BTLA ve T hücre inaktivasyonu. Doç.Dr.Fulya İlhan

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "BTLA ve T hücre inaktivasyonu. Doç.Dr.Fulya İlhan"

Temel Karagöz
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 BTLA ve T hücre inaktivasyonu Doç.Dr.Fulya İlhan

3 B ve T lenfosit atenüatör molekül İmmün homeostazda rol alan inhibitör bir koreseptördür. CD272 ekspresyonuyla gösterilir. Naif T hücrelerde sürekli sunulur TCR aktivasyonuyla upregüle olur.

4 BTLA ekspresse eden hücreler T hücre B hücre ve plazma hücreleri Makrofajlar Dendritik hücreler

5 Reaktif lenf nodunda BTLA boyanması İnterfolliküler T-hücre bölgesinde yoğun Mantle zonda, naif B hücrelerde orta derecede, Marjinal zonda hafıza B hücrelerde az Germinal merkez B hücrelerde negatif M'Hidi H, Thibult ML, Chetaille B, Rey F, Bouadallah R, Nicollas R, Olive D, Xerri L. Am J Clin Pathol Oct;132(4):

az Germinal merkez B hücrelerde negatif M'Hidi H, Thibult ML, Chetaille B, Rey F,

6 CD8+ ve B hücre BTLA Antijen spesifik CD8+ T hücreler; naiften effektöre farklılaşırken, CD27 ve CD28 e paralel olarak BTLA ekspresyonu azalır. BTLA, BCR reseptör sinyalini; Syk fosforilasyonunu azaltarak ve B cell linker protein (BLNK) ve fosfolipaz Cγ2 (PLCγ2) ile ortak çalışır.

8 CD28 ailesi koinhibitör moleküllerdendir. CTLA-4 PD-1 BTLA B7 HVEM(TNFRSF14) HVEM(Herpes simplex virüs entry mediatör) Herpes simplex virüs glikoprotein D e bağlanır. TNF reseptör süperailesindendir.

9 HVEM ligandları Aktivatör ligandlar İnhibitör ligandlar LTα LIGHT CD160 BTLA LIGHT, lenfotoksin benzeridir,tnf ligandıdır. T lenfositte sunulur, HVEM ile yarışır. CD160: Glikozilfosfatidilinositol-linked Ig domain proteini

ligandıdır. T lenfositte sunulur, HVEM ile yarışır.

11 TNF, LTβ ve LIGHT tip 2 membran proteinleridir. TNFR1 death domain içerirken TNFR2, LTβR ve HVEM peptit TRAF adaptör motif içerir. Trimer olarak bulunurlar. Tipik sistein-rich domeni vardır. DcR3, decoy reseptör 3 Fas Ligandına da bağlanır.

TRAF adaptör motif içerir. Trimer olarak bulunurlar.

13 BTNL2 Butyrophilin/B7-like molekül (BTNL2), koinhibitör bir moleküldür. B7H4, B7 eşdeğer moleküldür. Trim-like transcript 2 (TLT-2) Aktivatör protein 1 (AP1) ve Nuclear factor of activated T cells (NFAT) ile etkileşir.

14 BTLA-HVEM etkileşimi iki şekilde olur 1-İnhibitör sinyal: BTLA nın HVEM ile tutulmasıyla tirozin fosforilasyonu uyarılır. 2-Aktivatör sinyal: HVEM in BTLA ile tutulmasıyla NF- κb uyarılır, proinflamatuar sinyal oluşturur.

15 BTLA-HVEM BTLA-HVEM sinyal kompleksi. LTα-TNFR1 complex

16 BTLA yapısal formu BTLA molekülünün spesifik yapısal formu lenfosit aktivasyonu veya proliferasyonu üzerine etkisini değiştirir. HVEM komşu hücrelerde trans formunda sunulduğunda aktivatör sinyal oluşturabilir. BTLA ve CD160 direk olarak HVEM-bağımlı NF-κB aktivasyonunu artırabilir. HVEM cis formundaysa, BTLA heterodimerik kompleks oluşturarak naif T hücrelerde HVEM-bağımlı NF-κB aktivasyonunu inhibe eder. Zhang M, Howard K, Winters A, et al Clin Exp Immunol Jan;163(1):77-87

BTLA ve CD160 direk olarak HVEM-bağımlı NF-κB aktivasyonunu artırabilir.

