyonasyon uygulamasını ortaya koydu37 ve günümüz fraksiyonasyonunun temellerini attı yılından önce kullanılan teknik derin dokulara penetrasyona olanak vermiyordu. Yüksek enerjili cihazların geliştirilmesi ile derin bölgelere ulaşım sağlanmıştır. Filtrasyon ile kombine edilmesi sonrası, derin yerleşimli lezyonların odaklanması ve tedavisinde hızlı gelişmeler olmuştur. Van de Graaf jeneratörleri70 ile Cobalt-60 ünitesi ve linaklar kullanıma girmişlerdir. Linak radyoterapi ile intrakranyal neoplazmların tedavisinde fraksiyonasyon uygulamaları kolaylaşmıştır. Fraksiyonasyon ile; kullanılan toplam dozun, küçük dozlar halinde verilmesi 4

5 sayesinde normal beyin dokusunun radyasyonun etkilerinden bir miktar korunması amaçlanmaktadır. İdeal olan ise, optimal doz ve fraksiyonasyon zamanlamasının çeşitli tümörler için ayrı ayrı hesaplanması ile birlikte hedef lezyonun hücre kinetiğine ve hastanın klinik cevabına göre her tümöre özel olarak radyoterapinin planlanıp, uygulanmasıdır. İntrakranyal tümörlerde; konvansiyonel radyoterapi uygulama yöntemlerinin gün geçtikçe gelişmesine rağmen, normal parenkim yapısının da tam doz radyasyondan olumsuz olarak etkilendiği gözden kaçırılmamalıdır. Stereotaktik radyocerrahi; iyi ortaya konulmuş hedef lezyona yönelik tek ve yüksek doz radyasyon uygulamasını içermektedir. Bunun sonucunda; daha yüksek ve daha etkili radyasyon dozu kullanılarak, tümörün dışındaki normal parenkim dokusunun zarar görmesi önlenerek lezyon tedavi edilmeye çalışılır. Radyocerrahinin gelişimi; 1951 yılında Leksell in temel tekniği ortaya koyması ile başlamıştır.85 Bu teknikle ilk tedavi uygulaması trigeminal nevraljiye bağlı ağrı yakınması olan hastada yapılmıştır ve Leksell bu hastada ağrı kontrolünün uzun dönem sağlandığını bildirmiştir.89 Leksell sonraki yıllarda Larsson ile beyin malignitelerinin tedavisi için proton temelli stereotaktik radyocerrahi sistemini geliştirmiştir.80,81 Lawrence ile Tobias74,89 ve Kjellberg74 pituiter tümör ve AVM tedavisinde bu teknolojinin kullanımı ile ilgili çalışmalarını sonraki birkaç dekadda yayınlamışlardır. Proton kullanımı pahalı ve pratik olmadığı için Leksell, gammaknife tekniğini geliştirmiştir yılında cobalt-60 ın radyasyon kaynağı olarak kullanıldığı ilk gammaknife cihazı kullanıma girmiştir.84 Kolay kullanımı nedeniyle proton temelli sisteme göre daha fazla tercih edilen yöntem olmuştur. Gelişen görüntüleme yöntemleri sayesinde 1975 yılında gammaknife tekrar dizayn edilmiştir.89 Gammaknife ın avantajları olarak; hızlı tedavi, basit ve non-invaziv tedavi olanağı ve yöntemi olması, gösterilebilir. Pahalı olması, 5-10 yıl için de tekrar uygulamasının gerekliliği ve fraksiyonasyonun zorluğu ise dezavantajlarıdır. Metastatik intrakranyal tümörlerde gammaknife radyocerrahi ile % oranlarında kontrol ve küçülme elde edildiği bildirilmektedir.50,72 Lineer akselaratör radyocerrahi ise; yüksek enerjili foton yayan lineer akselaratörlerin ( Linak ) kullanıldığı ve radyoterapi merkezlerinin standart uygulama yöntemlerinden biridir. Gammaknife radyocerrahiye alternatif bir yöntemdir. 5

6 1982 yılında Betti ile Derechinsky17 ve Colombo36 birbirlerinden bağımsız iki grup olarak yaptıkları çalışmalar sonucunda bu sistemi geliştirmişlerdir. Bu araştırmacıların bildirdikleri temelin üstüne 1987 yılında Winston ve Lutz sistemi modifiye ettiler.158 Günümüzde ABD de nöroşirürjikal müdahalelerde; linak, gammaknife a oranla altı kat daha fazla kullanılmaktadır. Birincil avantajı; daha ucuz olması ve standart linaklarda sadece minör modifikasyonlar gerektirmesidir. Ancak daha uzun tedavi süresine ihtiyaç duyulmaktadır. Metastatik intrakranyal tümörlerde % gibi tümör kontrolü ve küçülme oranları bildirilmektedir.5,47,66 Son yıllarda ; metal başlık yerine görüntü rehberliğini kullanan yeni bir sistem daha radyocerrahi uygulamaları içinde yerini almıştır. Cyberknife adı verilen bu teknikte fraksiyonasyon daha basittir. Genel anestezi gerekmeden küçük hastaların dahi tedavisine imkan veren, ayrıca tüm vücuttaki lezyonların tedavisinde kullanılabilme özelliği olan2,3,30,31bu yeni teknik halen yaygın olarak kullanıma girmemiştir. Kemoterapinin ise tek başına intrakranyal metastatik lezyonlara yönelik etkisi gösterilememiştir. Ancak intrakranyal lezyonun cerrahi veya radyoterapi ile tedavisi sonrası ölüm nedenlerinin başında gelen sistemik hastalığın kontrol altına alınabilmesi için kemoterapi uygulanması gerekli bir tedavi modalitesidir.60,76,162 Biz yaptığımız bu çalışmada, yirminci yüzyılın başından beri nöroşirürjiyenleri tedavisi konusunda sıkıntıya sokan ve sürekli tartışma konusu olan intrakranyal metastazların cerrahisi açısından değerlendirme yapmayı ve hasta için en etkili tedavi şekline ulaşma da bazı noktaları göz önüne sermeyi amaçlamaktayız. Cerrahi tedavi kararını verecek olan hekimlerin nöroşirürjiyenler olduğu zaten bilinmektedir. Ancak cerrahi karar vermeden önce dikkat edilecek hususları ve multidisipliner yaklaşımın bize yardımcı olacağını ortaya koymak istemekteyiz. Farklı vakalar da biz nöroşirürjiyenlerin hangi noktaları değerlendirmemiz gerektiğini ve cerrahi müdahalenin nasıl olması gerektiğini sunarak hastanın en etkili tedavisinin ve kaliteli yaşamının devamının veya kazandırılmasının önemini vurgulamak istemekteyiz. Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Nöroşirürji Kliniğimizde intrakranyal metastaz tanısı almış hastalarımızdan oluşturduğumuz bir seri üzerinde retrospektif değerlendirme yaparak, deneyimlerimizi sizlerle paylaşmak ve bu tümörler karşısında nasıl bir strateji izleyebileceğimizi ortaya koymaya çalıştık. 6

