Boyar maddeler : Kırmızı kahverengi demir oksit, sarı demir oksit

Transkript

1 1 ATACAND PLUS 16 mg/12.5 mg TABLET FORMÜLÜ Her tablette : Kandesartan sileksetil 16 mg. Hidroklorotiyazid 12.5 mg Boyar maddeler : Kırmızı kahverengi demir oksit, sarı demir oksit FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik Özellikler Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldesteron sistemi nin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fizyopatolojisinde önemli bir rol oynar. Aynı zamanda organ hipertrofisi ve uç organ hasarının patogenezinde de önemli bir rolü vardır. Anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldosteron salınımının uyarılması, tuz ve su dengesinin düzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temel fizyolojik etkileri tip I reseptörü (AT 1 ) aracılığıyla olur. Kandesartan sileksetil, gastro-intestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartana dönüşen bir ön ilaçtır. Kandesartan, AT 1 reseptörlerine selektif olarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Agonist aktivitesi yoktur. Kandesartan, ADE (-anjiyotensin dönüştürücü enzim) ya da ADE inhibitörlerinin kullanılması ile ilişkili olan diğer enzim sistemlerini etkilemez. Kininlerin parçalanması veya P maddesi gibi diğer maddelerin metabolizmaları üzerinde etkisi olmadığından öksürüğe neden olması beklenmez. ADE inhibitörleri ile kandesartan sileksetil in karşılaştırıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, öksürük, kandesartan sileksetil alan hastalarda daha az görülmüştür. Kandesartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bloke etmez. Anjiyotensin II (AT 1 ) reseptörleri antagonizması, plazma renin düzeylerinde, anjiyotensin I ve anjiyotensin II düzeylerinde doza bağlı artışlar ve plazma aldosteron konsantrasyonunda da düşüşe sebep olur. Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kandesartan ın kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik çalışma (SCOPE- Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) ile değerlendirilmiş ve ortalama 3.7 yıl boyunca takibedilmiştir. Kandesartan ve plasebo gruplarına gerektiğinde başka bir antihipertansif tedavi eklenmiştir. Kan basıncı, kandesartan grubunda 166/90 mm Hg dan 145/80 mmhg ya, kontrol grubunda ise 167/90 mm Hg dan 149/82 mm Hg ya düşürülmüştür. Primer sonlanım noktası olan majör kardiyovasküler olaylarda (kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan inme ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü) istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Kontrol grubunda 1000 hasta yılında 30 olay görülürken kandesartan grubunda 26.7 olay görülmüştür ( rölatif risk 0.89, %95 güvenlik aralığı , p=0.19).