17 LIGHT-HVEM-LTβR-BTLA ağı LIGHT-HVEM-BTLA sistemi immün yanıtın ve lenfosit aktivasyonunun major regülatörüdür LIGHT-LTβR ikilisi lenfoid doku gelişimi ve hücre ölümünde yer alır. Anti tümör yanıtı kontrol etmekte LIGHT- HVEM-LTβR-BTLA ağı potansiyel bir hedeftir!!!!

lenfoid doku gelişimi ve hücre ölümünde yer alır.

18 BTLA sinyali Th1 ve Th2 farklılaşmasını etkiler. Regülatör T hücrelerdeki HVEM, BTLA+ effektör T hücreleri baskılar. CD25 ekspresyonunu azaltır. Treg lerde TCR uyarımından etkilenmez

19 Folliküler T helper hücre- BTLA ilişkisi Tfh (CD4+/CXCR5 +/ICOS+/PD1+) hücrelerde BTLA ekspresyonu artar. BTLA ve PD1 ekspresyonu; Tfh aktivitesinin kontrolü için gereklidir. FDC lerde HVEM sinyali artar. FDC ler Tfh ı bu sinyalle kontrol edebilirler.

BTLA ve PD1 ekspresyonu; Tfh aktivitesinin kontrolü için

20 Tfh ve BTLA BTLA sinyali: Tfh hücrelerden IL-21 salınımını Tfh aracılı IgG yanıtını IFN γ, IL-2, IL-4 ve IL-10 sinyallerini Kashiwakuma D, Suto A, Hiramatsu Y H et al.b and T lymphocyte attenuator suppresses IL-21 production from follicular Th cells and subsequent humoral immune responses. J Immunol. 2010: 1;185(5):

21 DC ve BTLA ilişkisi DC de önemli bir negatif kontrol noktasıdır. BTLA-/- farede DC hücre artar. LTβ reseptör ekspresyonu, yoksa DC sayısı azalır. HVEM-BTLA ve LTβ DC homeostazisini sağlar.

22 HVEM-BTLA sinyali Mukozal inflamasyonu, Otoimmüniteyi Enfeksiyon immünitesini Kanser immünitesini GVHD yanıtını düzenler.

23 HVEM-BTLA sinyali yoksa Barsak ve akciğerlerde ciddi mukozal inflamasyon Otoimmün hastalık benzeri tablo Bakteriyel enfeksiyon yanıtında bozulma izlenir. Shui JW, Steinberg MW, Kronenberg M.J Regulation of inflammation, autoimmunity, and infection immunity by HVEM-BTLA signaling. Leukoc Biol. 2010

24 BTLA -/- farelerde Ag spesifik IgG yanıtında artma Hiper-gamma-globülinemi Otoantikor gelişimi Treg supressif yanıtta azalma HVEM ekspresyonu olmayan Treg lerin regülatör kapasitesinde azalma Ag spesifik hafıza CD8+ T hücre gelişiminde artış olur.

26 BTLA-hastalık ilişkisi 590C tek nükleotit polimorfizminin RA e duyarlılığı artırdığı bulunmuştur. Bu aleli taşıyan hastalarda RA daha erken başlamaktadır. SLE veya SS ile ilgisi gösterilmemiştir. Oki M, Watanabe N, Owada T, Oya Y, Ikeda K, Saito Y, Matsumura R, Seto Y, Iwamoto I, Nakajima H. A functional polymorphism in B and T lymphocyte attenuator is associated with susceptibility to rheumatoid arthritis. Clin Dev Immunol. 2011

