Reed Sternberg Hücreleri

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Reed Sternberg Hücreleri"

Derya Onarıcı
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 CD40 RSH

2 Reed Sternberg Hücreleri Antijen sunumuyla ilgili yüzey molekülleri HLA Klas II, CD40, CD86 Sitotoksik moleküller Granzim B, Perforin Dendritik Hücre marker ları Fascin, Kemokin CCL17 (TARC) Myeloid hücre marker ları CD15, α1-antitripsin, CSF-1 Reseptör T hücre antijenleri CD28, PD1 T hücre diferansiasyon faktörü Notch 1

Fascin, Kemokin CCL17 (TARC) Myeloid hücre marker ları CD15, α1-antitripsin,

4 Klasik HL RS hücresi Tek RS hücre PCR Analizleri Yeniden düzenlenmiş Ig genleri Devam eden somatik hiper mutasyon (-) Stop kodon oluşturan defektif (non-sense) mutasyon (+) non fonksiyonel Ig gen düzenlenmeleri (+) Ig m-rna (-) B hücre transkripsiyon faktörleri (-) BCR (yüzey Ig) ekspresyonu yok Pre-apoptoik GM B hücresi

mutasyon (+) non fonksiyonel Ig gen düzenlenmeleri (+) Ig m-rna (-) B hücre

5 RSH lerinin B hücre kökenini destekleyen bulgular Ig gen düzenlenmeleri T hücreleri ve myeloid hücrelerde de görülebilir 1- Komplet Ig ağır ve hafif zincir gen düzenlenmeleri sadece B hücrelerinde mevcuttur 2- Somatik mutasyonlar sadece antijen aktive B hücrelerinde görülür RSH nin GM reaksiyonu geçirdiklerini gösterir 3- KHL+DBBHL Composit lenfomalar genellikle aynı klondan gelişirler

hücrelerinde mevcuttur 2- Somatik mutasyonlar sadece antijen aktive B hücrelerinde görülür RSH

7 RSH lerinin yeniden programlanmasında (B hücre kimlik kaybı) gen ve protein ekspresyonları 1. Majör B hücre transkripsiyon faktörü olan EBF1 down regülasyonu (B hücre kimlik kaybı) 2. Diğer hücre dizilerine ait majör düzenleyici faktörlerin ekspresyonu ( B hücre transkripsiyon faktörlerini baskılar) Notch1 (T hücre farklılaşması) Id2 ( NK hücre faktörü) 3. STAT5A ve STAT5B aktivasyonu B hücre spesifik genlerin down regülasyonu 4. Epigenetik mekanizmalar ( DNA metilasyonu) B hücre genlerinde inaktivasyon 5. B hücre transkripsiyon faktörleri/ B hücre gen ekspresyon kaybı PU.1, BOB 1, OKT-2

Diğer hücre dizilerine ait majör düzenleyici faktörlerin ekspresyonu ( B hücre transkripsiyon faktörlerini baskılar) Notch1 (T hücre farklılaşması)

9 RSH lerinde trankripsiyonel yeniden programlanma apoptozdan kaçma, sitokin sekresyonu, proliferasyon 1- Notch1 (T hücre diferansiasyon faktörü) B hücre kimlik kaybı anjiogenez NFKB aktivasyonu 2- Hematopetik Stem hücre transkripsiyon faktörleri (BMI-1, GATA2 vb) Dizi sadakatsizlikleri Self renewal özellik sürdürülmesi 3- Sinyal yolaklarında deregülasyon (sürekli aktivasyon) NFKB JAK/STAT Reseptör Tirozin Kinazlar (RTK s) 4- Genetik lezyonlar NFKB JAK/STAT sinyal yollarındaki genlerde mutasyonlar

(BMI-1, GATA2 vb) Dizi sadakatsizlikleri Self renewal özellik sürdürülmesi 3- Sinyal yolaklarında deregülasyon (sürekli