7 EPİDEMİYOLOJİ İntrakranyal metastaz insidansını tam doğrulukta ortaya koymak zordur. Eski tahminlerin büyük çoğunluğu; sistemik hastalığı bilinen ve intrakranyal metastazı olan hastalara nöroşirürjiyenlerin cerrahi girişim yapmaya soğuk bakmaları nedeniyle, günümüz oranlarının çok altında kalmaktadır. Benzer olarak, durumu anlama ve yayınlama problemleri de geniş katılımlı çalışmaları sınırlayan faktörlerdir yılları arasında Walker ve ark. çalışmasında; intrakranyal tümörlerin sadece % 20 si histolojik değerlendirme sonucu metastaz tanısı alabilmiştir.155 ABD, İzlanda ve Finlandiya da yapılan geniş katılımlı metastaz insidansı çalışmalarında 2,8-11,1 / oranı bulunmuştur.51,61,111,155 Günümüz de klinik seriler ve otopsi çalışmaları temel alınarak yapılan tahminler ise intrakranyal metastaz insidansını daha yüksek oranlarda karşımıza çıkarmaktadır. Ayrıca bu çalışmalar tüm intrakranyal tümörler içerisinde metastazların en yüksek orana sahip olduğunu da ortaya koymaktadır.119,155,157 ABD kaynaklı literatürlerde; bir yıl içinde ile insanın intrakranyal metastaz sorunu ile karşılaştığı, bildirilmektedir. Geniş aralıkta göstermektedir ki, tahminler değişkenlik ortaya koymaktadır. Otopsi serileri ise; sistemik kanseri olan hastaların % oranında intrakranyal metastaza sahip olarak öldüklerini bildirmektedir.26,115,146 Otopsi serilerindeki bu prevalans oranı; Amerikan Kanser Birliğinin 1999 yılında yayınladığı yıllık kanserden ölüm sayısı temel alınarak, rakam ile e çevrilebilir.78 Bu çalışmalar önceki çalışmalara göre metastaz insidansındaki artışı belirlemektedir, ancak artış oranı net olarak gösterilememektedir. Akciğer kanseri ve melanoma insidansındaki artış ve kanserli hastaların yaşam sürelerinin uzaması gerçek sebep olarak öne sürülmektedir. Yeni dönem serilerde, intrakranyal metastaz bildirilerine daha fazla yer verilmeye başlanılması ve görüntüleme tekniklerindeki gelişmelerin avantajları nedeniyle oranlar giderek artmaktadır. İntrakranyal metastaz insidansı ve metastaz yapan primer kanser spektrumu hasta yaşı ile değişkenlik göstermektedir.10,41,141,146 İntrakranyal metastazlar çocuklara oranla erişkinler de daha sık karşımıza çıkmaktadır.58,115,116,117,147,151,155 Erişkinler arasında ise beş ile yedinci dekadlar insidansın pik yaptığı dönemdir.58,146 Bu dönemde en sık kaynaklar ise; akciğer, meme ve cilt olarak karşımıza gelmektedir. Çocuklar da intrakranyal metastaza daha sık yol açan primer kanserler; lösemi ve lenfoma olarak izlenmektedir.146 Osteojenik sarkoma ve rabdomyosarkoma 15 yaş altı çocuklarda solid metastaz yapma eğilimindeki tümörler olarak gözlenir, yaş arası ise germ hücreli tümör metastazları daha fazla orandadır.58 7

8 İntrakranyal metastaz insidansında cinsiyet bir faktör değildir. İstisna olarak melanoma, erkekler de daha fazla intrakranyal metastaz yapma eğilimindedir.48,130,146 Baş, boyun ve göğüs bölgesi melanomaları, erkeklerde intrakranyal metastaz ile beraber görülen en sık lokalizasyonlardır.8,126 Ancak erkeklerde veya kadınlarda daha sık görülen bazı primer kanserler, beraberinde görülen metastaz oranlarını da cinsiyete göre farklı konuma getirebilmektedir. Örnek olarak; akciğer kanseri erkeklerde, meme kanser ise kadınlarda en sık intrakranyal metastaza yol açan primer kanserlerdir.146,155 Primer tümörün histolojik tipi; intrakranyal yayılım için sıklık açısından ana belirleyicidir. Azalan sıklık sırasına göre akciğer, meme, melanoma, renal ve kolon kanserleri intrakranyal metastazların primer odakları olarak karşımıza çıkarlar. Akciğer kanseri, tüm intrakranyal metastazların % 30 ile % 60 primer odağıdır.13,146,163 Meme kanseri de %10 ile % 30 arasında oranı ile ikinci sıklıkta karşımıza çıkmaktadır.13,14,79,96,146,149,153,163 Yaklaşık olarak % 5 ile % 21 oranında ise primer tümör melanomadır.33,79,82,96,116,145,163 Renal ve kolon kanserleri daha az sıklıkla karşımıza çıkan primer odaklardır. Sarkoma ve genitoüriner sistem tümörleri çok nadir olarak intrakranyal metastaz yapan kaynaklardır.28,97 Primeri bilinmeyen intrakranyal metastazlarda görülebilmektedir ve bunların sıklıkları konusunda değişik oranlar bildirilmiştir.71 Primer tümörün intrakranyal yayılım kabiliyeti açısından bakacak olursak farklı bir tablo ile karşılaşırız. İlginç olarak; tüm kanserler içinde % 4 görülme oranı ile nadir kanser türlerinden biri olan melanoma78, intrakranyal metastaz ile birliktelik açısından en yüksek oranlara sahiptir.8,33,113 Malign melanoma hastalarında intrakranyal metastaz ile birliktelik açısından yapılan çalışmalarda; klinik serilerde % ,11,98, otopsi serilerinde ise % ,33,91,113 oranları ortaya konulmuştur. Akciğer kanseri yayılım kabiliyeti açısından ikinci sırada yer almaktadır. %18651,24,104,146oranında akciğer kanseri hastasında intrakranyal metastaz gözlenmiştir ve tümörün histolojik tipi de bu oranlarda önemli rol oynamaktadır. Küçük hücreli akciğer kanseri ve adenokarsinomu olan hastalarda yapılan otopsi serilerinde > % 40 oranında intrakranyal metastaza rastlanılmıştır. Bu oran diğer akciğer kanseri tiplerinin toplam oranının yaklaşık iki katıdır.39,136,146 Meme kanserinin metastaz yapma kabiliyeti üçüncü sıradadır. Yaklaşık % oranında meme kanserli hastalarda intrakranyal metastaz ile birliktelik gözlenmektedir.1,10,33,34,149,155 8

