Fenilketonüri Tarama Program

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Sa lam Çocuk zlemi Sempozyum Dizisi No: 35 Ekim 2003; s Fenilketonüri Tarama Program Uz. Dr. Çi dem Aktu lu Zeybek KALITSAL METABOL K HASTALIKLAR VE FEN LKETONÜR Kal tsal metabolik hastal klar, ender görülen, ço u otozomal resesif geçifl gösteren hastal klard r. Ülkemiz gibi akraba evlili inin görüldü ü ülkelerde s kl klar ndaki art fl ciddi toplumsal sa l k problemlerine yol açmaktad r. Bu grup hastal klar n içinde yer alan fenilketonüri fenilalanin hidroksilaz enziminin ya da kofaktörü tetrahidrobiyopterinin yetersiz çal flmas sonucunda besinsel proteinlerin yap s nda yer alan fenilalanin adl aminoasidin tirozine çevrilememesi, fenilalanin ve türevlerinin (fenilketon-fenilamin) vücutta birikmesi ile ortaya ç kmaktad r. Enzimi yapan gen 12. kromozomda yer almaktad r. Hastal kl bebekler do umda sa l kl d r. Beslenmeye bafllaman n ard ndan vücutta fenilalanin birikimi bebe in nörolojik geliflimini etkilemeye bafllar. Yaflam n ilk aylar nda tedavi edilmemifl fenilketonürili bebekleri sa l kl bebeklerden ay ran semptomlar yavafl yavafl geliflti i için, hastal k geri dönüflümsüz zeka gerili i geliflinceye kadar fark edilmeyebilir. Erken dönemde saptan p en geç ilk 3 ayda diyet tedavisi bafllanmaz ise, hastal n fliddetine uyan derecede a r ya da çok a r mental, motor ve geliflme gerili i geliflmesi kaç n lmazd r. Hastalarda bafl tutma, oturma, yürüme, konuflma gibi motor fonksiyonlar n geliflimi gecikir, baz olgularda hiç geliflmez. Beyin gelifliminin yetersiz olmas nedeni ile mikrosefali geliflir. Çocuk etrafla ilgisiz, hiperkinetik hatta otistik davran fllar gösterebilir. Olgular n %60 nda aç k renk saç, göz ve cilt rengi görülür. Vücut s v lar ve idrarlar nda küf kokusu dikkati çeker. KALITIM Otozomal resesif kal t m gösteren hastal n ortaya ç kabilmesi için hem anne hem de baban n tafl y c olmas gerekmektedir. Fenilketonüri Amerika ve birçok Avrupa ülkesinde her yenido anda bir görülmektedir. Türkiye de tafl y c l k %4 oran ndad r. Ayr ca ülkemizde her 100 evlilikten 65

2 Çi dem Aktu lu Zeybek 22 sini akraba evlilikleri oluflturmaktad r. Bu denli yüksek tafl y c l k oran na akraba evliliklerinin de eklenmesiyle Türkiye yenido anda 1 lik oranla feniketonürinin dünyada en s k görüldü ü ülkeler aras nda yer alm flt r. Ülkemizde her y l yeni fenilketonürili bebek do maktad r. Fenilketonüri erken tan konuldu u zaman tedavi edilebilen bir hastal kt r. Hastalar aras nda tedaviye ilk hafta bafllanan olgularla, ilk ay içerisinde ancak 2, 3, 4. haftalarda tedaviye bafllanan olgular aras nda bile, hepsi normal s - n rlar içerisinde olmakla birlikte zeka performans nda farkl l klar gözlenmektedir. Bu nedenle hastal n zararl etkileri geliflmeden, yenido an döneminde son derece ekonomik olan bir tarama testi ile araflt r lmas ve tan konularak tedaviye bafllan lmas yaflamsal önem tafl maktad r. Tedavide ana yaklafl m besinlerle al nan fenilalanini k s tlayarak kan fenilalanini belli düzeylerde tutmak ve beyni toksik etkilerden korumakt r. Hastal n zaman m zdaki tek tedavi yolu bu k s tl diyettir. TAR HÇE 1934 de Norveçli bir anne ciddi mental retardasyonu ve garip idrar kokular olan iki k z n Dr. Asbjorn Fooling e getirmifl, Dr. Folling etyolojiye yönelik yo un çal flmalar n n ard ndan bu kardefllerin idrar nda fenilpiruvik asitin çok yüksek oldu unu saptam