flora Gebelikte Tularemi: Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi OLGU SUNUMU/ CASE REPORT FLORA 2013;18(4):

Transkript

1 flora OLGU SUNUMU/ CASE REPORT Gebelikte Tularemi: Olgu Sunumu ve Zuhal YEŞİLBAĞ 1, Selçuk KILIÇ 2, Bekir ÇELEBİ 2 1 Yozgat Devlet Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Yozgat, Türkiye 2 Türkiye Halk Sağlığı Kurumu, Ulusal Yüksek Riskli Patojenler Referans Laboratuvarı, Ankara, Türkiye ÖZET Tularemi, Francisella tularensis in etken olduğu, dünya çapında bir dağılım gösteren ve farklı klinik belirtilerle seyreden zoonotik bir infeksiyon hastalığıdır. F. tularensis bir asırdır insan patojeni olarak bilinmesine karşın, gebelerde tularemi infeksiyonu ve fetüs üzerindeki etkisiyle ilgili çok az veri vardır. Literatürde bugüne kadar sadece sekiz olgu bildirilmiştir. Bu raporda, gebeliğin ilk trimestırında orofarengeal tularemi tanısı konulan ve antimikrobiyal tedavi almayan bir olgu sunulmuştur. Yirmi dört yaşında 10 haftalık gebeliği olan hasta, üç haftadır devam eden baş ağrısı, miyalji, halsizlik ve boyun sağ üst bölgesinde ağrılı şişlik şikayetiyle hastanemize başvurdu. Hastanın fizik muayenesinde; sağ üst servikal zincirde fluktuasyon veren, palpasyonla ağrılı lenfadenopati dışında patolojik bir bulgu saptanamadı. Tularemi tanısı serolojik olarak (mikroaglütinasyon, immünokromatografik assay-ica ve ELISA IgM/G) konuldu. Gebeliğin 38. haftasında normal vajinal yolla doğan yenidoğanda herhangi bir konjenital infeksiyon bulgusu yoktu. Yenidoğanın serum örneğinde F. tularensis MA titresi 1/40, ICA ve ELISA IgG pozitif olarak bulundu. Bu olgu oldukça nadir görülen gebelikte gelişen tularemi infeksiyonunun klinik özellikleri, laboratuvar incelemeleri ve tanısının vurgulanması amacıyla sunulmuştur. Anahtar Kelimeler: Francisella tularensis, Tularemi, Gebelik SUMMARY Zuhal YEŞİLBAĞ 1, Selçuk KILIÇ 2, Bekir ÇELEBİ 3 1 Clinic of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Yozgat State Hospital, Yozgat, Turkey 2 Public Health Institution of Turkey, National High Risk Pathogens Reference Laboratory, Ankara, Turkey Tularemia is a zoonotic infection caused by Francisella tularensis with a worldwide distribution and diverse clinical manifestations. Although F. tularensis has been recognized as a human pathogen for a century, there is few data regarding the occurrence of tularemia in pregnant women and its effect on the fetus, with only eight cases reported in the literature. In this study a case diagnosed with oropharyngeal tularemia in the first-trimester of pregnancy but rejecting antimicrobial treatment is reported. A 24-year-old woman at 10 weeks of gestation was referred to the hospital because of a 21-day history of malaise, myalgias and a 10-day history of swelling on 196 Geliş Tarihi/Received: 16/04/ Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 02/05/2013

