Genel Oturum 6 sunuları YEN ANT B YOT KLERDE SON GEL MELER. Yöneten: Volkan KORTEN. Telitromisin. Streptograminler (kinopristin/dalfopristin)

Transkript

1 ANKEM Derg 2004; 18 (Ek 2): Genel Oturum 6 sunuları YEN ANT B YOT KLERDE SON GEL MELER Yöneten: Volkan KORTEN Telitromisin Hakan LEBLEB C O LU Streptograminler (kinopristin/dalfopristin) Sercan ULUSOY Linezolid Volkan KORTEN 169

2 ANKEM Derg 2004; 18 (Ek 2): TEL TROM S N Hakan LEBLEB C O LU Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, nfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji ABD, SAMSUN ÖZET Telitromisin ketolid sınıfı antibiyotiklerin ilk üyesidir. Telitromisin temel solunum yolu patojenlerine ve atipik mikroorganizmalara (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila) kar ı etkilidir. Telitromisin toplum kökenli pnömoni, kronik obstrüktif akci er hastalı ının akut alevlenmesi, sinüzit ve streptokoksik farenjiti içeren solunum yolu infeksiyonlarının tedavisinde endikedir. Anahtar sözcükler: ketolid, makrolid, telitromisin, toplum kökenli infeksiyon SUMMARY Telithromycin Telithromycin is the first member of antimicrobial class called ketolides. Telithromycin is active against key respiratory pathogens (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) and atypical microorganisms (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila). Telithromycin is indicated in the treatment of respiratory tract infections including community-acquired pneumonia, acute exacerbations of chronic bronchitis, sinusitis and streptococcal pharyngitis. Key words: community acquired infection, ketolide, macrolide, telithromycin Telitromisin ketolid sınıfı antibiyotiklerin ilk üyesidir ve eritromisinin semisentetik derivesidir. Akut tonsillofarenjit, akut sinüzit, toplum kökenli pnömoni ve kronik obstrüktif akci er hastalı ı (KOAH) akut alevlenmelerinin tedavisinde endikedir. Yapı Ketolidler yapı olarak 14 üyeli makrolid grubundan geli tirilmi tir ( ekil) (9). Makrolidlere benzer ekilde bir makrolakton halkası içerir. Bu halkanın 3. pozisyonda yeralan L-cladinose ekeri yerine keto grubu eklenmesi ile ketolidler olu turulmu tur. Telitromisinde ayrıca 6. pozisyonda hidroksi grubu yerine metoksi grubu ile 11. ve 12. pozisyonda bir karbamat yan zinciri içerir (30). Telitromisin 3. pozisyonda L- cladinose olmaması ve 6. pozisyonda yeralan metoksi grubu telitromisinin asid stabilitesini artırır (9). Keto grubu stafilokoklarda ve streptokoklarda makrolid-linkozamidstreptogramin B (MLS B ) direncinin de indüklenmesini önler (4). Etki mekanizması Ketolidlerin makrolidlere benzer ekilde bakteri robozomunun 50S subünitesine ba lanarak protein sentezini translasyon ve ribozom akümülasyonunu önleyerek inhibe eder (2). Telitromisin 50S rrna nın yanısıra 30S rrna ya da etkilidir (35). Telitromisin mikroorganizmanın tipine ve antibiyotik duyarlılı ına göre bakteriostatik veya bakterisidal etki gösterebilir. MLS B direncine yolaçan ribozomlara ba lanma oranı ise 20 kat daha fazladır (10). Bu farklılık makrolide dirençli su lara kar ı telitromisinin daha güçlü etkinlik göstermesini sa lar (2). Direnç geli imi Makrolidlere direnç geli iminde ba lıca iki mekanizma rol oynar. Bunlardan birincisi MLS B direnci, di eri ise pompa (efluks) mekanizmasıdır (34).MLS B tipi direnç erm geninin ekpresyonu sonucu geli ir. Direnç konstütif veya indüklenebilirdir. E er konstütif olarak MLS B direnci geli irse, bu su lar 14, 15 üyeli makrolidler, linkozamidler ve streptogramin B ye kar ı direnç gösterir. ndüklenebilir dirençten 14, 15 üyeli makrolidler etkilenir. 3. pozisyonda L- cladinose ekeri yerine, keto grubunun olması nedeniyle indüklenebilir dirençten telitromisin etkilenmez (2). Telitromisin konstütif MLS B direnci gösteren Streptococcus pneumoniae su larına etkinli ini sürdürürken, konstütif MLS B tipi dirence sahip Streptococcus pyogenes ve Staphylococcus aureus su larına etkili de ildir (2,8,17,31). Pompa mekanizması ile ilacın aktif olarak dı arı atılması stafilokok ve streptokoklarda gösterilmi tir. Aktif dı arı atılımı 170