flt r. Ard ndan Amerika da Dr. George Jervis fenilketonürili hastalarda herediter bir enzimatik defektin karaci erde fenilalaninin tirozine çevrilemesini engellendi ini bildirmifltir. Hastal k tan mland ktan 17 y l sonra 1951 de ilk defa Prof. Hors Bickel ve arkadafllar fenilketonürili hastalar için fenilalanin içermeyen ilk formula mamay üretmifltir. Fenilketonüri aç s ndan toplumsal taramaya yönelik ilk test Dr. Willard Centerwall taraf ndan 1957 y l nda uygulanmaya bafllan lm flt r. Bu test hastan n idrar na damlat lan demir (3) klorür çözeltisinin fenilpiruvik asit ile reaksiyona girmesi sonucunda yeflil renk almas na dayanmaktayd. Ancak testin pozitifleflebilmesi için gerekli olan fenilpiruvik asit bebek ancak birkaç haftal k oldu unda yeterli miktara ulafl yordu. Bu nedenle yeterince erken dönemde hastalara tan konulam yor ve tarama testi olarak uygulanam yordu. ki y l sonra 1959 da fenilketonürili hastalar tedavi eden ve kan fenilalanin miktar n n ölçülebilmesi için her seferinde cc kan örne i almak zorunda olan Dr. Robert Warner, bir kanser araflt rmac s olan Dr. Robert Guthrie den kan fenilalanin düzeyinin izlenebilece i basit bir test üretmesini istedi. Dr. Guthrie nin çal flmalar yla ortaya ç kan test oldukça basit, bakteriyel inhibisyona dayanan bir testti. Bakteri beta-tiyenilalanin eklenen kültür ortam nda fenilalanin olmad sürece üremiyordu. Hastalardan al nan kanlar n serumlar ayr l yor, bir filtre ka d na damlat l yor, daha sonra bu filtre ka d ndan 66

3 Fenilketonüri Tarama Program bir daire kesilerek agar besiyerinin üzerine yerlefltiriliyordu. E er hastan n serumunda yeterli miktarda fenilalanin bulunursa bakteri bu halkan n alt nda üremeye bafll yordu. 1 günlük inkübasyonun ard ndan oluflan bakteri halkas, içerisine belli miktarda fenilalanin kat lm fl kontrol kan n n alt nda oluflan halka ile karfl laflt r larak kan fenilalanin miktar saptan yordu. Bu test bafllang çta tarama testi amac ile üretilmemiflti. Hatta Dr. Guthrie 1961 e kadar fenilketonüri ile bir daha ilgilenmedi. Ancak bu tarihte kar s n n kuzenine 15 ayl kken fenilketonüri tan s n n konulmas n n ard ndan tekrar hastal kla ilgilenmeye bafllad ve üretti i testi daha da basitlefltirerek toplumsal tarama testi olarak tüm yenido anlara uygulanmas için çal flmaya bafllad. Art k hastalar n kanlar n n tüplere al nmas ve serumlar n n ayr lmas gerekmiyordu. Yenido an bebeklerin topuklar ndan al nan 3-4 damla kan do rudan filtre ka tlar na al n yor, bu örnekler bir süre kurumaya b rak ld ktan sonra laboratuvara gönderiliyor ve geri kalan ifllemler ayn biçimde yürütülüyordu. 4 y l sonra New York da tüm yenido anlara Guthrie testinin uygulanmas zorunlu hale getirilmiflti. TÜRK YE VE TARAMA PROGRAMI Hastal n öneminin anlafl lmas n n ard ndan tarama testi tüm ülkelerde yayg n olarak uygulanmaya bafllanm flt r. Yurdumuzda ilk olarak 1983 de Ankara da pilot bir çal flma ile fenilketonüri insidans araflt r lm fl ve yüksek oldu unun saptanmas üzerine 1986 y l ndan itibaren Sa l k Bakanl n n organizasyonu ile 36 il merkezinde tarama program yürütülmeye bafllanm flt r. Ard ndan program 80 ili kapsayacak biçimde yayg nlaflt r lm flt r. Sa l k merkezlerinde do an tüm yenido anlardan örneklerin al narak Ankara da Hacettepe Üniversitesi, stanbul da stanbul Üniversitesi, zmir de Dokuz Eylül Üniversitesi ve Sivas da Cumhuriyet Üniversitesi bünyesinde kurulan tarama