9 İNTRAKRANYAL METASTAZ ANATOMİSİ Mikroskopik olarak ortaya konulabildiği kadarıyla, metastazlar beyin dokusu içermeyen solid kitleler olarak karşımıza çıkar. İntrakranyal metastazların 2/3 lük kısmı parenkim içerisinde, 1/3 lük kısmı ise subdural veya ekstradural yerleşimlidir. Çevre beyin dokusuna 5 mm den fazla olmayan ışınsal infiltrasyon alanları içerebilirler.76,132,145 Büyük lezyonlarda ortada nekroz alanı görülebilir. Makroskopisinde ise; tipik olarak yuvarlak ve çevresindeki ödemli parenkimden kolay olarak ayrılabilen lezyon yapısındadır. Özellikle bronkojenik karsinoma metastazlarında olmak üzere kistik komponente sahip olabilirler. Cerrahi sırasında metastaz etrafında gliotik pseudokapsül sıklıkla ortaya konulur. Bu gliotik planda diseksiyon yapma grosstotal tümör rezeksiyonuna olanak tanımış olur. Nedeni ise bu saha da tümör hücreleri bulunmamaktadır. Bilgisayarlı Beyin Tomografisi ( BBT ) ve Manyetik Rezonans Görüntüleme ( MRG ) deki kontrast tutan alan tümör kitlesi ile uyumlu alandır.68 Metastatik tümörler beyin parenkiminin herhangi bir bölgesinden çıkabilirler. Birçok tümör temporoparyetooksipital kesişme bölgesinde ortaya çıkar. Böylece; orta serebral arter dağılım bölgesine, pre- ve postsantral girus, angular girus, superyor veya medyal temporal girus gibi duyarlı bölgelerin ya içinde yada çok yakınında lokalize olur. Bunun temelinde laminar arteryel akım yatmaktadır.75 Bu kritik lokalizasyon, cerrahi planlamanın çok büyük titizlikle yapılmasını gerekli kılmaktadır. Metastaz Dağılım Oranları Supratentoryal % İnfratentoryal % Beyin sapı % 3-5 Gri-beyaz cevher bileşkesinde yüzeye yakın olarak daha sık yerleşirler. Ancak dura açıldığında inspeksiyonda görünür değildirler. Daha az sıklıkla; derinde gri veya beyaz cevherin içine yerleşirler. Supratentoryal metastazlar, komşuluklarındaki sulkus ve giruslara göre cerrahi olarak ortaya konulurlar.68,161( şekil 1 ) Supratentoryal metastazlar; 9

10 sulkus ve girus ile ilişkilerine göre, 1. subkortikal, 2. subgiral, 3. subsulkal, 4. lobar, fissürlerle ilişkilerine göre subinsuler korteks ve singulat girus ventrikül içi olarak ayrılabilirler. 10

11 Şekil 1: supratentoryal metastazların anatomik lokalizasyonları ve ilgili cerrahi girişim yolları.1. Girusun tepesinde gri-beyaz cevher bileşkesinde subkortikal yerleşimlilerde kortikal insizyonla direkt ulaşım. 2. Subsulkal metastazda sulkus diseke edilerek tabana ulaşım. 3. Sulkusun bir tarafında lokalize subgiral metastazlarda sulkusun o tarafına insizyon ile. 4. Beyaz cevher içinde yerleşimli lobar metastazlarda transsulkal veya transkortikal yol kullanılarak ulaşım. 5. Singulat girus lokalizasyonlu metastazlarda interhemisferik diseksiyon yolu ile. 6. Subsulkal metastazlar interhemisferik diseksiyon sonrası sulkusun diseksiyonu yolu ile. 7. İnsular metastazlar silviyan diseksiyonu yolu ile. 8. İntraventriküler metastazlar transkortikal veya transkallozal yol ile. İnfratentoryal metastazların multipl folya ve gri-beyaz cevher karışımları yüzünden tam olarak lokalizasyonlarını belirlemek çok zordur. Derin ve hemisferik olarak ikiye ayrılabilirler. Hemisferik olanlar lateral ve medyal diye ikiye ayrılır. Ayrıca direkt vermis lokalizasyonunda da olabilmektedir. ( Şekil 2 ) Serebellum erişkinlerde primer tümörlerin metastaz yapmayı sevdikleri lokalizasyonlardan biridir.62,118 Bu bölgedeki metastazlara tanı koyma süresi daha kısadır, sebebi ise; klinik olarak erken bulgu vermesidir. 11

12 Şekil 2: Serebellar metastazların anatomik lokalizasyonu ve ilgili cerrahi giriş yolları. 1. Medyal hemisferik metastaz. 2. Lateral hemisferik metastaz. 3. Vermiyan metastaz. 4. Derin serebellar metastaz. Lösemi ve lenfoma gibi hematolojik maligniteler intrakranyal metastazların başka bir bölümünden sorumludur. Bu malignitelerde leptomeninks, diffüz veya multifokal olarak tutulabilir107 ve beyin-omurilik suyuna ekilme yolu ile uzak metastazlarda yapabilir. Meme karsinomu da bu iki hematojen maligniteden sonra leptomeninkse metastaz yapması ile son yıllarda artan sıklıkta karşımıza çıkmaktadır. Multipl intrakranyal metastaz yapma eğilimi yüksek olan kanser grubu melanoma ve akciğer kanserleridir.44 FİZYOPATOLOJİ Primer beyin tümörlerine göre, metastatik intrakranyal tümörler genellikle daha iyi sınırlıdır ve daha az infiltrasyon gösterirler. Genellikle supratentoryal yerleşimlidirler ve sıklıkla gri-beyaz cevher geçiş bölgesine yerleşirler. Tümör hücreleri beyne hematojen yolla ulaşırlar, incelen ve penetran damarlarda tümör embolileri otururlar. Malign hücreler kan-beyin bariyerini oluşturan endotelyal hücrelere yapışırlar ve bu hücreler ile çevresini saran astrositik ayaksı uzantılara doğru penetre ederek parenkime yönelirler.99,100 Tümör hücrelerinin endotelyal hücrelere ve bazal membrana penetrasyonu; adhezyon moleküllerinin overekspresyonu ile degraditif enzimlerin üretimi ve aktive olması sayesinde gerçekleşmektedir.86,102 Yüksek metastatik potansiyele sahip tümör hücrelerinin hedef endotelyal hücrelere yapışma şansı nonmetastatik tümör hücrelerine göre daha fazladır.103 Beyin parenkiminin ürettiği trofik faktörlerde metastatik hücrelerin invazyonunu ve büyümesini desteklemektedir. Metastatik melanomanın deneysel modellerinde, parenkim invazyonunun ortaya konulduğu ve nerve growth factor ( NGF ) oranında 7,9 kat artış oluşturan, artmış tümör hücre invazyonu gösterilmiştir.100 Tümör ile komşu parenkim dokusu arasında NGF konsantrasyonu yüksektir ve bu artış jelatinaz A ve heparanaz aktivitesinde artış ile sonuçlanır. Jelatinaz B prekürsörü ( p-matrix metalloproteinase 9 ); metastatik veya primer beyin tümörlerinde beyin-omurilik sıvısı ( BOS ) içinde bulunmaktadırlar, aksine malign olmayan nörolojik hastalıklarda, intrakranyal metastazı olmayan sistemik kanser hastalıklarında veya sağlıklı kişilerde ise kesinlikle BOS da mevcut değildir.53 Bu durum; intrakranyal metastaz 12