3 Makrolidler 12 üyeli halka 14 üyeli halka 15 üyeli halka 16 üyeli halka Metilmisin Eritromisin Semisentetik Azitromisin Spiramisin A,B,C deriveler Diritromisin (Ketolid) Fluritromisin Telitromisin Klaritromisin ABT 773 Roksitromisin HMR 3004 TE-802 TE-810 ekil: Makrolidler ve ketolidler. S.pneumoniae ve S. pyogenes de mefa geni kodlar (19). Pompa mekanizması pnömokoklarda görülen makrolid direncinin en sık nedenidir. Telitromisin pompa mekanizması ile geli en dirençten etkilenmez (30). Mutant olu turma riski Telitromisinin makrolid duyarlı ve dirençli (mefe veya ermb ta ıyan) S. pneumoniae su larına kar ı mutant seleksiyon potansiyeli, subinhibitör konsantrasyonlarda azitromisin, klaritromisin, eritromisin, rositromisin, klindamisin ve pristinamisine göre dü üktür (7). Antimikrobiyal spektrum Telitromisin ba lıca solunum yolu infeksiyonu etkenlerine ve Gram pozitif koklara kar ı etkilidir (2). Solunum yolu infeksiyonlarının en sık etkeni olan pnömokok su larında penisilin direnci bölgesel farklılıklar göstermektedir. Bununla birlikte penisilin dirençli pnömokok su larında eritromisin ve benzeri makrolidlere direnç penisilin duyarlı olan su lara göre daha fazla görülmektedir (12). Telitromisin pnömokokların penisilin ve eritromisin dirençli kökenlerine kar ı da aynı aktivitesini sürdürür (30,36). Makrolidler gibi telitromisin de fagositler içine geçer ve konsantre olur. Telitromisin hücre içindeki S.pneumoniae su larına kar ı bakterisidal etki gösterir (21). Akut tonsillofarenjitin en önemli bakteriyel etkeni olan S.pyogenes e kar ı telitromisin etkilidir. S. pyogenes de penisiline kar ı direnç bildirilmemi tir, bununla birlikte makrolidlere kar ı % 5 direnç görülebilir (18). Pompa mekanizması makrolid direncinin en sık nedenidir, ayrıca indüklenebilir MLS B direnci de makrolid direncinden sorumludur. Telitromisin bu direnç mekanizmalarından etkilenmemesi nedeniyle bu su lara kar ı da etkinli ini sürdürür (11). Telitromisin solunum yolu infeksiyonları etkeni olan Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis e kar ı etkilidir (24,36). Telitromisin atipik patojenlere (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila) kar ı bakterisidal etki gösterir (15). Telitromisin metisilin duyarlı S.aureus su larına etkilidir, fakat metisilin dirençli S.aureus (MRSA) a etkili de ildir (30). Enterokoklara kar ı etkinli i sınırlıdır (16,32), glikopeptid dirençli enterokok su larına kar ı ise etkili de ildir (3). Gram pozitif mikroorganizmalardan Erysipelothrix spp., Pediococcus spp., Leuconostoc spp., Lactobacillus spp., Listeria monocytogenes, JK difteroidler ve viridans streptokoklar telitromisine duyarlıdır (13,29). Telitromisin Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. ve Pseudomonas aeruginosa ya etkili de ildir (3). Bacteroides türü mikroorganizmalara ise sınırlı etki gösterir (33). Mycobacterium tuberculosis telitromisine dirençlidir (26). Postantibiyotik etki Telitromisin makrolidlere benzer ekilde PAE gösterir. PAE konsantrasyona ba