2 2 Hidroklorotiyazid, sodyumun distal böbrek tübüllerinde geri emilimini inhibe eder ve sodyum, klor ve suyun daha çok atılmasına sebep olur. Potasyum ve magnezyumun böbreklerden atılımı doza bağlı olarak artar, kalsiyum ise çok daha yüksek oranda geri emilir. Hidroklorotiyazid plazma ve ekstra sellüler sıvı hacmini azaltır, kalp debisi ve kan basıncını düşürür. Uzun süreli tedavide, azalmış periferik direnç kan basıncının düşmesine yardımcı olur. Epidemiyolojik çalışmalar, hidroklorotiyazid in uzun süre kullanımının kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığını göstermiştir. Kandesartan ve hidroklorotiyazid birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki gösterirler. Hipertansif hastalarda, Atacand Plus, kalp hızında refleks artışa neden olmadan arteriyel kan basıncında etkili ve uzun süreli düşüş sağlar. İlk doza bağlı ağır hipotansiyon ya da tedavinin kesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgili bulgular yoktur. Tek doz kullanımı takiben, antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar. Sürekli tedavi ile kan basıncındaki düşüşün büyük bir kısmı 4 hafta içinde elde edilir ve uzun süreli tedavi ile kan basıncındaki bu düzey sürdürülür. Atacand Plus ın günde tek doz kullanımı, kan basıncında 24 saat boyunca etkili ve düzgün bir azalmaya neden olur, doz aralıklarında çukur ve tepe etkileri arasındaki fark çok azdır. Kandesartan/hidroklorotiyazid yaş ve cinsiyete bağlı olmaksızın bütün hastalarda aynı etkiyi gösterir. Bugün için, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun, renal hastalık/nefropati, azalmış sol ventriküler fonksiyon /konjestif kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü sonrasında kullanımına ilişkin veri yoktur. Farmakokinetik Özellikler Emilim ve dağılım: Kandesartan Sileksetil : Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartan a dönüşür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasından sonra kandesartan ın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 40'tır. Aynı oral solüsyon ile karşılaştırılan tablet formunun bağıl biyoyararlanımı yaklaşık %34 dür. Tablet alınmasından sonra ortalama doruk serum konsantrasyonuna (C max ) 3-4 saat'te ulaşılır. Kandesartan ın serum konsantrasyonu, ilacın dozu terapötik doz aralığında artırıldığında, doğrusal olarak artar. Kandesartan ın farmakokinetik özelliklerinde cinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir. Kandesartan ın serum konsantrasyonuzaman eğrisi altındaki alan (AUC), gıda alımından belirgin olarak etkilenmez. Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99'dan daha fazla). Kandesartan ın plazma dağılım hacmi 0.1 L/kg'dır. Hidroklorotiyazid : Hidroklorotiyazid alındıktan sonra gastrointestinal yoldan %70 lik bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Yiyecek ile birlikte alındığında emilim hızı %15 artar. Kardiyak yetmezliği ve belirgin ödemi olan hastalarda biyoyararlanım azalabilir.

3 3 Hidroklorotiyazid plazma proteinlerine %60 oranında bağlanır. Plazma dağılım hacmi yaklaşık 0.8 L/kg dır. Metabolizma ve atılım: Kandesartan sileksetil : Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır. Mevcut etkileşim çalışmaları, kandesartan ın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadığını göstermiştir. İn vitro verilere göre, metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4 e bağlı olan ilaçlar ile kandesartan ın in vivo etkileşimi beklenmez. Kandesartan ın yarılanma süresi (t 1/2 ) yaklaşık 9 saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliği göstermez. Kandesartan sileksetil, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında kandesartan ın yarılanma ömrü değişmez (yaklaşık 9 saat). Kandesartan ın AUC ve C max ında hidroklorotiyazid ile birlikte verildiğinde sırasıyla %15-18 ve %23-24 artış olur. Bunun klinik bir önemi yoktur. Ayrıca Atacand Plus tedavisine başlanmadan önce kombinasyonu oluşturan kandesartan vehidroklorotiyazid in dozlarının titre edilmesi önerilir. Kombine preparatın tekrarlanan dozlarından sonra, kandesartan, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelliği göstermez. Kandesartan ın toplam plazma klerensi yaklaşık 0.37 ml/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0.19 ml/dak/kg'dır. Kandesartan ın renal eliminasyonu, hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon iledir. 14 C-işaretli kandesartan sileksetil in oral uygulanmasından sonra idrarla dozun yaklaşık %26 sı kandesartan ve %7 si inaktif metabolit olarak, feçesde yaklaşık %56 sı kandesartan ve % 10 u inaktif metabolit olarak atılır. Hidroklorotiyazid : Hidroklorotiyazid metabolize olmaz ve hiç değişmeden tamamen glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonla atılır. Hidroklorotiyazid in yarılanma süresi (t 1/2 ) yaklaşık 8 saattir. Oral dozun yaklaşık % 70 kadarı 48 saat içinde idrara geçer. Kandesartan ile birlikte kullanıldığında, hidroklorotiyazid in yarılanma süresi değişmez (yaklaşık 8 saat). Kombine preparatın tekrarlanan dozlarından sonra, hidroklorotiyazid, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelliği göstermez. Özel durumlarda farmakokinetik özellikler: Kandesartan sileksetil: Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartanın C max ve AUC değerleri gençlerle karşılaştırıldığında %50 - %80 oranında yüksek bulunmuştur. Buna rağmen, kandesartan kullanıldıktan sonra yaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki ve istenmeyen etkiler benzerdir. Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan ın C max ve AUC değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 70 artış gözlenmiştir, fakat böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında t 1/2 değerlerinde bir değişiklik olmamıştır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda benzer değişiklikler sırasıyla yaklaşık % 50 ve %110 dur. Kandesartan ın yarılanma süresi ağır böbrek yetmezliği olanlarda yaklaşık iki kata çıkmaktadır. Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, ağır böbrek yetmezliği olanlar ile benzerdir.