merkezlerine gönderilmesi zorunlu hale getirilmifltir. Bu kapsaml çal flmalara ra men Sa l k Bakanl n n son de erlendirmesinde tüm Türkiye de do an yenido anlar n sadece %58.3 üne ulafl labildi i gözlenmifltir. Bu özellikle k rsal kesimde ev do umlar n n tercih edilmeye devam edilmesi ve bebeklerin ço u kez kontrole götürülmemelerine ba lanmaktad r. Ayr ca ailelerin çeflitli nedenler öne sürerek bebeklerinden kan örne i al nmas na izin vermemeleri de tarama testinin gerçeklefltirilmesi önündeki en önemli engellerden biri olmaya devam etmektedir. Bu ulafl lamayan di er yüzdeye de hizmetin götürülebilmesi için özellikle do umda örnek al nmam fl bebekleri ilk de erlendiren sa l k oca ekiplerine büyük görevler düflmektedir. Hastal n nedenleri, sonuçlar ve tedavi edilebilirli i hakk nda kapsaml bilgiye sahip doktor, hemflire ve tüm di er sa l k personelinin aileleri uyarmalar, bilgilendirmeleri ve bu programa gerekli önemi göstermeleri olgular n atlanma riskini en aza indirecektir. 67

4 Çi dem Aktu lu Zeybek ÖRNEK ALINMASI ve BAKIMI Örnek al m basit olmakla birlikte yanl fl sonuçlar n olmamas için örne in do ru al nmas na çok dikkat etmek gerekmektedir. Bu amaçla flu basamaklar izlenmelidir: 1. Bebe in aya 3 dakika boyunca l k bir havlu ile s t l r. Bu uygulama örne in al naca alana kan ak m n artt rmakt r. Havlu s s asla 42 C yi aflmamal d r. Ayr ca bebe in aya n n kalp düzeyinin alt nda tutulmas venöz bas nc n artmas na yard mc olacakt r. 2. Bebe in topu unu %70 lik izopropil alkol ile temizlenir. Fazla alkolü, kuru steril bir gazl bez ile silinir. Deride kalan alkol, örne i seyrelterek test sonuçlar n ters yönde etkileyebilir. 3. Topuk kurumaya b rak l r. 4. Bebe in topu unu steril bir lanset ile derinli i 2.5 mm den daha derin olmayacak biçimde delinir. Delme ifllemi için topu un planlar yüzünün mediyal ve lateral d fl kenarlar n kullan l r. Kordon kan örnekleme için uygun de- ildir. 5. lk damla steril bir gazl bez ile silinir. Bu ilk kan, örne i seyrelten doku s v s içerebilir. 6. Bölge çok hafif s karak ikinci damlan n kendili inden serbest kan ak - m ile oluflmas n beklenir. 7. Oluflan kan damlas n filtre ka d ndaki iflaretli bölgenin ortas na de direrek kart n uygun miktarda kan damlas n emmesi sa lan r. Taramaya uygun kan örne inin çap 6 mm den küçük olmamal ve ka d n arka taraf na da eflit miktarda geçti inden emin olunmal d r. 8. E er iflaretli k sm n tümü doldurulmadan kan ak m durursa, bu k s m yeniden kullan lmamal, ifllem kart n baflka bir k sm nda tekrarlanmal d r. 9. Bebe in aya vücudun üzerine do ru kald r l r ve i ne bölgesini steril bir gazl bez ile silinir. 10. Örne in en az 3 saat yatay bir pozisyonda oda s cakl nda kurumas beklenir (Asla slak olarak zarf n içine konulmaz). 11. Farkl bebeklerden al nan kan örnekleri birbiri ile temas etmemelidir. 12. Zarflar, plastik torba içine konulmamal d r. 13. Özel filtre ka d na gerekli bilgiler tam ve do ru olarak yaz lmal d r. (Bebe in ad soyad, cinsiyeti, ilk ya da yinelenen örnek olup olmad, doktorun ad, do um tarih ve saati, beslenme flekli (anne sütü, mama, parenteral nutrisyon), annenin ad soyad, örnek al nma tarih ve saati, bebe in gestasyon haftas, yap ld ysa transfüzyon zaman, antibiyotik kullan p kullanmad belirtilmelidir) 68