ımlıdır. Eritromisine duyarlı su larda dirençli olan su lara göre PAE daha uzundur. Eritromisin dirençli-duyarlı S.aureus, S.pyogenes ve S.pneumoniae su ları için PAE sırasıyla , ve saattir (22).PAE H.influenzae için saat, M.catarrhalis için saattir (3). Farmakokinetik Telitromisin uzun yarı ömrü nedeniyle günde tek doz kullanılabilir. Telitromisin oral olarak kullanıldı ında biyoyararlanımı % 57 dir (2,38) (Tablo 1). Yiyecekler biyoyararlanımını etkilemez. Tonsilla, akci er, bron iyal mukozada serum konsantrasyonuna göre daha yüksek düzeylerde (3-14 kat) bulunur. Alveoler makrofajlar ve polimorfonükleer lökositlerde iyi konsantre olur (28). Telitromisinin % 75 i dı kı, % 17 si idrarla atılır (30). 171

4 Tablo 1: Telitromisinin farmakokinetik özellikleri*. Özellik De er Biyoyararlanım % 57 Tepe düzeyi (Cmaks) 1.9 μg/ml Tepe düzeyine ula ma zamanı (Tmaks) 1.0 saat E ri altı alan (AUC) 9.0 mgxsaat/l Serum yarı ömrü (t1/2) 7.2 saat Proteine ba lanma % 70 *800 mg oral kullanım sonrası Klinik kullanım Telitromisinin solunum sistemi infeksiyonlarının üç önemli patojeni olan penisilin dirençli ve duyarlı pnömokoklar, H.influenzae ve M.catarrhalis ile atipik pnömoniye neden olan C. pneumoniae, M. pneumoniae ve L.pneumophila ya etkili olması nedeniyle ba lıca kullanım alanı solunum sistemi infeksiyonlarıdır (37). Telitromisin günde tek doz olarak akut tonsillofarenjit, akut maksiller sinüzit, toplum kökenli pnömoni ve kronik bron itin akut alevlenmelerinde kullanılabilir. Telitromisinin etkinli inin de erlendirildi i çalı malar tablo 2 de verilmi tir. Doz ve uygulama Telitromisinin 400 mg lık tabletleri mevcuttur, günde tek doz 800 mg oral olarak kullanılır. Akut tonsillofarenjit, akut rinosinüzit ve kronik bron itin akut alevlenmelerinde 5 gün süreyle kullanılır. Toplum kökenli pnömonide ise tedavi süresi 7-10 gündür (2). Hepatik veya renal yetmezlikde doz ayarlaması gerekmez (2,5,30). Yan etki Telitromisin kullanımı sırasında ilacın kesilmesini gerektirecek yan etkiler nadirdir. En sık görülen yan etkiler ishal (% 13.3), kusma (% 8.1) ve ba dönmesidir (% 3.6). Kardiyovasküler sistem üzerine yan etki görülmemi tir (30). Yan etkiye ba lı ilacı bırakma sıklı ı telitromisinde % 4.8, kar ıla tırma ilaçlarında % 4.4 dür (38). Sa lıklı gönüllülerde QT intervali üzerine etkisi olmadı ı gösterilmi tir (2). Hamilelikte ve emzirme döneminde kullanımı ile ilgili yeterli bilgi yoktur. laç etkile imi Telitromisin CYP3A4 inhibitörüdür. Birlikte kullanıldı ında teofilin ve digoksin düzeyinde 1.2 kat artı görülebilir. Ranitidin ve warfarin ile etkile mez. trakonazol ve ketonazol birlikte kullanıldı ında telitromisinin e ri altı alanı (AUC) nda artı a neden olur (2). Sonuç olarak ketolid grubu antibiyotiklerin ilk üyesi olan telitromisin; solunum yolu infeksiyona neden olan mikroorganizmalara etkinli i, günde tek doz ve kısa süreli kullanım özellikleri ile solunum yolu infeksiyonlarının ampirik tedavisinde etkin bir seçenektir. Not: Bu yazının bir bölümü Leblebicio lu H: Telitromisinin mikrobiyolojik etkinli i, Flora 2003;8(Ek 3):3-8 de yayınlanmı tır. KAYNAKLAR 1. Aubier M, Aldons PM, Leak A et al: Telithromycin is as effective as amoxicillin/clavulanate in acute exacerbations of chronic bronchitis, Respir Med 2002;96(11): Balfour JA, Figgitt DP: Telithromycin, Drugs 2001;61(6): Bearden DT, Neuhauser MM, Garey KW: Telithromycin: an oral ketolide for respiratory infections, Pharmacotherapy 2001;21(10): BonnefoyA, GirardAM,Agouridas C, Chantot JF: Ketolideslack inducibility properties of MLS(B) resistance phenotype, J Antimicrob Chemother 1997;40(1): Cantalloube C, Bhargava V, Sultan E et al: Pharmacokinetics of the ketolide telithromycin after single and repeated doses in patients with hepatic impairment, Int J Antimicrob Agents 2003;22(2): Carbon C, Moola S, Velancsics I et al: Telithromycin 800 mg once daily Tablo 2: Telitromisinin solunum yolu infeksiyonlarında kullanımı. Günlük Doz Süre Klinik Otör/çalı ma Hastalık N* Kullanılan ilaçlar doz (mg) aralı ı (gün) yanıt % (saat) Norrby ve ark.