13 oluşum mekanizmasına matriks metalloproteinazlarınında dahil olduğunu göstermektedir. Bunu destekleyebilecek araştırmalardan birinde, deneysel olarak matriks metalloproteinazın inhibisyonu ile metastaz gelişiminin inhibe olduğu gösterilmiştir.77 Metastatik lezyonların büyümesi, otokrin ve parakrin büyüme faktörlerine cevap olarak tümör hücre proliferasyonun olmasına ve programlanmış hücre ölümünün yetersiz kalmasına bağlıdır.29,100 Deneysel olarak astrositler tarafından üretilen parakrin sitokinler sayesinde meme metastazlarının büyüme potansiyeli artmaktadır.138 Buna ek olarak BOSa salınan trofik faktörler de metastatik tümör hücrelerin proliferasyonunu kolaylaştırır. Ayrıca metastatik hücrelerde bazı sitokinler salgılarlar ve bunların otokrin büyümeyi stimüle etmesi ile kendi kendilerini de aktive ederler.100 İNTRAKRANYAL METASTAZLARIN RADYOLOJİK ÖZELLİKLERİ İntrakranyal metastazlar en sık görülen intrakranyal lezyonlardır. Büyük çoğunluğu parenkim içinden çıkmasına rağmen, metastazlar beyini çevreleyen kemik yapıda, menisklerde, hipofiz glandında ve kavernöz sinüste de görülebilmektedir. Kalvaryuma metastazların; iskelet sisteminin başka bölgelerindeki metastatik odaklar ile beraber görülme sıklığı yüksektir. Enteresan olarak kalvaryal metastaz yapmış bir primer tümör, çok nadir olarak parenkime de metastaz yapar. Sıklıkla kaynak; akciğer, meme ve renal kanserlerdir. Ancak; tüm malign tümörlerin kalvaryuma metastaz yapma potansiyeli mevcuttur. Yalnız meninkslerin tutulumu çok nadir olarak karşımıza çıkar. Duraya tipik olarak metastaz yapma eğiliminde olan primer tümör nöroblastomadır. Nöroblastoma vakalarının büyük çoğunluğu; kalvaryuma metastaz yapar ve içeri doğru büyüyerek beyin ödemi ve intrakranyal basınç artışına neden olur. Leptomeningeal metastazlar nadiren geniş alanları tutarlar. Genellikle küçük bir bölgeye lokalize kitleler yapmaktadırlar. Subaraknoid alana ve komşu parenkime doğru büyüme eğilimi gösterebilmektedirler. Kontrastlı MRG ile bu lezyonları ortaya koymak en iyi tanı yöntemidir. İntrakranyal metastaz araştırmasında mutlaka kontrastlı ve kontrastsız kesitler yapılmalıdır. BBT incelemesinde etrafındaki yoğun ödem görünümü sebebiyle patoloji veya patolojileri tam olarak ortaya koymak bazen mümkün olmayabilir. Bazen de ödem tanı koymayı engellemeyecek kadar silik olabilir. MRG de ise lezyon ve ödem T2-ağırlıklı ve proton dansite kesitlerde çok iyi ortaya konulur. Vakaların büyük çoğunluğunda beyin; metastatik lezyona karşı vazojenik ödem ile çok ağır şekilde cevap verir. Buna rağmen bazı lezyonlar da ise beyin çok iyi tolerans gösterebilir, 13

14 az veya hiç çevresel ödeme yol açmayabilir. Bazen de lezyon küçük ise ödem teşekkül etmez. Bu lezyonların tamamı kontrastsız BBT ve MRG kesitlerinde dahi gözlenebilir özelliktedir. Lezyonların büyük çoğunluğu subkortikal olarak kortikomeduller bileşkenin yakınında veya içindedir. Çok nadiren ise tamamen gri cevher içinde yer alabilirler. Lezyonların büyük çoğunluğu; BBT de hipodens, T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens olarak karşımıza çıkarlar. % 90 civarında vakada iyi kontrast tutulumu mevcuttur. Lezyonlar soliter veya multipl olabilir. Eğer multipl ise metastatik tümör ayırıcı tanısı yapmak daha kolaydır. Ancak tek lezyon halinde, diğer olasılıklar da gözden geçirilmek zorundadır, primer intrakranyal tümörler gibi. 148 Bazı metastatik lezyonlar hemoraji ile birlikte prezante olabilirler. Melonomalar sıklıkla hemorajik karaktere sahip olabilmektedirler. BBT de; melanin veya hemoraji ve melanine bağlı olarak, sıklıkla hiperdens olarak görüntülenirler. MRG de ise; T1 ağırlıklı kesitlerde hiperintens, T2 ağırlıklı kesitlerde hipointens olarak karşımıza çıkarlar. Kontrast tutma eğilimindedirler. Metastatik lezyonların görüntüleme özellikleri Tablo 1 de özetlenmiştir.22 Hemorajik metastatik lezyonlar; akciğer, meme, renal ve koriokarsinoma sonrası da görülebilirler, ancak tüm intrakranyal metastazların hemoraji ile karşımıza çıkma potansiyeli bulunmaktadır. Soliter kistik metastazlar bazen kistik astrositom olarak adlandırılabilirler. Genellikle kistik astrositoma göre daha fazla çevresel ödeme neden olurlar. Sistemik kanser hastalığı hikayesi de bize ayırıcı tanı da yardımcı olacaktır. Bazı metastatik lezyonlar, tedavi sonrası veya spontan olarak kalsifiye olarak ortaya çıkabilirler. Azalan sıklık sırasına göre kalsifiye metastaza neden olan primer tümörler; akciğer, meme ve gastrointestinal sistemdir. Otopsi serilerinde % 7 oranında olguda kalsifikasyon ortaya konulmaktadır. Tablo 1 : Metastatik lezyonların görüntüleme özellikleri22 Parenkimal Metastazların Görüntüleme Bulguları BBT MRG Hipodens veya izodens kitle T1WI kesitte izointens veya kısmen hipointens Hiperdens kitle-hemorajik metastaz, musin kitle T2WI ve FLAİR kesitlerde hiperintens kitle- salgılayan gastrointestinal sistem çevreleyen ödeme göre relatif olarak hipointens adenokarsinomları, lenfoma, lösemi ve nadiren karakterde olur kalsifiye metastazlar 14

15 Nodüler, diffüz, halkasal kontrast tutulumu T1WI kesitte hiperintens kitle-hemorajik gösteren ve çevresel düşük dansiteli ödem metastaz veya melanoma bulunan T2WI kesitte hipointens kitle-musinöz adenokarsinoma veya hemorajik metastaz Nodüler, diffüz, halkasal kontrast tutulumu Ödem- T1WI kesitte hipointens, T2WI veya FLAİR kesitlerde hiperintens Single Photon Emission Computerized Tomography ( SPECT ) yönteminin beyin metastazlarının tanısında özel bir değeri olmasa da primer glial tümörler ile ayırıcı tanı da faydası mevcuttur.56 Positron Emission Tomography ( PET ) yöntemi ise tümör malignite derecesinin saptanmasında, radyonekroz ayırımının yapılmasında ve primer odağın saptanmasında kullanılabilir.15,73 15

16 TANI Hastanın anamnezi tanı için ipuçları taşıyabilmektedir. Geçirilmiş hastalıklar ile dahili ve cerrahi işlemler ayrıntılı şekilde sorgulanmalıdır. Sistemik muayene bulguları dikkatli olarak not edilmeli, akciğer ve batın muayeneleri yanında meme, tiroid ve lenf bezlerinin muayenesi ihmal edilmemelidir.162 Anamnez, fizik ve nörolojik muayene ile görüntüleme yöntemlerinin kombine değerlendirilmesi ile metastazlar; primer beyin tümörlerinden, abse, enfarkt ve hemorajilerden ayırt edilebilinir. Primer tümör ile metastatik lezyon arasında tanı konulma açısından geçen süre uzun ise, metakronöz metastaz; eş zamanlı tanı konulduysa ise senkronöz metastaz adı verilmektedir.90,144 Bir çalışmada primeri bilinen sistemik kanser hastalarında intrakranyal lezyonlardan alınan biyopsi materyallerinde % 11 oranında nonmetastatik lezyon sonucuna ulaşılmıştır.110 İntrakranyal metastatik lezyondan şüphe edilen hastalarda mutlaka ilk yapılması gereken işlem PA akciğer grafi çekilmesi olmalıdır. Bu grafilerde % 60 oranında kitlesel lezyon saptanabilmekte, ve bu lezyonlarında natürü ya bronkojenik karsinoma veya bir başka odaktan akciğere metastaz olabilmektedir.16 PA akciğer grafi de lezyon izlenmezse toraks BT veya MRG ile araştırma derinleştirilmelidir. İntravenöz kontrastlı ( IV-C ) BBT ve MRG için tümör boyutu 0,5 cm den büyük ise yüksek sensitivite söz konusudur. MRG daha sensitif tanı modalitesidir.129 Bu çalışma da negatif sonuç verirse; meme ( mamografi ) ve prostat ( prostat spesifik antijen-psa ) yönünden tetkikler yapılmalı ve bir sonraki adım olarak da tüm batın ve pelvis BT planlanmalıdır. Kalvaryuma metastaz halinde, iskelet sisteminin başka bölgelerinin de tutulabileceği göz önüne alınarak, kemik sintigrafisi ve direkt grafiler ile araştırmak primer tümöre ulaşmak açısından yararlı olacaktır. Kalvaryal metastaza genellikle; akciğer, meme, melanoma ve renal kanserler yol açmaktadır.148 Bu tanısal metodların uygulanmasına rağmen, genelde primer tümör ortaya konulamaz ve intrakranyal lezyondan histolojik tanı amaçlı biyopsi yapılması zorunluluk haline gelebilir. 16