2 Gebelikte Tularemi: Olgu Sunumu ve Yeşilbağ Z, Kılıç S, Çelebi B. neck. In physical examination, the fever was 37 C. There was an adenopathy on the right cervical region of the neck. In consistent with clinical signs and symptoms of oropharyngeal tularemia, tularemia diagnosis was established serologically (Microagglutination test, immunochromatographic assay-ica- ve ELISA IgM/G). The pregnancy out-come was not affected by the infection and the patient delivered a 38-week term baby. The neonate did not have any evidence of congenital infection. Tularemia serology of the infant was positive with MA titer of 1:40 and ELISA IgG, respectively. This case was presented in order to emphasize clinical course, laboratory features, and diagnosis of this very rarely seen case of tularemia during pregnancy. Key Words: Francisella tularensis, Tularemia, Pregnancy GİRİŞ Tularemi, Francisella tularensis in etken olduğu, dünya çapında bir dağılım gösteren ve farklı klinik belirtilerle seyreden zoonotik bir infeksiyon hastalığıdır. İnsanlarda tularemi, glandüler varyantlar ile etkenin kandan izole edilebildiği ciddi sistemik formdan tesadüfen serolojik olarak tanımlanan subklinik durumlara kadar oldukça çeşitli klinik formlarda karşımıza çıkabilir [1]. Gebelik esnasında tularemi infeksiyonu oldukça nadir olup, bugüne kadar yalnızca sekiz olgu bildirilmiştir [2-6]. Gebelikte tulareminin çok nadiren görülmesi nedeniyle, infeksiyonun gebelikteki seyrinde bir farklılığın olup olmadığı ve infeksiyonun gebelikte komplikasyonları artırıp artırmadığı tam olarak bilinmemektedir. Bu olgu sunumunda; gebeliğin erken evresinde gelişen tularemi infeksiyonu ile birlikte ilgili literatür gözden geçirilmiştir. OLGU SUNUMU Yirmi dört yaşındaki kadın hasta, üç hafta önce başlayan baş ve kas ağrısı, kırgınlık, halsizlik ve 10 gün önce başlayan boynundaki ağrılı şişlik şikayetiyle hastanemize başvurdu. Hastanın öyküsünde 10 haftalık gebe olduğu öğrenildi. Hastanın fizik muayenesinde; ateş 37.2 C, nabız 80/dakika olup, sağ üst servikal zincirde 3 x 2 cm lik fluktuasyon veren, palpasyonla ağrılı lenfadenopati dışında patolojik bir bulgu saptanmadı. Laboratuvar incelemesinde; lökosit sayısı 6.8 x 10 3 /μl (N: x 10 3 /μl), Hb 12.4 g/dl, eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) 25 mm/saat olarak saptandı. Hastada, C-reaktif protein (CRP) 4.0 mg/l (N: mg/dl) yüksekliği dışında, serum elektrolitleri, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri normal sınırlarda tespit edildi. Ultrasonografi (USG) incelemesinde; sağ parotis altı ile submandibular gland arkasında 3 x 2 cm boyutunda, hipoekoik görünümde ve nekrotik komponent içeren, hafif lobüle kontürlü görünüm izlendi. Sağ üst juguler zincirde en büyüğü 17 x 10 mm boyutunda olan ince cidarlı, hipoekoik çok sayıda nodları ile sol juguler zincirde multipl lenf nodlarının izlendiği bildirildi. USG bulgularının infeksiyonla uyumlu olması nedeniyle mikrobiyolojik ve patolojik inceleme için ince iğne aspirasyonu uygulandı. Aspire materyalin Gram boyalı incelemesinde polimorfonükleer lökosit görülmesine rağmen herhangi bir bakteri gözlenmedi ve ARB boyamasıyla rutin kültürleri negatif olarak bulundu. Histopatolojik incelemede; nekrotik alanlar arasında az miktarda nötrofil lökosit, küçük lenfosit, histiyosit ve makrofajların varlığıyla süpüratif iltihap ile uyumlu bulguların saptandığı bildirildi (granülomatöz lenfadenit). Obstetrik USG ile 10 haftalık gebelik ve gestasyonel gebelik haftasıyla uyumlu tek sağlıklı bir embriyo izlendi. Serolojik incelemelerden; HAV, HBsAg, anti-hcv, anti- HIV, Rubella IgM, toksoplazma IgM ve IgG