5 Fenilketonüri Tarama Program 14. Sa l k kurulufllar nda fenilketonüri kay t defterleri tutulmal d r. 15. Kuruyan kan örnekleri mümkün oldu unca h zl ilgili merkezlere gönderilmelidir (Sa l k ocaklar ve Devlet hastanelerinde al nan örmekler her 7 günde bir isim listesi ile birlikte Sa l k Müdürlü ü AÇS/AP fiubesine gönderilmektedir). ALIM SIRASINDA D KKAT ED LMES GEREKENLER 1. Filtre ka d n asla kan damlas n damlatt n z yerden tutmay n. Derideki ya, kan n emilimini bozarak örne i kontamine edebilir. 2. Alkolün yeterli kurumamas örne i seyreltebilir. 3. Topu u arkadan delmek, kan n topu un arkas ndan akmas na ve yeterli kan damlas n n oluflturulamamas na yol açabilir. 4. Daha önce delinmifl bir yerden topu u delmeyin. 5. Sa mak ve s vazlamak kan n hemolizine ve doku s v s n n örne e bulaflmas na yol açabilir. 6. Kan damlac klar n üst üste koymay n. Katman oluflmas bozuk sonuçlara yol açabilir. 7. Örne e su, mama, antiseptikler gibi solüsyonlar n bulaflmas n engelleyin. 8. Örne i havada kurutun. Yetersiz kuruma test sonucunu bozabilir. Kurutmak için saç kurutma aleti vb. kullanmay n! Örnek miktar n n yetersiz olmas, kan n filtre ka d na yeterince emdirilmemifl olmas, kan örne i al nan filtre ka d ndaki bölgede y rt klar olmas, kan örne inin yeterince kurutulmadan zarfa konmas, filtre ka d n n kapiller tüp ya da enjektöre al nan kan ile doldurulmas da tarama amaçl kan n test için uygun olmamas na neden olacakt r. EN UYGUN KAN ALIM ZAMANI Miad nda do mufl, sa l kl bir yenido andan taburcu olmaya en yak n dönemde (en uygun dönem do umdan sonra saattir) örnek al nmal d r (Hiçbir olguda 7 gün afl lmamal d r). Amaç anne sütü ya da mama ile beslenen bebe in kan fenilalanin düzeyinin yükselmesi için bebe e gerekli süreyi tan - makt r. E er yenido ana diyaliz ya da transfüzyon uygulanmas gerekiyorsa, hastan n durumu elveriyorsa bu ifllem yap lmadan önce kan örne i al nmal - d r. E er diyaliz ya da transfüzyon uygulanmadan önce örnek al namam flsa, ilgili hekim, plazma ya da eritrositler bebe in kendi metabolik durumunu tekrar yans tabilece i dönemde örne in tekrar al nmas n sa lamal d r (Son transfüzyondan 24 saat sonra ve 6. günde). 69

6 Çi dem Aktu lu Zeybek E er ilk örnek ilk 24 saat içinde al nm flsa, ilk 15 gün içinde ikinci bir örnek al nmal d r. E er bebek hastanede hastal nedeni ile 5 günden fazla kalacaksa 6. ya da 7. gün örnek al nmal d r. Prematür bebeklerden 7. günde örnek al nmal d r. TARAMA TEST N N ETK NL ve GÜVEN L RL Guthrie tesri 30 y l aflk n zamandan bu yana fenilketonüri için ana tarama testi olarak kullan lmaktad r. Her ne kadar testin duyarl l k ve özgünlü ü hakk nda çok iyi tasarlanm fl çal flmalar yap lmam flsa da milyonlarca yenido- an üzerindeki uluslararas tecrübeler, testin yanl fl negatif sonuç vermesinin oldukça ender oldu unu göstermektedir. Tarama duyarl l >%90 olarak tan mlanmaktad r günler aras nda uyguland nda hastal kl bebekleri belirleme yüzdesi %99.7 dir. Fenilketonüri olgular n n ço u, tarama testinin yanl fl negatifli inden de il de, tarama testinin al m, saklama ve gönderme hatas na, pozitif sonuç al nmas na ra men bebe in ailesine ulafl lamamas na (adres de iflikli i, yanl fl adres verme vb) ya da bebekten tarama testi için hiç kan al nmam fl olmas na ba l olarak, geç tan land r labilmektedir. Guthrie testinin duyarl l örne in al nd dönemdeki yenido an n yafl ndan etkilenmektedir. Hastanelerden anne ve bebeklerin mümkün oldu unca erken taburcu edilme e ilimi testin al m zaman ile ilgili bir tak m problemleri beraberinde