4 4 Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandesartan ın AUC değerinde yaklaşık %23 artış olmuştur. Hidroklorotiyazid : Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazid in terminal yarılanma süresinde artış vardır. ENDİKASYONLARI Kandesartan sileksetil veya hidroklorotiyazid ile monoterapinin yeterli olmadığı esansiyel hipertansiyon. KONTRENDİKASYONLARI Atacand Plus' ın içerdiği maddelerden herhangi birine ya da sulfonamid türevi ilaçlara (hidroklorotiyazid sulfonamid türevidir) karşı aşırı duyarlılığı olanlarda Gebelik ve emzirme döneminde Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1.73 m 2 BSA) olanlarda Ağır karaciğer yetmezliği ve / veya da kolestazisde İnatçı hipokalemi ve hiperkalsemisi olanlarda Gut ta kontrendikedir. UYARILAR/ ÖNLEMLER Böbrek Yetmezliği / Böbrek transplantasyonu : Bu hasta grubunda, loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. Atacand Plus, böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında, potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Kısa süre önce böbrek transplantasyonu yapılmış hastalara Atacand Plus verilmesi ile ilgili deneyim yoktur. Renal arter stenozu: ADE inhibitörleri gibi, renin-anjiyotensin- aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlar, bilateral veya tek taraflı renal arter stenozu olan hastalarda, kan üre miktarını ve serum kreatinin düzeyini artırabilir. Aynı etki, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile de görülebilir. İntravasküler sıvı kaybı: Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi ne etki eden diğer ilaçlarda belirtildiği gibi, ağır intravasküler sıvı ve/veya sodyum kaybı olan hastalarda semptomatik hipotansiyon oluşabilir. Bu nedenle, bu durum düzeltilmeden Atacand Plus tedavisine başlanması önerilmez. Karaciğer yetmezliği : Su ve elektrolit dengesinde minör değişiklikler hepatik komaya neden olabileceğinden, tiyazidler, karaciğer yetmezliği veya ilerleyen karaciğer hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Atacand Plus ın karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Aort ve mitral kapak stenozu ( obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati): Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda, Atacand Plus çok dikkatli kullanılmalıdır.

5 5 Primer hiperaldosteronizm : Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda Atacand Plus kullanımı önerilmemektedir. Elektrolit Dengesizliği : Diüretik tedavisi gören her hastada olduğu gibi, uygun aralıklarla serum elektrolit düzeyleri kontrol edilmelidir. Hidroklorotiyazidi de içeren tiyazidler sıvı ya da elektrolit dengesizliklerine sebep olurlar (hiperkalsemi, hipokalemi, hiponatremi, hipomagnezemi ve hipokloremik alkaloz). Tiyazid diüretikleri, kalsiyumun atılımını azaltır ve aralıklı ve hafif yükselmiş serum kalsiyum konsantrasyonlarına neden olabilirler. Belirgin hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizmin bir işareti olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir. Hidroklorotiyazid doza bağlı olarak idrarla potasyum kaybını artırır ve hipokalemi oluşur. Hidroklorotiyazid in bu etkisi, kandesartan sileksetil ile birlikte kullanıldığında daha az olmaktadır. Karaciğer sirozu olan hastalarda, brisk diürezi olan hastalarda, ağızdan yetersiz elektolit alımı olanlarda ve birlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH) kullanan hastalarda hipokalemi riski artabilir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistem ini etkileyen diğer ilaçlarla edinilen deneyimlere göre Atacand Plus ın potasyum tutucu diüretiklerle, potasyum preparatları ile, potasyum içeren yapay tuzlarla ya da potasyum düzeylerini artırıcı diğer ilaçlarla (örn.heparin sodyum) birlikte kullanımı serum potasyum düzeylerini artırabilir. Atacand Plus tedavisi için bildirilmemiş olsa bile anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin II reseptör antagonistleri, özellikle kalp yetmezliği ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperkalemiye neden olabilir. Tiyazidlerin, hipomagnezemi ile sonuçlanabilen magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir. Metabolik ve endokrin etkiler : Tiyazid grubu bir diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Antidiyabetik ilaçların, insülin dahil, dozlarının ayarlanması gerekebilir. Tiyazid tedavisinde gizli diabetes mellitus kendini gösterebilir. Kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artma olabilir. Ancak Atacand Plus daki 12.5 mg lık tiyazid dozu ile bu etkiler çok azdır ya da hiç görülmemiştir. Tiyazid diüretikler serum ürik asit konsantrasyonunu arttırır ve yatkın hastalarda gut a neden olabilir. Genel : Böbrek fonksiyonları ve damar tonüsü, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda, (örn.ağır konjestif kalp yetmezliği ya da