17 PRİMER PATOLOJİYE GÖRE DEĞERLENDİRME 1. Akciğer Kanseri Akciğer kanseri; intrakranyal uzak metastaz yapabilen en sık kanser grubudur. Otopsi çalışma serilerinde akciğer kanserli hastaların % 30 unda beyin metastazı saptanmıştır133 ve bunlarında 1/3lük grubu soliter kitlelerdir.115 Histolojik tiplerine göre adenokarsinom ve küçük hücreli olanlarında metastaz daha sık görülür.133 Küçük hücreli tipi radyosensitiftir ve bu nedenle seyrek olarak cerrahi serilerde karşımıza çıkar. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri cerrahi+radyoterapi ile en iyi tedavi edilen histolojik tiptir. Fried ve Buckley( 1930 )52 akciğer kanseri+intrakranyal metastaz olgularından derledikleri seriyi yayınlayarak bu alanda ilk bildiriyi yapmışlardır. Magilligan( 1976 ) 93 kombine olarak hem akciğere hem de beyine cerrahi uygulayarak günümüze ışık tutmuştur.92,94 İntrakranyal soliter metastazı rezeke edilmiş akciğer kanseri vakalarında; surviyi belirleyen akciğerdeki lezyonun radikal tedavisi olmaktadır.24,64,95,122,125,145 Mandel ve ark.95 primeri akciğer olan ve radikal cerrahi uygulanmış hastalarda ekstrakranyal metastaz bulunmaması halinde ortalama survinin 33 ay olduğunu bildirmiştir. Read ve ark122; Grade I-III akciğer kanseri ve intrakranyal soliter metastazı bulunan 35 hasta arasında yaptığı değerlendirmede, torakotomi ve kranyotomi ile her iki bölgedeki tümörü dekomprese edilen hastalarda bir yıllık sağkalım oranını % 50 olarak bulmuşlardır. Bu çalışmada sadece torakotomi, sadece kranyotomi ve hiçbir müdahale yapılmamış hastalarda bu oran % 0-2 civarında kalmaktadır. Sundaresen ve Galicich( 1985 )145; küratif rezeksiyonun akciğerdeki lezyona yapılması, negatif mediastinal nodların olması ve beyinle sınırlı sistemik hastalık bulunmasının surviyi uzattığına dair korelasyon olduğunu öne sürmüşlerdir. Hankins ve ark64; küratif pulmoner rezeksiyonun gelişen survi ile ilişkili olduğunu söylemişlerdir yılında Burt ve ark.24; 185 hasta üzerinde yaptıkları bir araştırma da, histolojinin, lezyon sayısının, metastaz oluşmasına kadar geçen sürenin, postop radyoterapi uygulamasının ve lezyonun lokalizasyonun sonuca hiçbir etkisi olmadığını bildirmişlerdir. Bu araştırmaya göre; intrakranyal metastazektomi ve primer lezyonun komplet çıkarılması ile survide artış sağlanabilmektedir. Otörlere göre; primer tümörü yüksek gradeli olsa bile eğer çıkarılabilecek durumda ise intrakranyal metastaz cerrahi dışı bırakılmamalıdır.24 17

18 2. Melanoma İntrakranyal metastazlar içinde % 3-16 oranında görülme sıklığı olsa da, primer tümör grupları içinde metastaz yapma eğilimi en yüksek olan primer odaktır. Melanoma hastalarının geneline bakıldığında hastalık süresince herhangi bir dönemde % 50 oranında intrakranyal metastaz yapma eğilimi ortaya konmaktadır.6 Byrne ve ark.25 daha sık görülen akciğer ve meme metastazları ile kıyaslandığında melanoma metastazlarının; daha sıklıkla multipl olma eğiliminde olduğunu( % ), leptomeningeal sıçramanın daha fazla görüldüğünü, kanama eğiliminin daha fazla olduğunu, bazal gangliyonlar ve korteks gibi gri cevhere daha fazla lokalize olduğunu ve daha sık oranda epileptik nöbete yol açtıklarını ortaya koymuşlardır. Ayrıca intrakranyal metastaz tanısı konulan melanoma hastalarında eş zamanlı olarak ekstrakranyal metastaz bulunma sıklığı; % oranlarında bildirilmektedir. Diğer primer tümörlere göre daha kötü survilere sahip olmalarına karşın, cerrahi uygulanmış melanoma metastazlarında, uygulanmayanlara göre daha iyi survi izlendiği bildirilmektedir yılında Fell ve ark.48 MD Anderson Kanser Merkezinde yaptıkları retrospektif bir çalışma da, 80 hastalık bir grubu ele almışlardır. 42 hastaya( Grup I ) cerrahi uygulamışlardır, 38 hasta( Grup II ) ise onkoloji protokolüne dahil edilmiştir. Grup I için ortalama surviyi beş ay, Grup II için ise ortalama surviyi altı hafta olarak bulmuşlardır. Tüm hastaların 52 tanesinde intrakranyal metastaz tanısı konulduğunda ekstrakranyal metastaz da mevcuttur. Bu grubun 23ü opere olmuş, 29u ise onkoloji protokolünde yer almıştır. Opere edilen 23 hasta diğer grupla karşılaştırıldığında daha başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Sonuç olarak, nörolojik tablo cerrahi uygulananlarda % 88 oranında progresif olarak düzelmiş, onkoloji protokolüne alınanlarda ise bu düzelme oranı % 39 da kalmıştır.48 Brega ve ark yılları arasında tedavi gören hastalar üzerine yaptıkları retrospektif çalışmada, mortaliteye rastlamamışlardır, minimal morbidite mevcuttur; cerrahi uygulananlarda survi 10 ay, tedavi görmeyenlerde bir ay, onkoloji protokolü uygulananlarda ise survi üç ay bildirilmiştir. Cerrahi uygulanan 13 hastanın sekizinde multipl intrakranyal metastaz ve % 85inde ekstrakranyal metastaz bulunmaktaydı. 3. Meme Kanseri Adjuvan terapiler ile primer hastalığın kontrolünün iyi yapılması sonucunda, relatif olarak kemoresistant olan intrakranyal metastaz insidansı artmakta ve ön plana çıkmaktadır. Yaklaşık % 20lik oranla ikinci sıklıkta karşımıza çıkan metastaz tipidir. Cerrahi seriler daha 18