ve Brucella Rose-Bengal ve standart tüp aglütinasyonu testleri negatif olarak saptanırken, Rubella IgG pozitif olarak bulundu. Hastanın öyküsü derinleştirildiğinde, Yozgat ili kırsalında yaşadığı, klorlanmamış su (kuyu suyu) tükettiği ve yaşadığı evin etrafında çok sayıda canlı ve ölü fare bulunduğu öğrenildi. Hastanın öyküsünün ve klinik formun tularemiyle uyumlu olması nedeniyle tularemi araştırılması amacıyla lenf aspiratı ve serum örnekleri Ulusal Tularemi Referans Laboratuvarına gönderildi. Aspire materyalin kültür ve PCR incelemesi negatif olarak bulunurken, F. tularensis mikroaglütinasyon testi (MA) 1/320 titre, immünkromatografik assay (ICA-VIRapid Tularemia, Vircell, İspanya) ve ELISA IgM ile IgG (F. tularensis ELISA IgG/IgM, Virion\Serion, Almanya) pozitif olarak saptandı [IgM antikor indeksi: 30 U/mL, normal 12 U/mL, IgG antikor indeksi (AI): 95 U/mL]. Tularemi tanısı konulan hastaya antibiyotik tedavisi önerildi, ancak hasta tedaviyi kabul etmedi. Hastanın tedaviyi kabul etmemesi üzerine infeksiyonun seyri ve gebelik açısından değerlendirme için ilk ayda haftalık kontrollerle iğne aspirasyonu ile apse drenajı uygulandı. Lenfadenopati iğne aspirasyonuyla üç kez drene edildi ve diğer küçük lenf nodları bir ay içerisinde kayboldu. Gebeliğin klinik, USG ve biyokimyasal (ikili ve üçlü tarama testleri) takibinde herhangi bir komplikasyon geliş- 197

3 Yeşilbağ Z, Kılıç S, Çelebi B. medi. Hasta miadında normal vajinal yolla 3600 g ağırlığında sağlıklı bir erkek çocuk dünyaya getirdi. Doğumdan sonra anne ve bebekten alınan plasenta, süt ve serum örnekleri tularemi açısından incelemeye alındı. Plasental dokunun direkt floresan antikor testi ve PCR negatif olarak değerlendirildi. Anne sütünün incelenmesinde kültür ve PCR negatif olarak bulundu. Annenin serum örneğinde MA 1/80 titre, ICA ve ELISA IgM ile IgG pozitif olarak saptandı. Yenidoğanın serum örneğinde; MA testi 1/40 titre, ICA ve ELISA Igm pozitif saptanırken, IgM negatif olarak bulundu. TARTIŞMA Hayvanlarda (koyunlarda) tularemi infeksiyonuna bağlı abortus ve intrauterin ölüm gibi komplikasyonlar görülmesine karşın, insanlarda gebelikteki infeksiyonun oldukça nadir tanımlanması nedeniyle, fetal ve maternal komplikasyonlarına yönelik veriler çok sınırlıdır [7]. Tularemi hastalığının bir asır önce tanımlanmasına karşın, bugüne kadar gebelik sırasında gelişen sekiz tularemi olgusu bildirilmiştir [2-6]. Bu olgu sunumları dışında 1935 yılında Kavanaugh tarafından yayınlanan 123 tularemi olguluk bir seride gebelikte infekte olan üç olgu yer almaktadır [8]. Bu üç olgudan birinde gebeliğin erken doğumla sonuçlanması üzerine, Kavanaugh gebelikteki tularemi infeksiyonunun diğer konaklardaki doğal seyrinden farklı olmadığını öne sürmüştür [8]. Literatürde bildirilen gebelik esnasındaki tularemi olgularının beşi antibiyotiklerin gelişiminden önceki dönemlerde görülmüştür. Ayrıntılı olgu bildirimi olan yedi olgunun gebeliğin erken 2. ve 3. trimestırında infekte olduğu görülmektedir (Tablo 1). Bildirilen ilk olgu (Tablo 1, olgu 1) gebeliğin dördüncü ayında infekte olmuş ve bir ay sonra gebelik abortus ile sonlanmıştır. Ancak, plasental doku ve aborte fetüs üzerinde herhangi bir inceleme yapılmadığı için abortusun en muhtemel nedeninin