27 BTLA-Behçet Otoinflamatuar bir hastalık olan Behçet te T lenfositlerde ve CD4+ Th hücrelerde BTLA ekspresyonunu araştırdık. Hasta grubunda sağlıklı kontrollere nazaran CD272 ekspresyonu daha yüksekti. Hastalığın aktivitesiyle ilişkisi saptanmadı. İlhan F.,Demir N,Demir T, Gödekmerdan A, Behçet hastalarında CD272 ekspresyonu. WIRM III, Davos 2009

28 BTLA-Herpes keratiti HSV-ilişkili korneal immünopatolojidir Fonksiyonel olarak BTLA-HVEM koinhibitör sinyali ve CD4+ T hücreleriyle ilgilidir. Herpes simpleks keratitinde, BTLA-HVEM etkileşimi için rekombinant pbtla ideal hedef olabilir. Tedavi immün reaksiyonu baskılar ve kornea skarından kurtarır.

29 BTLA ve Kanser Melanomalılarda aşırı HVEM ekspresyonu vardır. HVEM-BTLA etkileşerek; Tümör spesifik CD8+ T hücre etkisini azaltmaktadır. Treg etkisini de azaltmaktadır. Söz konusu etki TLR9 aracılığıyla olabilir. CpG adjuvantlı aşılama ile BTLA bariyeri aşılabilmektedir. Bu etki enfeksiyon ve kanserde tedavi edici olarak kullanılabilir.

30 Tümör spesifik hücrede ekspresyon ve etkileri

31 BTLA ve Tümör Tümör mikroçevresinde BTLA ekspresyonu tedrici olarak artar. Tümör spesifik T hücrelerde BTLA ekspresyonu kötü prognozu işaret eder.

32 BTLA ve Serviks CA Serviks adeno CA da BTLA hücre dışı domeni taşıyan psbtla, HSP70 ve TC-1 tümör antijen peptit kompleksiyle immünregülatör genleri düzenleyerek tümör mikroçevresinde anti tümör yanıtı uyarılabilir. Tümörde etkin immünoterapi sağlanabilir.

33 BTLA ve GVHD Anti-BTLA tedavisi; Ligand bağımsız olarak GVHD i önler. Effektör T hücre artışını inhibe eder. Treg hücre yanıtını artırır. Hematopoetik stem cell transplantasyonu sonrasında T hücre ekspansiyonunu immünsupresyon yapmaksızın yeniden düzenler!!!!

34 Anti BTLA tedavisi Anti-BTLA (PJ196) CTLA4Ig ile sinerjistik etki yapar. Bu tedavi BTLA ekspresse eden hücreleri azaltmaz BTLA nın yüzey ekspresyonunu azaltır. Greft bölgesindeki hücrelerin regülatör fenotipe dönmesine yardımcı olur. BTLA koinhibitör düzenlenme yapar ve CTLA-4 Ig uzun süreli allogreft yaşaması için yardımcı olur.

35 Lenfomalardaki yeni B hücre antijenlerine karşı antikorlar PC-MZL(plazma hücreli mantle zon lenfomada) BTLA/CD272, BLIMP-1, hcd38 saptanan monoklonal antikorlardır. CD272 dolaşan plazma hücrelerinde bulunur. Bu moleküller doğru tanıya yardımcı olurlar. B hücre malignitelerinin tedavisinde yardımcı olabilirler. Fanoni D, Tavecchio S, Recalcati S, Balice Y, Venegoni L, Fiorani R, Crosti C, Berti E.New monoclonal antibodies against B-cell antigens: possible new strategies for diagnosis of primary cutaneous B-cell lymphomas. Immunol Lett. 2011;30;134(2):157-60

36 UL144 CMV ün kodladığı HVEM e analog bir reseptördür UL144-BTLA bağlantısı da T hücre aktivasyonunu engeller.

37 TEŞEKKÜRLER

Benzer belgeler

İMMÜN YANITIN EFEKTÖR GRUPLARI VE YANITIN DÜZENLENMESİ. Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD

İMMÜN YANITIN EFEKTÖR GRUPLARI VE YANITIN DÜZENLENMESİ Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD HÜCRE İÇİ MİKROBA YANIT Veziküle alınmış mikroplu fagosit Sitoplazmasında mikroplu hücre CD4 + efektör