19 az sıklık bildirmektedir, nedeni ise; cerrahi öncesi hastaların primer olarak radyoterapi görmeleridir.55 Ortalama survi olarak yaklaşık 12 ay, bir yıllık sağkalım oranı ise % 57dir. Diğer tümör tiplerinde olduğu gibi soliter metastaz ve sınırlı ekstrakranyal metastazı olan hastalardan oluşan gruplar üzerinde çalışmalar yapılmaktadır yılında Leavens ve ark.83 MD Anderson Kanser Merkezinde soliter metastazektomi+radyoterapi uygulanmış 33 hasta üzerindeki çalışmalarını yayınlamışlardır. Ortalama survi süresi olarak 15 ay bildirmişlerdir. Yakın dönemde Pieper ve ark.114, yılları arasında tedavi edilmiş 63 hasta üzerinden yaptıkları yayında; cerrahi+radyoterapi uygulanmış bu hastalarda ortalama surviyi 16 ay, beş yıllık sağkalım oranını % 17 olarak bildirmişlerdir. Survinin uzun olmasının faktörlerini ise; yaş, menapozal durum, postop radyoterapi görmeleri, preop iyi nörolojik tabloya sahip olmaları ve sistemik hastalığın kontrol altında olması olarak sıralamışlardır. 4. Renal Hücreli Karsinom İntrakranyal metastazlardan % 6 oranında sorumludur. Bu konu üzerinde çok az yayın bulunmaktadır yılında Stortebecker vakalık bir seri ortaya koymuştur. Ortalama survi olarak cerrahi sonrası 17 ay bulmuşlardır. Dokuz hasta >1 yıl surviye sahip olmuştur, bunlarında ikisi beş ve 15 yıl sağkalım süresine sahip olmuşlardır. Renal hücreli karsinom metastazı survisi diğer primer tiplere göre 2-4 ay daha uzundur. Yakın dönemde Badalament ve ark12 renal hücreli karsinom metastazı olan 22 hastalık seri bildirmişlerdir. 19unun soliter, üçünün ise iki tane lezyonu bulunmaktaydı. 10 hastanın ( % 45) sınırlı, 12 hastanın ( % 55 ) ise ekstrakranyal metastazı bulunmaktaydı. Ortalama survi olarak 21 ay bildirmişlerdir. Üç adet iyi prognostik faktör belirlemişlerdir. Nefrektomiden sonra >1 yıl içinde intrakranyal metastaz gelişmesi, minimal veya hiç nörolojik defisit olmaması ve infratentoryal lezyon bulunması. Decker ve ark43 renal hücreli karsinom metastazı bulunan 34 hastalık serilerinde dokuz hastayı opere ettiklerini bildirmişlerdir. Birçok analiz sonucu, sadece preop Karnofsky performans skoru ile uygulanacak cerrahinin surviye etkisi olduğunu bildirmişlerdir. Genele bakıldığında ise ortalama survi 10 ay, bir yıllık sağkalım oranı % 47, iki yıllık sağkalım oranı ise % 35 olarak bildirilmektedir. 5. Kolon Kanseri 19

20 Çok nadir intrakranyal metastaz sebeplerindendir ve otopsi serilerinde ancak % 5lik bir oranda karşımıza çıkmaktadır.115,133 Genellikle kolon kanserinin geç dönem komplikasyonudur ve semptomatik hale geldiğinde eş zamanlı olarak pulmoner metastaz da beraberinde mevcuttur.27 En uygun tedavi yolu tam olarak ortaya konulamamıştır. Çok az cerrahi seri literatürde mevcuttur. Cascino ve ark27 kolon kanseri olan ve intrakranyal metastazektomi uygulanan yedi hastalık bir seri de ortalama surviyi 37 hafta olarak belirlemişlerdir. Radyoterapi protokolü ile tedavi olanlarda ise bu süre dokuz haftadır. Ancak bu karşılaştırma objektif kriterlere uymamaktadır, çünkü cerrahi uygulanan grubun yüksek performans skoru ve stabil sistemik hastalığı mevcuttur. Kolon kanseri metastazı radyoterapiye dirençlidir ve kemoterapinin de önemli bir etkisi olmamaktadır. Cerrahinin sistemik stresini kaldırabilecek hastalarda cerrahi en iyi tedavi yolu olarak elimizde kalan tek seçenektir. 20

21 İNTRAKRANYAL METASTAZLARIN KLİNİK YÖNETİMİ Hasta Seçimi İntrakranyal metastazı olan tüm sistemik kanser hastaları cerrahiye aday değildir. Hangi hastanın cerrahiden yarar göreceği ve kaliteli yaşamın hastaya sunulabileceği, hangi hastanın ise cerrahinin riskleri ve komplikasyonlarından etkilenebileceği çok iyi değerlendirilmelidir. Klinisyen kendi başına buna karar vermemeli, net kararlarını onkoloji ve sistemik kanser ile uğraşan ilgili branş hekimlerinden de konsültasyonlar isteyerek multidisipliner olarak ortak bir sonuca ulaşarak vermelidir. Literatür bilgileri takip edildiğinde; cerrahi risk ve potansiyel sonuçlar açısından rehber bilgilere ulaşılabilmektedir. Ancak birçok seri önceden seçilmiş hastalar üzerinedir, ve bu durum hasta seçiminde nöroşirürjiyenleri etkilemektedir. Cerrahi uygulanacak hastaların seçiminde; 1. klinik değerlendirme, 2. radyolojik değerlendirme, 3. histolojik değerlendirme, çok iyi analiz edilerek hastanın kaliteli yaşamını optimum olarak sağlayacak tedavi seçeneği multidisipliner olarak ortaya konulmalıdır. 1. Klinik Değerlendirme Retrospektif çalışmalar göstermektedir ki; intrakranyal metastaza sahip sistemik kanser hastalarında prognozu belirleyen en önemli faktör sistemik kanser hastalığının klinik durumudur.18,19,55,62,110,145 İntrakranyal metastazı bulunan sistemik kanser hastalarının % 70 i metastaz cerrahisi sonrası sistemik hastalığın progresyonu sonucu hayatlarını kaybetmişlerdir, çok küçük bir bölümü ise nörolojik durumlarındaki progresyon sonucu ölmüşlerdir.110,133 İntrakranyal metastaz cerrahisi; genelde sistemik hastalığı çok yaygın olmayan veya kontrol altında olan kanser hastalarında önerilmektedir. Ancak bu hastalarda karar vermek, subjektif değerlendirmelere bırakıldığı için gene de karmaşık ve zordur. Örnek olarak; uzak ekstrakranyal metastazı da olan, ancak sistemik tedavilere iyi yanıt alınan bir hastayı, bir cerrah opere ederken diğeri etmeyebilmektedir. Multidisipliner yaklaşımın da önemi vardır. Örneğin; Stage I-III Akciğer kanseri hastalarda intrakranyal metastazın rezeksiyonu ile hastalığın torasik stage i düşürülebilmekte ve göğüs cerrahları tarafından akciğerdeki lezyon opere edilebilir seviyeye getirilebilmektedir