(23) Akut tonsillofarenjit 198 Telitromisin Penisilin V Quinn ve ark. (25) Akut tonsillofarenjit 232 Telitromisin Klaritromisin Roos ve ark. (27) Akut rinosinüzit 123 Telitromisin Telitromisin Luterman ve ark. (20) Akut rinosinüzit 146 Telitromisin Telitromisin Amoksisilin/klavulanik asid 500/ Aubier ve ark. (1) KOAH alevlenmesi 115 Telitromisin Amoksisilin/klavulanik asid 500/ Carbon ve ark. (6) Toplum kökenli pnömoni 197 Telitromisin Hagberg ve ark. (14) Toplum kökenli pnömoni 149 Telitromisin Amoksisilin *De erlendirmeye alınan olgu sayısı 172

5 for seven to ten days is an effective and well-tolerated treatment for community-acquired pneumonia, Clin Microbiol Infect 2003;9(7): Davies TA, Dewasse BE, Jacobs MR, Appelbaum PC: In vitro development of resistance to telithromycin (HMR 3647), four macrolides, clindamycin, and pristinamycin in Streptococcus pneumoniae, Antimicrob Agents Chemother 2000;44(2): Davies TA, Kelly LM, Jacobs MR, Appelbaum PC: Antipneumococcal activity of telithromycin by agar dilution, microdilution, E test, and disk diffusion methodologies, J Clin Microbiol 2000;38(4): Douthwaite S: Structure-activity relationships of ketolides vs. macrolides, Clin Microbiol Infect 2001;7 (Suppl 3): Douthwaite S, Hansen LH, Mauvais P: Macrolide-ketolide inhibition of MLS-resistant ribosomes is improved by alternative drug interaction with domain II of 23S rrna, Mol Microbiol 2000;36(1): Felmingham D: Microbiological profile of telithromycin, the first ketolide antimicrobial, Clin Microbiol Infect 2001;7 (Suppl 3): Felmingham D, Zhanel G, Hoban D: Activity of the ketolide antibacterial telithromycin against typical community-acquired respiratory pathogens, J Antimicrob Chemother 2001;48 (Suppl T1): Gershon AS, de Azavedo JC, McGeer A et al: Activities of new fluoroquinolones, ketolides, and other antimicrobials against blood culture isolates of viridans group streptococci from across Canada, 2000, Antimicrob Agents Chemother 2002;46(5): Hagberg L, Torres A, van Rensburg D et al: Efficacy and tolerability of once-daily telithromycin compared with high-dose amoxicillin for treatment of community-acquired pneumonia, Infection 2002;30 (6): Hammerschlag MR, Roblin PM, Bebear CM: Activity of telithromycin, a new ketolide antibacterial, against atypical and intracellular respiratory tract pathogens, J Antimicrob Chemother 2001;48 (Suppl T1): Hoellman DB, Lin G, Jacobs MR, Appelbaum PC: Activity of HMR 3647 compared to those of six compounds against 235 strains of Enterococcus faecalis, Antimicrob Agents Chemother 1999;43(1): Jalava J, Kataja J, Seppala H, Huovinen P: In vitro activities of the novel ketolide telithromycin (HMR 3647) against erythromycin-resistant Streptococcus species, Antimicrob Agents Chemother 2001;45(3): Leblebicio lu H: Solunum yolu infeksiyonları: etkenler ve antimikrobiyal direnç, Prognoz 1998;1 (Ek 1): Leblebicio lu H: Makrolidler, "Türkyılmaz FR, Tülek N, Dokuzo uz B (eds): Antimikrobiyal Tedavide Yenilikler" kitabında s ,Güne Kitabevi, Ankara (2000). 