getirmifltir. Proteinli beslenme ile s k iliflkide olan kan fenilalanin düzeyi bebeklerin bir k sm nda 2-4 mg/dl lik s n r de ere ulaflamamaktad r. lk 24 saatte yalanc negatif sonuç oran %2-%31 aras nda de iflirken bu de er ikinci 24 saatte %0.6-%2 ye, 3. günde ise %0.3 e düflmektedir. Guthrie testi pozitif bulunan her olgu klasik fenilketonüri hastas de ildir. Bebekte fenilketonüri ve di er kal c hiperfenilalaninemilerden biri olabilece- i gibi, geçici hiperfenilalaninemi ya da yalanc pozitiflik olabilir. lk Guthrie testi taranan bebeklerin ortalama %1 inde pozitif olarak de erlendirilirken bu bebeklerin sadece %10 una ileri testlerle fenilketonüri tan s konulmaktad r. lk tarama testi ve 2. kez yinelenen test pozitif olarak de erlendirilecek olursa, kantitatif yöntemle hastan n kan fenilalanin ve tirozin de eri çal fl lmal d r. Prematürelik, intravenöz beslenme, sepsis, karaci er hastal, tirozinemi ve galaktozemi gibi sekonder nedenler mutlaka d fllanmal d r. TEKNOLOJ DE LERLEMELER Son y llarda kitlesel tarama amac ile birçok Avrupa ülkesi ve Amerika da yayg n olarak kullan lan en son teknik Tandem Mass Spektrometresi ad n almaktad r. Bu yöntemle yine Guthrie ka d na al nan örnekler üzerinde sadece fenilketonüri de il, do umda tan konulabildi i taktirde bebe in yaflam n n 70

7 Fenilketonüri Tarama Program ve zekas n n kurtar labilece i bir çok metabolik hastal k taranmaktad r. Birkaç saat içerisinde sonuçlanan bu test ne yaz k ki maliyetinin yüksek olmas nedeni ile rutin tarama testi haline getirilememifltir. SON SÖZ Fenilketonüri erken tan konulmas halinde tedavi edilebilecek bir metabolizma hastal d r. Gerek ailelerin gerekse sa l k çal flanlar n n hastal k hakk nda yeterli bilgi sahibi olmamalar sonucunda ülkemizde bu gün tüm yenido an bebeklerin ancak %58.3 üne ulafl labilmekte ve tarama testi uygulanabilmektedir. Testin her bebe e uygulanmas tarama testinin yasal bir zorunluluk haline getirilmesinin yan s ra ailelerinde bu konuda bilinçlendirilmesi ile sa lanabilir. KAYNAKLAR 1. Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963; 32: Meryash DL, Levy HL, Guthrie R, et al. Prospective study of early neonatal screening for phenylketonuria. N Eng J Med 1981; 394: O Flynn ME. Newborn screening for phenylketonuria: thirty years of progress. Curr Probl Pediatr 1992; 22: Doherty LB, Rohr FJ, Levy HL. Detection of phenylketonuria in the very early newborn blood specimen. Pediatrics 1991; 87: McCabe ERB, McCabe L, Mosher GA. Newborn screening for phenylketonuria: predictive validity as a function of age. Pediatrics 1983; 72: Azen CG, Koch R, Friedman EG. Intellectual development in 12 year old children treated for phenylketonuria. Am J Dis Child 1991; 145: Ozalp I, Coflkun T, Tokatl A, Kalkano lu HS, et al. Newborn PKU screening in Turkey: at present and organisation for future. Turk J Pediatr 2001 Apr-Jun; 43(2): Özalp, Coflkun T, Tokatl A, Tokol S et al. Neonatal PKU screening in Turkey. 7 years experience in a developing country. Screening 1995; 4: Özalp, Coflkun T, Tokatl A. Et al. The influence of socioekonomic and cultural factors on compliance with dietary treatment and growth and development in PKU children. J Inher Metab Dis 1998; (Suppl 3)21: National Comittee for Clinical Laboratory Standards. Blood collection on filter paper for neonatal screening programs, 2nd ed; approved standard. Vol 12 no 13. Villanova, PA: nccls