tularemi olduğu sonucuna varılmıştır [2]. İkinci olguda (Tablo 1, olgu 2) ise gebelik erken doğumla sonuçlanmıştır [3]. Her iki olgu da 1930 lu yıllarda bildirilmiş olup, spesifik antibiyotik tedavisi uygulanamamıştır. Üçüncü olarak Fransa dan bildirilen olguda (Tablo 1, olgu 3) ise, hastalık Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde kene teması sonucu gelişmiş ve antibiyotik tedavisi esnasında hastanın gebe olduğu anlaşılmıştır. Tularemi tedavisi için doksisiklin alan bu gebede herhangi bir komplikasyon görülmemiştir [4]. Ancak yenidoğanın izlemi yer almadığı için antibiyotik tedavisinin olumsuz etkileri bilinmemektedir. Yozgat ilinde ikinci ve üçüncü trimestırda tularemi hastalığı gelişen dört olguya (Tablo 1, olgu 4-7) antimikrobiyal tedavi verilmiştir. Olgularda gebelik esnasında komplikasyonlar gelişmediği gibi yenidoğanların uzun süreli izleminde herhangi bir patoloji gözlenmemiştir [5]. Konya ilinden bildirilen diğer olgu ise (Tablo 1, olgu 8) spesifik tedaviyi kabul etmemiştir. Tularemi tanısından dört ay sonra intrauterin fetüs ölümü ile gebelik sonlanmıştır. Bu olguda fetüs ve plasenta vb. gebelikle ilgili yapılar incelenmediği için intrauterin fetüs ölümünün tularemiye bağlı olduğu doğrulanmamıştır [6]. Gebelikte tularemi infeksiyonunun seyri ve gebelik komplikasyonlarını değerlendirebilmek amacıyla özellikle birinci trimestırda olmak üzere daha fazla olgunun tanımlanması gereklidir. Olgumuzun gebeliğin erken döneminde (birinci trimestırda) infekte olmasına ve spesifik tedavi almamasına karşın, gebeliğin herhangi bir komplikasyonu gelişmemiştir. Erken evredeki gebeliğin tedavi edilmeden komplikasyonsuz seyretmesi olgumuzun daha önceden etkenle karşılaşmasına bağlı olabilir. Olgumuzun dört yıl önceki ilk gebeliğinde; yüksek ateş, halsizlik, miyalji ve artraljiyi takiben, boynun sağ tarafında 2-3 cm lik bir şişliğin geliştiği ve uygulanan 20 günlük beta-laktam tedavisine rağmen düzelme görülmediğini öğrenilmiştir. İnce iğne aspirasyonu ile drene edilen şişlikte küçülme gözlenmiş, ancak gebelik abortus ile sonuçlanmıştır. Lenfadenopati ve ateşle seyreden infeksiyonun etyolojisine yönelik yapılan mikrobiyolojik ve serolojik incelemeler (EBV, toksoplazma, tüberküloz, hepatit vb.) negatif olarak bulunmuştur. Ancak, dört yıl önce Yozgat ilinde tularemi hastalığı tanımlanmadığı için tularemiye yönelik spesifik bir inceleme yapılmamıştır. Olgumuzda dört yıl önce abortus ile sonuçlanan infeksiyon tablosu; hem klinik özellikleri hem de beta-laktam tedavisine yanıtsız olması nedeniyle orofarengeal tularemiye benzemektedir. Abortus ile sonuçlanan ilk gebelikten dört yıl sonra kuyu suyu tüketimini takiben orofarengeal tularemi tablosu gelişmiş ve hastalık laboratuvar tetkikleri ile doğrulanmıştır. Olgumuzda spesifik olarak tedavi edilmemesine karşın, erken dönemde gelişen infeksiyonun komplikasyonsuz seyretmesi iki nedenle açıklanabilir. İlk olarak; gebelikteki fizyolojik değişimler hastalığın seyrini değiştirebilir. Gebelik sırasında beyaz küre sayısında artış görülürken, T hücre düzeyleri, özellikle yardımcı T hücrelerinde azalma gözlenir. Gebelikte görülen bu hücresel immünitedeki azalmanın fetal yapılara karşı immün toleransı kolaylaştırmak için olduğu kabul edilmektedir [9]. Gebelikte hücresel immünitedeki azalma, olgumuzun ilk gebeliğinde tularemin daha ağır bir klinik tablo ile seyretmesine ve gebeliğin abortusla sonuçlanmasına neden olmuş olabilir. İlk gebelikte geçirilmiş tularemi infeksiyo- 198