10 RSH nin yaşam ve proliferasyonunu sağlayan sinyal yolları 1- NFKB (CD30, CD40, RANK bağlanmaları, LMP1) 2- JAK/STAT (Otokrin/parakrin sitokin/kemokin sinyalleri) 3- Reseptör tirozin kinazlar (EBV- vakalarda öne çıkar) 4- MAPK/Erk aktivasyonu (CD30, CD40, RANK bağlanmaları) 5- PI3K/Akt (CD30, CD40, RANK bağlanmaları)

sinyalleri) 3- Reseptör tirozin kinazlar (EBV- vakalarda öne çıkar) 4- MAPK/Erk

11 RSH de NFKB Yolağı aktivasyonu CD30/CD30L CD40/CD40L LMP1 Notch1 Ligandlar çevredeki reaktif hücrelerden Eozinofil/Mast h., T lenfosit vb sağlanır) IKB inaktivasyonu Hedef gen transkripsiyonları 1- Proinflamatuar sitoinler (TNFα, IL6, IL13, CCL5) 2- Antiapoptoik faktörler (FLIP, Bcl-xl, CIAP2 vb)

, T lenfosit vb sağlanır) IKB inaktivasyonu Hedef gen transkripsiyonları

12 RSH lerinde NKFB aktivasyonu

14 RSH lerinde CD40/CD40L bağlanması ve sinyalizasyonu CD4+ T hücrelerinin RSH leri çevresinde toplanmaları (rozet) RSH lerinin apoptozdan kaçma ve proliferasyonları ERK Kinaz fosforilizasyonu RSH lerinin yaşamını uzatma NFkB aktivasyonu

lerinin apoptozdan kaçma ve proliferasyonları ERK Kinaz

19 KHL da EBV nin Patogenetik rolü EBV+ RSH lerinde EBV viral Proteinleri EBNA1: Viral epizomun replikasyonu CCL20 T reg hücrelerin toplanması LMP1: Onkojen, membranda birikir aktif CD40 sinyal taklidi NFKB sürekli aktivasyonu JAK/STAT sinyallerinin aktivasyonu LMP2a : BCR işlevlerinin yerini alır LMP1 ve LMP2a EBV enfekte GMB hücrelerinin yaşam ve çoğalmaları B hücre fenetipinin

sinyal taklidi NFKB sürekli aktivasyonu JAK/STAT sinyallerinin aktivasyonu LMP2a : BCR

21 EBV+ KHL da EBV nin patogenetik rolü destekleyen diğer bulgular 1- EBV+ RSH lerinde reseptör tirozin kinazların ekspresyonunda azalma RTK lar ile yürütülen işlevleri EBV yüklenmekte 2- EBV, preapoptoik GMB hücrelerini apoptozdan kurtarır EBV LMP2a BCR sinyallerini taklid eder. 3- BCR oluşumunu engelleyen mutasyonlar saptanan tüm KHL vakaları EBV+ dir 4-TNFAIP3 (NFKB aktivitesinin negatif regülatörü) mutasyonları EBVvakalarda mevcuttur. Bu mutasyona ait işlev EBV+ vakalarda EBV tarafından sağlanır

22 Lenfoid tümörlerde mikro çevre Neoplastik hücreler yaşam ve proliferasyonları açısından mikroçevre sinyallerine bağımlıdır (KHL, FL) Neoplastik hücreler mikroçevrenin kompozisyon ve işlevlerini bizzat yönetir (KHL) Neoplastik hücreler mikroçevre düzenlemeleriyle immun mekanizmalardan kaçar (KHL) Tümör hücrelerinin otonom çoğalabilme yetenekleri olsada immun mekanizmalardan kaçabilmek için mikro cevredeki hücreleri kullanır (DBBHL, PMBHL)

23 Klasik Hodgkin Lenfoma ve Mikroçevre KHL da mikro-çevre rezidüel lenfoid doku değildir. RSH leri tarafından salınan kemo/lenfokinlerin çevreye topladığı immun/inflamatuar hücreler, Reseptör/Ligand ilişkileri ile oluşur ve devam eder İmmun sistemden kaçış immune escape mekanizmalarını Yürütür (patogenez)

25 Doku reaksiyonu mekanizmaları RSH ler ve reaktif hücreler arasındaki Otokrin/Parakrin sinyal etkileşimleri RSH lerin yaşamı ve çoğalmaları Konak yanıtının düzenlenmesi Anerji Ateş, Yüksek ESR, Anemi, hipergammaglobulinemi, lökositoz Histopatolojik değişiklikler T hücre artışı Eozinofil artışı fibrosis B hücre artışı Plazma hücre artışı CD68+ makrofaj artışı