6 6 renal arter stenozunu da kapsayan altta yatan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla tedavide akut hipotansiyon, azotemi, oliguri ya da seyrek olarak akut böbrek yetmezliği gibi etkiler ortaya çıkmaktadır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile benzer etkilerin görülme olasılığı dışlanamaz. Her antihipertansif ajan ile olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya aterosklerotik serebrovasküler hastalığı olanlarda, kan basıncının aşırı düşmesi, miyokard enfarktüsü ya da inmeye neden olabilir. Hidroklorotiyazid e karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyal astım hikayesi olanlarda görülme olasılığı daha yüksektir. Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik lupus erythematosus aktif hale gelebilir veya alevlenebilir. Atacand Plus Tablet, laktoz içerir. Herediter olarak nadiren görülen galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar Atacand Plus kullanmamalıdır. Gebelik ve Laktasyonda Kullanımı: Gebelikte kullanımı: Gebelik Kategorisi : C (birinci trimester) ve D (ikinci ve üçüncü trimester) Atacand Plus'ın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili bilgiler çok sınırlıdır. Bu bilgiler, ilk trimesterde kullanıldığında fetusa olası risklerini değerlendirmek için yeterli değildir. İnsanlarda, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin gelişmesine bağlı olan fötal böbrek perfüzyonu ikinci trimesterde başlar. Dolayısıyla ikinci ya da üçüncü trimesterde Atacand Plus kullanılması fetüste riski artırır. Renin-anjiyotensin sistemi üzerine doğrudan etki eden ilaçlar, gebeliğin ikinci ya da üçüncü trimesterinde kullanıldığında fötal ve neonatal hasara (hipotansiyon, renal fonksiyon bozukluğu, oligüri ve/veya anüri, oligohidramniyöz, kafatasında hipoplazi, intra-uterin büyüme geriliği) ve ölüme yol açabilirler. Ayrıca, akciğer hipoplazisi, fasiyal bozukluklar, kol ve bacaklarda kontraktür vakaları bildirilmiştir. Hidroklorotiyazid, plazma volümü ve plasenta kan akımını azaltabilir. Ayrıca neonatal trombositopeniye de neden olabilir. Yukarıdaki bilgilere dayanarak Atacand Plus gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Tedavi sırasında gebelik tesbit edilirse tedaviye devam edilmemelidir. Laktasyonda kullanımı: Kandesartan'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren farelerde kandesartan'ın süte geçtiği gözlenmiştir. Hidroklorotiyazid anne sütüne geçer. Anne sütü alan bebeklerdeki advers etki potansiyelinden dolayı emzirme döneminde Atacand Plus kullanılmamalıdır. Araç ve Makine Kullanmaya Etkisi Atacand Plus'ın araç kullanımı üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır, ancak farmakodinamik özelliklerine göre araç kullanımı üzerine etkisi olmamalıdır. Hipertansiyon tedavisi sırasında araç ya da makine kullanırken arasıra baş dönmesi ya da yorgunluk hali olabileceği akılda tutulmalıdır.