22 Sistemik hastalığın kondisyonu ve eş zamanlı medikal problemlerin olması klinik olarak cerrahiye uygun hasta seçimini etkileyen faktörlerdir.124 Anestezi riskini arttıracak medikal problemleri olan hastalarda daha dikkatli karar vermek gerekmektedir. Buna örnek olarak; 3-4 ay survi beklentisi olan, kardiyak veya solunum sıkıntısı olan ve cerrahi riski artmış olan hastalarda intrakranyal metastaza yönelik cerrahi girişimden uzak durulmalıdır. Hastanın nörolojik tablosu da iyi değerlendirilmelidir. Preop kötü nörolojik tablo ile, postop nörolojik tablonun düzelmesi arasında bağlantı mevcuttur. Yapılan birçok çalışma da; preop kötü nörolojik tabloya sahip hastanın, postop yaşam süresinin minimal defisiti olanlara göre daha kısa olduğunu göstermektedir.145,159 Kötü nörolojik tablo gene de cerrahi tedaviden kaçmak için kesin sebep olmamalıdır. Aslında cerrahi; kitle etkisini hızla azaltarak intrakranyal basıncı ( ICP ) düşürür, serebral perfüzyonun artmasına olanak vererek nörolojik fonksiyonların düzelmesini sağlayabilir. Ancak unutulmamalıdır ki, hiçbir zaman tamamen hasar görmüş nöronların fonksiyonunda geri dönüş sağlayamaz. Preop steroid tedavisi sonrası kötü nörolojik tabloda regresyon izlenen hastalarda, cerrahi sonrası nörolojik tablo da düzelme olacağı daha büyük olasılıkla beklenmelidir. 2. Radyolojik Değerlendirme Radyolojik çalışmalar ile intrakranyal lezyonun lokalizasyonu ve metastaz sayısı hakkında bilgi edinilmeye çalışılır ve cerrahi planlama da en uygun yaklaşım yerinin tayininde önem taşır. Lokalizasyon : Tümör yerleşimine göre; morbidite olmaksızın çıkarılabilecek lezyonlara karar verilebilmektedir. En önemli durumlar, derin yerleşimli veya yüzeysel yerleşimli olup önemli merkezlere yakın lokalizasyonda bulunmasıdır. Modern nöroşirürjikal teknikler ile ulaşılamayacak bölge kalmamıştır. Stereotaktik ve image-guided cerrahi teknikler sayesinde kompleks kafa tabanı ekspojuru ile dahi ulaşılamayan tümörlerin rezeksiyonu mümkün olabilmektedir. Preop fonksiyonel MRG ve intraop fonksiyonel haritalamanın da kullanılması ile önem taşıyan beyin kısımları ile lezyon arasındaki ilişki daha iyi ortaya konulabilmektedir. Böylece özellikle derin ve fonksiyonel parenkim kısımlarına yakın komşuluk içindeki metastatik lezyonlardaki yüksek morbidite riski göz önüne alınarak bu lokalizasyondaki tümörlerde limitli cerrahi uygulama kararı verilebilmektedir. 22

23 Beyin sapı, talamus ve bazal gangliyonlardaki metastatik lezyonlar bazı nadir durumlar haricinde cerrahi tedavi uygulamasına aday değildirler. Lezyon Sayısı : Tek soliter intrakranyal metastazı olan hastalar cerrahi tedaviye en yakın adaylardır. Oldberg( 1933 )106 adlı araştırmacı ilk olarak soliter metastaz cerrahisinin sistemik kanserli hastalarda surviyi uzattığını bildirmiştir. Birçok retrospektif çalışmada da bu sonuca uygun bildiriler ortaya konulmuştur. Ancak; Patchell ve ark110 ile Vecht ve ark152 yaptıkları birbirlerinden bağımsız prospektif randomize çalışmalar sonrası; soliter intrakranyal metastaz cerrahisi, standart cerrahi yaklaşım prosedürü olarak kabul edilmiştir. Bu iki grubun ortak sonucuna bakacak olursak; soliter metastaz cerrahisi + radyoterapi ile yaşam süresinin uzadığı, daha az rekürrens olduğu ve sadece radyoterapi ile tedavi olanlara göre daha kaliteli yaşam sağlandığı, izlenmektedir. Geleneksel nöroşirürji bilgilerine göre; multipl metastaz varlığında, lezyonlara cerrahi ile ulaşılabilecek dahi olsa, cerrahi kontrendike sayılmaktadır.46,67,106,120 Bu bilgiler ışığında birçok merkezde; BBT de başlangıçta soliter lezyon saptanan, ancak MRG sinde küçük dahi olsa bir başka lezyona rastlanan hastalara cerrahi uygulamaktan kaçınılır. ABD de MD Anderson Kanser Merkezinde on yıllık bir periyotta seçilmiş bazı hastalara multipl metastaz cerrahisi uygulanmış ve bu deneyimler ışığında ; Bindal ve ark18 retrospektif bir çalışma da 56 hastaya multipl lezyon cerrahisi uyguladıklarını bildirmişlerdir. 30 hastada bazı lezyonları rezeke etmemişler ( Grup A ), 26 hastada ( Grup B ) tüm lezyonların rezeksiyonunu gerçekleştirmişlerdir. Bu iki grup hasta soliter metastaz cerrahisi uygulanmış 26 hastalık bir seri ile ( Grup C-kontrol grubu ) karşılaştırılmışlardır. Cerrahi mortalite oranlarında anlamlı fark saptanamamıştır. Morbidite oranlarında da önemli bir fark ortaya konulamamıştır. Grup B ile grup A postop survi açısından karşılaştırılmasında ise; grup B deki hastaların daha uzun süre yaşama hakkına sahip olabildikleri gözlenmiştir. Grup B ile grup C arasında survi açısından anlamlı bir fark yoktur. ( Tablo 2 )Bu çalışma sonunda Bindal ve ark18; multipl intrakranyal metastazlı hastalara efektif cerrahi müdahale uygulanması halinde, bu hastaların soliter metastazlı hastaların postop yaşam kaliteleri ile aynı sonuçlara ulaşacaklarını savunmuşlardır. Tablo 2: Bindal ve ark retrospektif çalışma sonuçları Grup A Grup B Grup C Mortalite oranları %3 %4 %0 Morbidite oranları %8 %9 %8 Survi 6 ay 14 ay 14 ay 23

24 Bu çalışmadan yola çıkarak; multipl intrakranyal lezyonu olan hastalarda hemen cerrahi uygulanamayacağı kararı verilmemelidir. Her bir lezyon için rezektabilitesi ayrı ayrı olarak değerlendirilmelidir. Eğer tüm lezyonlar rezektabl ise; mümkünse tek seansta multipl kranyotomi ile rezeksiyonlar uygulanmalıdır. Eğer tüm lezyonlar rezektabl değilse; cerrahi girişim semptomlara yol açan lezyona saklanmalıdır. 3. Histolojik Değerlendirme İntrakranyal metastaz cerrahisi uygulamadan önce eğer mümkünse primer tümörün histolojik tipinin bilinmesi önemlidir. Eğer bu bilgiye sahip isek, metastazın radyoterapi veya kemoterapiye duyarlılığı ve bundan ne kadar fayda göreceğini öngörerek cerrahi uygulama kararını buna göre de verebiliriz. Örneğin; küçük hücreli akciğer kanseri, lenfoma, germ hücreli tümör metastazları radyoterapi ve kemoterapiye duyarlıdırlar ve cerrahiye göre daha iyi tedavi edilme şansları vardır. Bu nedenledir ki, intrakranyal metastaz tanısı konulan hastalarda, primer odaktan alınacak biyopsi sonucunda hastalığın histolojisine ulaşılabilecek olursa bize metastazın tedavisinin yönetiminde çok önemli bilgiler de vermiş olacaktır, ve hastanın belki de cerrahi uygulanmadan metastazına yönelik girişim yapma imkanı tanıyacaktır. 24