27 RSH lerinin mikroçevreyi düzenleyici etkileri Sitokin/Kemokin sekresyonu NK ve Sitotoksik T lenfositlerinden korunma İmmusupresif etkili Treg hücreler TH1 yanıtının TH2 yanıtına çevrilmesi İnhibitör sitokin sekresyonları (TGF-B, IL10, PE2) T hücrelerinin direkt baskılanması (Galektin-1, PD-1L)

29 KHL da İmmun sistemden kaçış mekanizmaları 1- Tümör koruyucu etkiler Otokrin/parakrin sito/kemokin yapımı (IL5, IL8,IL9,CCL5, CCL28) immun gözetim/kontrollerden kaçış Çoğalma /yaşam reseptör lerinin ekspresyonlarında artma (IL9R, IL13R,CCR5, IL7R) NFkB yolağı aktivasyonu sağlayan GF, sitokin ve reseptörlerinde artma (Notch 1, TNFR, IL6R, RANK, TACI) Th2 hücre toplanmasını sağlayan sitokin salınımlarınıda artma (TARC, MDC) mikro çevredeki reaktif hücre infiltrasyonunun sürdürülmesi Immun düzenleyici protein ve T reg lerde artma ( Gal-1, PD 1) sitotoksik T hücre aktivasyonunda azalma (MHC I, IL 10, TGFB, CTLA-4) İnhibitör T hücrelerinin aktivasyonu (PGE2) Minör Side Population (SP) seçilmesi (MDR1, gemsitabin resistan faktör)

30 2- RSH lerinin yeniden programlanması (apoptozdan kaçış ile birlikte patogenezde önemli) RSH yüzeyinde MHC Klas II kaybı/azalması (tümör immunojenitesinde azalma) RSH yüzeyinde PD-1 Ligand ekspresyonunda artma PD-1/PD-1L bağlanması CD4+,CD8+ T hücrelerin anti -tümör etkilerini baskılama CTL işlev kaybı TGF-B, PD-1 : CD4+, CD8+ T hücre supresyonu 3- Regülatuar T hücreleriyle (T reg s) oluşturulan tolerans Sitotoksik T hücre (CTL) aktivitesinin azaltılması (IL10, TGF-B CD25) (CD4+CD25-) Naif regülatuar T hücrelerinin CD4+ CD25+ aktif supresif hücrelere dönüşmesi (F0XP3) 4- Tümör asosiye makrofajlar (TAM) ile olusturulan tolerans Makrofaj katkılı Th2 dönüşümü (IL6, TNF, IL23) İnflamatuar ve matriks şekillendirici genlerde aktivasyon

32 RSH lerinin sitotoksik T hücrelerinden kaçması

33 PD1 ilişkili immun supresyon

34 Tümör İlişkili Makrofajlar (TAM) ve Myeloid kökenli Supresör Hücreler (MDSC) Non immun (pro-anjiogenik) ve immun mekanizmaları yönetirler M1 Makrofajlar ( anti-tömör etkili) pro-inflamatuar sitokin salınımları TH1 ve TH17 hücre dönüşümlerinin sağlanması M2 Makrofajlar ( tümör oluşturucu) TH2 hücre dönüşümünün sağlanması TGFB ve IL10 gibi inhibitör sitokin salınımları Treg hücrelerin dönüşüm ve toplanmaları TAM ların tümör progretonundaki rolleri Anjiogenezin arttırılması Sürekli matriks şekillenmesi Adaptif immunitenin baskılanması tümör hücre proliferasyonunun arttılılması

35 Haematologica. Feb 2011; 96(2):

36 M2 Makrofalar (TAM) ve KHL progresyonu

37 İmmun gözetim paterni: CD4+ T hücreleri, NK hücreleri, Dendritik h. Aktive CTL Non-aktif CTL ve Tümör ilişkili Makrofajlar

38 İmmun kaçış paterni: CD4+ T hücreleri, NK hücreleri, Dendritik.h., aktive CTL s non aktive CTL s

Benzer belgeler

İmmun sistemi baskılanmış hastalarda lenfomagenezde rol alan faktörler ve etkileşimleri. Blood Reviews (2008) 22, 261

İmmun sistemi baskılanmış hastalarda lenfomagenezde rol alan faktörler ve etkileşimleri Blood Reviews (2008) 22, 261 Onkojenik viruslar Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2014.9:49 EBV Doğada çok yaygın İnsan