7 7 YAN ETKİLER/ ADVERS ETKİLER Kontrollü klinik çalışmalarda advers etkilerin hafif ve geçici olduğu görülmüştür. Kandesartan sileksetil'in yan etkilerine bağlı olarak tedaviyi bırakma oranları (% 3.3), plasebo (% 2.7) ile benzerdir. Klinik çalışmalardan elde edilmiş toplam verilerin analizinde, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile sık görülen (>1/100) advers olaylar aşağıda gösterilmiştir. Bu advers olaylar, plasebodan en az %1 oranında daha fazla sıklıkta görülmesi esasına göre listelenmiştir. Sinir sistemi Sersemlik / baş dönmesi Kandesartan sileksetil : Pazarlama sonrası deneyimlere göre aşağıda belirtilen yan etkiler kandesartan sileksetil ile çok nadir (< 1/10.000) olarak bildirilmiştir. Kan ve lenfatik sistem: Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz Metabolizma ve beslenme: Hiperkalemi, hiponatremi Sinir sistemi: Sersemlik, baş ağrısı Gastrointestinal sistem : Bulantı Hepato-biliyer sistem : Karaciğer enzimlerinde artma, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit Deri ve subkütan doku : Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik : Sırt ağrısı, artralji, miyalji Üriner sistem : Yatkın hastalarda renal yetmezlik Hidroklorotiyazid : Aşağıda belirtilen yan etkiler hidroklorotiyazid ile monoterapide genellikle 25 mg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür. Görülme sıklıkları : Sık (> 1/100), seyrek ( >1/1000 ve <1/100), nadir (< 1/1000). Kan ve lenfatik sistem : Nadir: Lökopeni, nötropeni/agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi, kemik iliği depresyonu, hemolitik anemi

8 8 İmmün sistem : Nadir : Anafilaktik reaksiyonlar Metabolizma ve beslenme : Sık : Hiperglisemi, hiperürüsemi, elektrolit dengesizliği (hiponatremi ve hipokalemi dahil) Psikiyatri : Nadir : Uyku bozuklukları, depresyon, huzursuzluk Sinir sistemi : Sık : Sersemlik, baş dönmesi Nadir : Parestezi Göz : Nadir : Geçici bulanık görme Kalp : Nadir : Kardiyak aritmiler Vasküler bozukluklar : Seyrek : Postural hipotansiyon Nadir : Nekrotizan anjit (vaskülit, kütanöz vaskülit) Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar : Nadir : Solunum hastalıkları (pnömonit ve pulmoner ödem dahil) Gastrointestinal sistem : Seyrek : Anoreksi, iştah kaybı, gastrik irritasyon, diyare, kabızlık Nadir : Pankreatit Hepatobiliyer sistem : Nadir : Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık) Deri ve subkütan doku : Seyrek : Döküntü, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonları Nadir : Toksik epidermal nekroliz, kütanoz lupus erythematosus benzeri reaksiyonlar, kütanoz lupus erythematosus un yeniden aktive olması Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu : Nadir : Adale spazmı Renal ve üriner bozukluklar: Sık : Glikozüri Nadir : Renal fonksiyon bozukluğu ve interstisyel nefrit Genel : Sık : Halsizlik Nadir : Ateş