25 İNTRAKRANYAL METASTAZLARIN CERRAHİ YÖNETİMİ 1926 yılında Grant in ilk bildirisinden günümüze kadar geçen süre içinde intrakranyal metastazların tedavisi hep tartışmalara yol açmıştır.57 Stereoid135 ve radyoterapi yılından yakın döneme kadar önerilen ve kabul edilen tedavi olmuştur lı yıllar ile birlikte bu konu üzerine yapılan çalışmalar yoğunluk kazanmıştır ve iki randomize/prospektif araştırma da 110,152 soliter metastazı olan hastalarda cerrahi+radyoterapinin sadece radyoterapi uygulamasına üstünlüğü ortaya konulmuştur. Bu durum; lezyonu lokalize etme, mikrodiseksiyon ve fonksiyonel haritalama gibi nöroşirürjikal teknikler de ilerlemenin sonucu olarak ortaya çıkmıştır. Son dönemlerde yapılan çalışmalar ile; eski dönemler de cerrahi dışı bırakılan multipl veya rekürran intrakranyal metastaz olgularında da cerrahi uygulanabileceğini, bunun surviye ve hasta yaşam kalitesine olumlu katkıları olacağı gösterilmiştir. 18,19 Günümüzde artık intrakranyal metastaz tedavisinde cerrahinin yeri göz ardı edilemez bir gerçektir. Cerrahi Amaç ve Teknik Cerrahi Amaç 1. histolojik tanı 2. semptomların geriletilmesi 3. gross total rezeksiyon ile lokal kürü sağlamak 1. Histolojik Tanı İntrakranyal metastazları; primer beyin tümörleri ve beyin absesinden, sadece radyolojik araştırma ile ayırmak zordur. Primeri bilinmeyen metastazlarda histolojik tanı konulması gerekliliği mevcuttur. Sistemik kanser hastalarında ise intrakranyal lezyonlarda histolojik tanı çok büyük oranda primer ile uyumlu metastazdır. Ancak % oranında bu lezyonların histolojik tanısı; primer beyin tümörü veya abse olarak, karşımıza gelmektedir.110,154 Sistemik kanseri olan ve soliter intrakranyal lezyonu olan hastaların tümünde; kranyotomi veya stereotaktik radyocerrahi ile histolojik doğrulama yapılması, devam edecek tedavi açısından, günümüzde zorunluluk teşkil etmektedir Semptomların Palyasyonu 25

26 İntrakranyal metastazlar; ICP artışına sebep olarak ve çevre beyin parenkimini irrite ederek ve hasarlayarak semptomlara yol açmaktadırlar. Artmış ICP nedenleri 1. tümörün direkt kitle etkisi, 2. peritümöral vazojenik ödem, 3. obstrüktif hidrosefalidir. Nöronal disfonksiyon nedenleri ise 1. direkt tümör kompresyonu, 2. peritümöral ödem, 3. fokal iskemi, 4. hemorajidir. Kortikosteroidler vazojenik ödem etkisini azaltırlar, ancak tümörün direkt kitle etkisini önleyici fayda sağlamazlar ve yan etkileri nedeniyle uzun süre kullanımları imkansızdır.32 İntrakranyal metastazı olan hastaların 2/3ünde nörolojik semptomları düzeltirler ve olumlu etkilerini 24 saat gibi kısa bir süre içinde görmeye başlarız. Radyasyonun neden olduğu tümör kapillerlerindeki permeabiliteyi azaltarak direkt onkolitik etkisi de mevcuttur.65,137 Steroid tedavisine radyoterapi başlangıcından en az 24 saat önce başlanmalıdır. Deksametazonun önerilen günlük toplam dozu 16 mgdır ve eşit dozlara bölünerek hastaya verilmelidir, eğer etki görülmez ise doz arttırımı yapılabilir.123 Radyoterapi sonrası steroid, dozu azaltılarak dikkatlice kesilmelidir. Sadece steroid tedavisi; tedavisiz intrakranyal metastaz hastalarına göre, surviyi bir aydan ancak iki aya çıkartabilmektedir. Bu da steroidin tedavi edici etkisinin az olduğunu göstermektedir. Radyoterapi tümör kitlesi üzerine küçültücü etkisi olan tedavi modalitesidir. Ancak bu etki uzun sürede elde edilir ve ayrıca birçok metastatik lezyon radyosensitif değildir.(tablo 3) Tablo 3: Beyin metastazlarının radyoterapiye cevapları. Yüksek Sensitivitede Cevap Lenfoma Germinoma Akciğer(küçük hücreli tipi) Koriokarsinoma Orta Sensitivitede Cevap Meme Akciğer(non-small cell) Kolon Cevap Yok Melanoma Renal hücreli Sarkoma Stereotaktik radyocerrahi ise; çok sınırlı kullanım endikasyonları ve uygulama da büyüklük ve biçime bağlı olması nedeniyle, daha az tercih edilmektedir.76 26

27 Bu tedavilerin karşısında, metastaz cerrahisi hızlı şekilde kitle etkilerini ve ödem kaynağını ortadan kaldırır. Düşen ICP ve nöronal fonksiyonların tamiri ile semptomlarda en hızlı regresyona olanak tanır. 3. Lokal Kür Cerrahi; hızlı lokal onkolojik kür etkisine sahip tek tedavi modalitesidir. Tek bir metastatik lezyon için; cerrahi, tüm tümör hücrelerini ortadan kaldırıp lokal rekürrens olasılığını ekarte eder. Tam rezeksiyonu ortaya koymanın en iyi yolu; BBT ve MRG de kontrast tutulumunun ortadan kalktığını göstermektir. Günümüz gelişen teknolojisi; intraoperatif ultrasonografi ( USG ), computer assisted stereotaktik rezeksiyon, image guided cerrahi teknikler ile kontrast tutan tüm tümör dokularını çıkarma da nöroşirürjiyene yardımcı cerrahi teknikleri kullanıma sunmuştur. Ancak tüm bu yardımcı yöntemlere rağmen günümüzde komplet rezeksiyon postop kontrastlı BBT ve MRG kontrollerinde ortaya konulabilmektedir. Cerrahi Teknikler Gelişmiş nöroşirürjikal teknikler ile günümüzde intrakranyal metastazların rezeksiyonunda mükemmele yakın oranlarda başarı elde edilmektedir. BBT ve MRG gibi görüntüleme yöntemleri ile lezyonun doğru lokalizasyonunu ortaya koymak ve cerrahi anatominin yapılan çeşitli çalışmalar sonucu daha iyi anlaşılması daha güvenli cerrahi yaklaşımların planlanmasına olanak vermektedir. İntraop olarak image-guided metodlar ve USG kullanımı ile nöroşirürjiyen intraop doğru lokalizasyonu tahmin etmede daha başarılı olmaktadır. İntraoperatif olarak etkin bölgeleri ortaya koyabilmek için elektriksel haritalama metodları ile lezyonun hemen yakınındaki parenkim bölgelerinin fonksiyonu hakkında bilgi edinilebilmektedir. Tüm bu metodlar ile cerrahi mortalite oranı % 3-5, morbidite oranı ise < % 10 seviyelerine düşürülmüştür. 27