4 Gebelikte Tularemi: Olgu Sunumu ve Yeşilbağ Z, Kılıç S, Çelebi B. Tablo 1. Gebelikte tularemi olgularının genel özellikleri (bu sunumdaki olguyu da içermektedir) Olgu no Yaş Gebelik Gebelik seyir/ [Kaynak] Yıl/Ülke (y) Epidemiyoloji Klinik form haftası (h) Tanı Tedavi sonuçlar 1 [2] 1931, ABD VY Tavşanla temas Ülseroglandüler 16 h Aglütinasyon (1/160) - Abortus ( 5. ayda) (yüzme-temizleme) 2 [3] 1935, ABD 40 Tavşanla temas Ülseroglandüler 22 h Aglütinasyon (1/1280) Erken doğum (yüzme-temizleme) - 3 [4] 2008, Fransa* 29 Kene kaynaklı Ülseroglandüler ND IFA ve PCR Doksisiklin, Normal doğum, Josamisin sağlıklı infant 4 [5] 2010, Yozgat 26 Kontamine su tüketimi Orofarengeal 18 Aglütinasyon (1/2560) GM ve CIP Normal doğum, ELISA IgM/IgG sağlıklı infant, 5 [5] 2010, Yozgat 31 Kontamine su tüketimi Orofarengeal ve 23 Aglütinasyon ve (1/1280) GM ve CIP Normal doğum, oküloglandüler ELISA IgM/IgG sağlıklı infant 6 [5] 2010, Yozgat 29 Kontamine su tüketimi Orofarengeal 27 Aglütinasyon (1/640) GM ve CIP Normal doğum, ELISA IgM/IgG sağlıklı infant 7 [5] 2010, Yozgat 35 Kontamine su tüketimi Orofarengeal 30 Aglütinasyon (1/320) GM ve CIP Normal doğum, ELISA IgM/IgG sağlıklı infant 8 [6] 2012, Konya 36 Kontamine su tüketimi Orofarengeal 6 Aglütinasyon (1/1280) - İntrauterin fetüs ELISA IgM/IgG ölümü 9 [BS] 2012,Yozgat 24 Kontamine su tüketimi Orofarengeal 10 Aglütinasyon (1/320), - Normal doğum, ICA (+1 pozitif) sağlıklı infant ELISA IgM/IgG * Amerika Birleşik Devletleri nden importe olgu. VY: Veri yok, IFA: İmmünfloresan assay, ICA: İmmünkromatografik test, GM: Gentamisin, CIP: Siprofloksasin, BS: Bu sunum. 199

5 Yeşilbağ Z, Kılıç S, Çelebi B. nuna bağlı olarak gelişen kısmi bağışıklık, etkenle yeniden temas sonrasında annede infeksiyonun hafif seyretmesine (ateş olmaması, CRP ve ESH değerlerinde minimal artış ve tedavisiz iyileşme) ve tedavi uygulanmamasına karşın gebeliğin komplikasyonsuz bir şekilde sonuçlanmasına sebep olmuş olabilir. Tularemi infeksiyonunda konakta etkene karşı hücresel ve hümoral bağışıklık yanıtı gelişir. İnfeksiyonun ilk haftasında gelişmeye başlayan CD4 + ve CD8 + T hücreleri bakterinin eliminasyonunda ve immünolojik belleğin geliştirilmesinde rol alırken, primer infeksiyonda B lenfositler tarafından üretilen antikorların koruyucu rolü henüz net değildir [1,8]. Deneysel çalışmaların sonuçları, infeksiyonu takiben kısmen kalıcı bağışıklık geliştiğini ve uzun süreli hafıza hücrelerinin etkenle yeniden karşılaştığında B lenfositlere dönüştüğünü, ancak bu yanıtın bakteri düzeyinin az olduğu organ tutulumlarına karşı koruyucu olmadığını göstermektedir [8]. Bu veriler ilk infeksiyonun kısmi bağışıklık bıraktığını ve ikinci kez etkenle karşılaşıldığında klinik tablonun daha hafif seyretmesini ve komplikasyon görülmemesini desteklemektedir. Annedeki düşük MA antikor titresi ve yüksek ELISA IgG, düşük IgM düzeyi [IgG antikor indeksi (AI): 95 U/mL, IgM antikor indeksi: 30 U/mL] bu görüşü desteklemektedir. Gebelikte gelişen tularemi infeksiyonunda, klinik