9 9 Laboratuvar bulguları: Serumda ürik asit, kan şekeri ve serum ALAT (S-GPT) düzeylerinin yükselmesi gibi yan etkiler (oranlar sırasıyla % 1.1, % 1.0 ve % 0.9), kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonunda, plasebodan (sırasıyla % 0.4, % 0.2 ve % 0 ) biraz daha sık gözlenmiştir. Bir iki hastada, hemoglobinde azalma ve serum ASAT (SGOT) düzeylerinde artma görülmüştür. Kreatinin, üre, potasyum düzeylerinde artma ve sodyum düzeyinde azalma gözlenmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER Kandesartan sileksetil için diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında klinik olarak önemli bir ilaç etkileşimi belirlenmemiştir. Klinik farmakokinetik çalışmaların yapıldığı ilaçlar hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örneğin; etinilöstradiol/levonorgestrel), glibenklamid ve nifedipindir. Yemeklerle birlikte alınması kandesartan ın biyoyararlanımını etkilemez. Atacand Plus ın antihipertansif etkisi diğer antihipertansiflerle artırılabilir. Potasyum kaybına ve hipokalemiye neden olan diğer ilaçların (örn., potasyum kaybına neden olan diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon, penicilin G sodyum, salisilik asit türevleri), hidroklorotiyazid in potasyum düzeyini düşürücü etkisini artırması beklenebilir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçların kullanımına ilişkin deneyimlere dayanarak, Atacand Plus ın potasyum tutucu diüretikler, potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar ya da potasyum düzeyini artıran ilaçlar (örneğin; heparin sodyum) ile birlikte kullanılması serum potasyum düzeyini artırabilir. Diüretiklerin neden olduğu hipokalemi ve hipomagnezemi, digital glikozidleri ve antiaritmiklerin kardiyotoksik etkilerinin ortaya çıkmasına zemin hazırlar. Bu tür ilaçlarla Atacand Plus alındığında serum potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir. ACE inhibitörleri veya hidroklorotiyazid ile lityumun birlikte kullanımında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artış bildirilmiştir. Benzer etki anjiyotensin II reseptör antagonistleri de görülebilir ve birlikte kullanıldığında serum lityum düzeylerinin dikkatlice izlenmesi önerilmektedir. Hidroklorotiyazid in diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkisi, steroid olmayan antienflamatuvar ilaçlarla (NSAID) birlikte kullanıldığında azalabilir. Hidroklorotiyazid in emilimi kolestipol ya da kolestiramin ile azalır. Depolarize etmeyen kas gevşeticilerin (örn., tubokürarin) etkisi, hidroklorotiyazid ile artabilir.

10 10 Tiyazid diüretikleri, kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum seviyelerinin artmasına neden olabilir. Kalsiyum preparatları veya Vitamin D ile birlikte kullanılması gerekiyorsa, serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve alınan sonuçlara göre doz ayarlanmalıdır. Beta-blokerlerin ve diazoksid in hiperglisemik etkileri tiyazidlerle artabilir. Anti-kolinerjik ajanlar (örn. Atropin, biperiden), gastrointestinal motilite ve midenin boşalma hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını artırabilir. Tiyazidler, amantadin in neden olduğu yan etki riskini artırabilir. Tiyazidler, sitotoksik ilaçların (örn. siklofosfamid, metotreksat) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini artırabilir. Steroidler veya adrenokotikotropik hormon (ACTH) ile birlikte kullanıldığında hipokalemi riski artabilir. Alkol, barbütiratlar veya anesteziklerle birlikte kullanılması postural hipotansiyonu şiddetlendirebilir. Tiyazid grubu diüretikle tedavi glukoz toleransını azaltabilir. Bu nedenle insülin dahil antidiyabetik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Hidroklorotiyazid, presör aminlere (örn. adrenalin) arteriyel cevabı azaltabilir, ancak bu azalma presör etkiyi dışlamaya yeterli değildir. Hidroklorotiyazid, özellikle yüksek dozda iyotlu kontrast maddeler ile akut renal yetmezlik riskini artırabilir. Hidroklorotiyazid in yemeklerle klinik açıdan anlamlı bir etkileşimi yoktur. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Doz: Atacand Plus'ın önerilen dozu günde bir defa bir tablettir. Atacand Plus tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozu titre edilmelidir. Klinik açıdan uygun olduğu durumlarda monoterapiden doğrudan Atacand Plus tedavisine geçilmesi düşünülebilir. Antihipertansif etkinin büyük bir kısmı, tedavinin başlamasından sonraki 4 hafta içinde elde edilir. Uygulama: Atacand Plus günde bir defa, aç veya tok olarak alınmalıdır. Yaşlılarda kullanımı: Yaşlı hastalarda tedavinin başlangıcında doz ayarlaması gerekmez. İntravasküler sıvı azalması olan hastalar