20. Luterman M, Tellier G, Lasko B, Leroy B: Efficacy and tolerability of telithromycin for 5 or 10 days vs amoxicillin/clavulanic acid for 10 days in acute maxillary sinusitis, Ear Nose Throat J 2003;82 (8): Mandell GL, Coleman EJ: Activities of antimicrobial agents against intracellular pneumococci, Antimicrob Agents Chemother 2000;44 (9): Munckhof WJ, Borlace G, Turnidge JD: Postantibiotic suppression of growth of erythromycin A-susceptible and -resistant gram-positive bacteria by the ketolides telithromycin (HMR 3647) and HMR 3004, Antimicrob Agents Chemother 2000;44 (6): Norrby SR, Rabie WJ, Bacart P et al: Efficacy of short-course therapy with the ketolide telithromycin compared with 10 days of penicillin V for the treatment of pharyngitis/tonsillitis, Scand J Infect Dis 2001; 33 (12): Pankuch GA, Hoellman DB, Lin G et al: Activity of HMR 3647 compared to those of five agents against Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis by MIC determination and time-kill assay. Antimicrob Agents Chemother 1998;42 (11): Quinn J, Ruoff GE, Ziter PS: Efficacy and tolerability of 5-day, oncedaily telithromycin compared with 10-day, twice-daily clarithromycin for the treatment of group A beta-hemolytic streptococcal tonsillitis/ pharyngitis: a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group study, Clin Ther 2003;25 (2): Rastogi N, Goh KS, Berchel M, Bryskier A: In vitro activities of the ketolides telithromycin (HMR 3647) and HMR 3004 compared to those of clarithromycin against slowly growing mycobacteria at phs 6.8 and 7.4, Antimicrob Agents Chemother 2000;44 (10): Roos K, Brunswig-Pitschner C, Kostrica R et al: Efficacy and tolerability of once-daily therapy with telithromycin for 5 or 10 days for the treatment of acute maxillary sinusitis, Chemotherapy 2002;48 (2): Schmitz FJ, Schwarz S, Milatovic D, Verhoef J, Fluit AC: In vitro activities of the ketolides ABT-773 and telithromycin and of three macrolides against genetically characterized isolates of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis, J Antimicrob Chemother 2002;50 (1): Schulin T, Wennersten CB, Moellering RC Jr., Eliopoulos GM: Invitro activity of the new ketolide antibiotic HMR 3647 against grampositive bacteria, J Antimicrob Chemother 1998;42 (3): Shain CS, Amsden GW: Telithromycin: the first of the ketolides, Ann Pharmacother 2002;36 (3): Shortridge VD, Zhong P, Cao Z et al: Comparison of in vitro activities ofabt-773 and telithromycin against macrolide-susceptible and-resistant streptococci and staphylococci, Antimicrob Agents Chemother 2002; 46 (3): Torres C, Zarazaga M, Tenorio C et al: In vitro activity of the new ketolidehmr3647 in comparison with thoseofmacrolidesandpristinamycins against Enterococcus spp., Antimicrob Agents Chemother 1998;42 (12): Wexler HM, Molitoris E, Molitoris D, Finegold SM: In vitro activity of telithromycin (HMR 3647) against 502 strains of anaerobic bacteria, J Antimicrob Chemother 2001;47 (4): White RL: Antibiotic resistance: where do ketolides fit? Pharmacotherapy 2002;22 (1 Pt 2):S Yassin HM, Dever LL: Telithromycin: a new ketolide antimicrobial for treatment of respiratory tract infections, Expert Opin Investig Drugs 2001;10 (2): Zhanel GG, Dueck M, Hoban DJ et al: Review of macrolides and ketolides: focus on respiratory tract infections, Drugs 2001;61 (4): Zhanel GG, Hoban DJ: Ketolides in the treatment of respiratory infections, Expert Opin Pharmacother 2002;3 (3): Zhanel GG, Walters M, Noreddin A et al: The ketolides: a critical review, Drugs 2002;62 (12):