Aplastik Anemi ve Saf Eritroid Dizi Aplazisi

Transkript

1 Tıp Eğitimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Anemiler Sempozyumu Nisan 2001, stanbul, s Sürekli İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu Aplastik Anemi ve Saf Eritroid Dizi Aplazisi Prof. Dr. Gülten Aktu lu Aplastik anemi çevresel kandaki sitopenilere efllik eden hipo/aselüler kemik ili i ile karakterlenen pluripotent stem hücre bozuklu udur. lk olgu 1888 y ll nda Ehrlich taraf ndan klinik olarak tan mlanm flt r. Genç bir kad nda yüksek atefl ve menoraji ile belirlenen, anemi ve lökopeni ile seyreden, h zl seyirli, k sa sürede ölümle sonuçlanan bu bozuklukta yap lan otopside kemik ili- inin sar renkli oldu u saptanm flt r. Bundan 14 y l sonra da Chaufford kendi olgular n inceleyerek hastal a Aplastik Anemi ismini vermifltir. Kemik ili- i tetkiklerinin ancak otopsilerde yap labildi i 1930 lu y llara kadar pansitopeni eflittir aplastik anemi olarak düflünülmüflken 1959 y l nda Scott ve arkadafllar aplastik anemi tan s n n pansitopeni, kemik ili inde kan hücresel elemanlar yap m n n azalmas n n ve kemik ili i hipoplazi ya da aplazisinin ili in infiltrasyon, replasman ya da bask lanmas na neden olabilecek baflka bir primer hastal a ba l olmad olgulara verilmesini önerdi. fiimdilerde kemik ili i aplazisinin çevresel kan sitopenilerinin say s z nedenlerinden sadece biri olabilece ini bilmekteyiz. F ZYOPATOLOJ Aplastik anemide (AA) temel defekt kan hücrelerinin yap m yetersizli idir. Bu yetersizlik için tohum, toprak, parazit hipotezi ileri sürülmüfl, buna dördüncü (gübre) komponenti de eklenmifltir. Kemik ili inde kan hücrelerinin yap m için proliferasyon ve diferansiyasyon yetenekleri normal, yeterli say da stem hücre (tohum) olmal, ilikte mikroçevre (toprak) normal olmal, hematopezde selüler ya da hümoral bir immunosupresyon (parazit) olmamal, yeterli, sa lam büyüme faktörleri (gübre) bulunmal d r. Stem hücre defekti: AA etyopatogenezinde bu defektin varl n destekleyen bulgular n bafl nda transplantasyonun baflar s gelir. lik yetersizli inin normal hücrelerin transplantasyonu ile düzelmesi eksik veya yetersiz stem hücrenin etyolojik etkinli ini kan tlamaktad r. Ayr ca in vitro kemik ili i hücre kültürlerinde AA li hastalar n ilik hücrelerinin normal hücrelere oranla daha az 87

2 Gülten Aktu lu say da koloni oluflturmalar, paroksismal noktürnal hemoglobinüri ve kemik ili i hipoplazisinde her üç kan hücre dizisinde ayn defektin varl n n saptanmas bu teoriyi güçlendiren olgulard r. Mikro çevre yetmezli i: Kemik ili i hücrelerinin uzun süreli kültürlerinde stem hücrelerinin varl n sürdürebilmesinin ancak stroma hücrelerinin varl na ba l olmas, yüksek dozda radyasyon uygulanan farelerde kemik ili i transplantasyonunun baflar l olamamas, kan hücrelerinin proliferasyon ve diferansiyasyonunda mikroçevre yetersizli inin rolünü destekleyen bulgulard r. AA li hastalarda fokal hiperaktif ilik alanlar n n saptanabilmesi kemik ili- i mikroçevresinde bölgesel defektlerin varl n da düflündürebilir. mmun bask lanma: Biri AA li ikizlerde normal ikizden hastaya yap lan transplantasyonun her zaman baflar l olamamas, hasta olguya immun supresyondan sonra yap lan transplantasyonun baflar l olmas, AA de immun bask lanman n da defektif hematopoezden sorumlu olabilece ini düflündürmektedir. AA de immun bask lanman n aktive supresor T lenfositlerin oluflturduklar INF γ ve TNF gibi maddelerin stem hücrelerinin büyüme ve diferansiyasyonunu bask lamalar ile geliflmesi olas d r. AA li hastalar n in vitro hücre kültürlerinde koloni oluflma ve geliflmesinde T hücrelerinin say s n n etkinli inin yan nda AA li hasta kanlar n n flow sitometrik incelemelerinde aktive supresor lenfosit art fl saptanm flt r. AA li olgularda antilenfositik (ALG), antitimositik globulin (ATG) ve/ve ya siklosporin ile yap lan immun supresyonun baflar l olmas nda bu yöntem ile aktive T lenfositlerin anormal toplulu unun uzaklaflt r lmas yan nda ALG nin mitojenik etki ile hematopoetik büyüme faktörlerinin yap m n uyarmas da söylenebilir. Büyüme faktörleri yetersizli i: AA etyopatogenezinde hormonal stimulasyon yetersizli i en düflük olas l kt r. Bu alanda yap lan deneysel çal flmalar karmafl k sonuçlar vermektedir. AA li hastalarda koloni stimulan faktör aktivitelerinde artma varl n gösteren çal flmalar yan nda baz olgularda eritropoetin, granulopoetin ve trombopoetine karfl geliflen antikorlar n varl n n da gösterilmesi sonuçlar n de erlendirilmesini güçlefltirmektedir. APLAST K ANEM : SINIFLAMA Aplastik anemi temelde edinsel ve do umsal olarak iki gruba ayr l r [Konjenital (do umsal) aplastik anemiler: bak n z kitab n ikinci bölümünde Çocukluk Ça nda Aplastik Anemi ve Saf Eritrositer Aplaziler]. Edinsel aplastik anemilerin yaklafl k %50 sinde neden bulunamazsa da bilgisizlik, ilgisizlik ve unutulma gibi nedenlerle tan mlanamayan herhangi bir toksik madde ile temas bu olgularda stem hücre hasar ndan sorumlu olabilir (Tablo 1). laçlar: Her gün yenileri eklenmekle ve oldukça genifl bir yelpaze içinde da lm fl olmakla birlikte bu grup içinde doza ba ml olarak her zaman kemik ili i hipo ve aplazisine yol açanlar malignite tedavisinde kullan lan kemoterapötikler/sitositatik ilaçlard r. Di er ilaçlar seyrek ve/veya son derecede nadir 88