11 11 İntravasküler sıvı azalması olasılığı olan hastalar gibi hipotansiyon riski taşıyan hastalarda kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (bu hastalarda kandesartan sileksetil in önerilen başlangıç dozu olarak 4 mg dır). Böbrek yetmezliğinde kullanımı: Böbrek yetmezliği olan hastalarda loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilmektedir. Kreatinin klerensi 30 ml/dakik/1.73 m 2 BSA olan hastalarda, Atacand Plus tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozu titre edilmelidir (hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan sileksetil in önerilen başlangıç dozu 4 mg dır) Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1.73 m 2 BSA) Atacand Plus önerilmez. Karaciğer yetmezliğinde kullanımı: Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda Atacand Plus tedavisine geçilmeden önce kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir (bu hastalarda kandesartan sileksetil in önerilen başlangıç dozu 2 mg dır). Ağır karaciğer yetmezliği ve/veya kolestazisi olan hastalarda Atacand Plus kullanılmamalıdır. Çocuklarda kullanımı: Atacand Plus'ın çocuklar üzerindeki güvenilirliği ve etkisi belirlenmemiştir. DOZ AŞIMI HALİNDE ALINACAK TEDBİRLER Semptomlar Farmakolojik özellikler göz önüne alındığında, kandesartan sileksetil ile doz aşımının temel bulgusu hipotansiyon ve baş dönmesi olabilir. Doz aşımına ilişkin bireysel vaka raporlarında (672 mg a kadar kandesartan sileksetil) hastanın durumunun düzelmesi sorunsuz olmuştur. Hidroklorotiyazid ile doz aşımının temel bulguları akut sıvı ve elektrolit kaybıdır. Baş dönmesi, düşük tansiyon, susuzluk hissi, taşikardi, ventriküler aritmi, sedasyon/bilinç bozukluğu ve kas krampları gibi semptomlar da görülebilir. Tedavi: Atacand Plus için doz aşımının tedavisi ile ilgili belirli bir bilgi yoktur. Ancak aşağıdaki uygulama ve önlemler önerilmektedir. Gerektiğinde, hasta kusturulmalı ya da gastrik lavaj düşünülmelidir. Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukarıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Bu yeterli olmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazma hacmi artırılmalıdır. Serum elektrolit ve asit dengesi kontrol edilmeli ve gerekirse düzeltilmelidir. Bu önlemlerin de yetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik ilaçlar uygulanabilir. Kandesartan hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazid in hemodiyaliz ile vücuttan ne ölçüde atılabileceği bilinmemektedir. SAKLAMA KOŞULLARI 30 o C nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

12 12 Çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Her tablette 16 mg kandesartan sileksetil ve 12.5 mg hidroklorotiyazid içeren 28 ve 84 tabletlik blister ambalajlarda. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ Atacand 8 mg Tablet : Her tablette 8 mg kandesartan sileksetil içeren 28 ve 84 tabletlik blister ambalajda. Atacand 16 mg Tablet : Her tablette 16 mg kandesartan sileksetil içeren 28 ve 84 tabletlik blister ambalajda. Atacand 32 mg Tablet : Her tablette 32 mg kandesartan sileksetil içeren 28 ve 84 tabletlik blister ambalajda. RUHSAT SAHİBİ AstraZeneca İlaç San.ve Tic.Ltd.Şti. Büyükdere Cad.Yapı Kredi Plaza B Blok Kat 4 Levent - İstanbul tarafından ithal edilmiştir. ÜRETİM YERİ Takeda Chemical Industries Ltd. Lisansı ile AstraZeneca AB, İsveç Ruhsat Tarihi: Ruhsat No: 112/76 Reçete ile satılır. Sağlık Bakanlığı onay tarihi :