olarak hastalığın kontrol altında tutulması ve ateşli infeksiyona bağlı gelişmesi muhtemel gebelik komplikasyonlarının önlenmesi gereklidir. Bu amaçla, gebelikte gelişen tularemi infeksiyonunda antimikrobiyal tedavi önerilmektedir. Tedavi önerileri gebe olmayan hastalar için kullanılan protokollere dayanmaktadır. Uluslararası rehberlerde gebelerin tedavisi ve temas sonrası profilaksisinde gentamisin, streptomisin, siprofloksasin veya doksisiklin (risk kategori C) kullanımı önerilmektedir [1,2,11,12]. Gentamisin ve siprofloksasinin gebelikte kullanımı FDA tarafından onaylanmamış olmasına karşın, Dünya Sağlık Örgütü ve İngiltere Sağlık Koruma Ajansı tarafından ilk seçenek olarak önerilmektedir [1,11,12]. Benzer şekilde Sivillerin Biyolojik Savunması İçin Çalışma Grubu (Working Group on Civilian Biodefence), gebelerdeki tularemi tedavisinde gentamisin veya streptomisini ilk seçenek olarak önerirken, siprofloksasinin veya doksisiklini alternatif olarak kabul etmektedir [13]. Antimikrobiyallerin kullanım dozları gebe olmayan bireylerde olduğu gibidir, ancak tedavi süresi klinik tablonun şiddetine bağlı olarak belirlenmelidir veya 14 gün olmalıdır [1,11]. Sonuç olarak; gebelikte gelişen tularemi infeksiyonunda abortus, intrauterin fetüs ölümü, erken doğum ve konjenital infeksiyon gibi olumsuz gebelik sonuçlarını değerlendirebilmek için gebeliğin erken döneminde gelişen infeksiyonları tanımlayan daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. KAYNAKLAR 1. World Health Organization. WHO guidelines on tularaemia: In: WHO guidelines. Geneva(CH): WHO Press, Bricker D. Tularemia Infection during pregnancy. Am J Nursing 1931;31: Dudley PB, Don CW. Tularemia and pregnancy: report of a case. J Am Med Assoc 1936;107: Charles P, Stumpf P, Buffet P, Hot A, Lecuit M, Dupont B, et al. Two unusual glandular presentations of tick-borne tularemia. Med Mal Infect 2008;38: Yesilyurt M, Kilic S, Celebi B, Gül S. Tularemia during pregnancy: Report of four cases. Scand J Infect Dis 2012; 45: Ata N, Kılıç S, Ovet G, Alataş N, Celebi B. Tularemia during pregnancy. Infection Apr 5. DOI /s O'Toole D, Williams ES, Woods LW, et al. Tularemia in range sheep: an overlooked syndrome? J Vet Diagn Invest 2008;20: Kavanaugh CN. Tularemia: a consideration of one hundred and twenty-three cases, with observations at autopsy in one free. Arch Intern Med 1935;55: Elkins KL, Cowley SC, Bosio CM. Innate and adaptive immunity to Francisella. Ann N Y Acad Sci 2007;1105: Weinberg ED. Pregnancy associated depression of cell mediated immunity. Rev Infect Dis 1984;6: Tärnvik A, Chu MC. New approaches to diagnosis and therapy of tularemia. Ann N Y Acad Sci 2007;1105: Health Protection Agency (UK). Tularemia guidelines for action in the event of a deliberate release. In. London: HPA Centre for Infections; Version hpa.org.uk/web/hpawebfile/hpawebc/ Erişim Tarihi: 22. Nisan Dennis DT, Inglesby TV, Henderson DA, et al. Tularemia as a biological weapon: medical and public health management. JAMA 2001;285: Yazışma Adresi/Address for Correspondence Doç. Dr. Selçuk KILIÇ Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Ulusal Yüksek Riskli Patojenler Referans Laboratuvarı Ankara-Türkiye E-posta: selcuk.kilic@thsk.gov.tr 200