3 Aplastik Anemi ve Saf Eritroid Dizi Aplazisi Tablo 1. Aplastik anemide etyolojik s n flama (Wintrobe 1999 k salt larak) A. Do umsal (Bak n z: Çocukluk ça aplastik anemileri) B. Edinsel I. Kimyasal ve fiziksel nedenler 1.Doz yeterli ise kaideten aplazi/hipoplazi yapanlar: a.benzen ve türevleri (trinitrotoulen) b. yonize radyasyon (röntgen fl nlar, radyoaktif maddeler, atom bombas vb) c.sülfür ya da nitrojen mustard ve bu s n ftaki di er maddeler (busulfan, melfelan, siklofosfamid vb) d.antimetabolitler [folik asit antagonistleri, purin ve pirimidin analoglar (6MP, 6TG, sitozin arabinozid)] e.antimitotikler (kolflisin, perivinkl alkaloidler) f. Antibiyotik türevleri (adriyamisin, daunorubisin) g.di er toksik maddeler (inorganik arsenik, diklorovinilsistein vb) 2.Seyrek olarak aplazi/hipoplazi yapanlar: a.kloramfenikol, organik asitler, kinakrin, streptomisin, penisilin, metisilin, tetrasik linler, sulfonamidler, amfoterisin B vb b.antikonvülsanlar: Metilfeniletilhidantoin, trimetadion, fenasemid, metilfenilhidan toin, difenilhidantoin vb c.antitiroid ilaçlar: Potasyum perklorat, propil tiourasil vb d.antidiabetik ilaçlar: Tolbutamid, klorpropamid, karbutamid e.antihistaminikler: Tripenelamin f. Analjezikler: Fenilbutazon, ASA, indometasin, karbamazepin, diklofenak g.sedatif ve trankilizanlar: Meprobomat, klorpromazin, promazin, klordiazepoksid, mepazin vb h.insektisitler: Klorfenotan, paration, klordan, pentaklorfenol i. Di erleri: Alt n ve bileflikleri, asetozolamid, saç boyalar, metazolamid, dinitro fenol, tiyosiyanat, bizmut, civa, d-penisilamin, karbon tetraklorid, simetidin, solvantlar, tiklopidin vb II. Viral enfeksiyonlar (Hepatit, Epstein-Barr virüsü, ba fl k yetersizli i virüsü (HIV), dengue (sar humma) virüsü III. Baz mikrobakteriyel enfeksiyonlar IV. Di er nedenler: Diffüz eozinofilik fassiitis, gebelik, Simmonds hastal, tiroid sklerozu V. diyopatik ( talik yaz l ilaçlar: hakk nda tek ya da çok az yay n olanlar) olarak kemik ili i hipo/aplazisine yol açabilirler. laç etkilerinin olas nedenleri do rudan stem hücre hasar yapmalar, ilik taraf ndan kolay metabolize edilemeyip birikimin stem hücre hasar yapmas ve/veya antikor arac l kl bask lama oluflturmalar fleklinde s ralanabilir. Bu grup ilaçlarda etkiyi önceden kestirebilmek mümkün de ildir. Bir ilaç ile ayn yan etkinin tekrar tekrar görülmesi etiyolojik bir ilgi flüphesini uyand r r. laçlar n hücre dizelerine et- 89

4 Gülten Aktu lu kileri de ifliktir, ön planda izole trombopeni, nötropeni, anemi gibi tek dize etkilenmesi yan nda bi veya pansitopeni oluflmas da söz konusu olabilir. Kemik ili i hipo/aplazisine yol açan nedenlere k sa olarak de inilecektir. AA ile iliflkisi bildirilen ilaç veya kimyasallar endüstriyelleflmenin tipi ve kullan lan ilaçlar n de iflmesi ile yer ve zamana göre de ifliklikler göstermektedir. Olgu bildirilerinin artmas ve baz epidemiyolojik çal flmalarla aplastik anemi tahmini riskinin ilaç kullan m na göre göreceli olarak ileri derecede az oldu u belirlenmifltir. Kloramfenikol: ABD de kullan m k s tlanmadan önce bu ilac n AA n n en s k nedeni oldu u kabul edilmekle birlikte epidemiyolojik verilerin bu bulgulara deste i zay ft r. Japonya ve sveç te kloramfenikol kullan m n n azalmas AA oluflumunun azalmas na yol açmad gibi Kolombiya daki gibi kullan - m n popüler oldu u baz bölgelerde AA insidans art fl göstermemifltir. Kloramfenikole ba l olgular n %73.3 ünde pansitopeni, %6.3 ünde trombopeni saptanm flt r. laca ba l fatal AA geliflme riski kloramfenikol ile de 1 oran ndad r. Bu, ilaçla temas olmayan kiflilerdeki AA s kl n n 13 kat - d r. Kemik ili i yetmezli inin geliflmesi ile ilaçla daha önce temas, doz, devaml veya aral kl kullan m aras nda iliflki kesin de ildir. Çok az say da bildiride ilaçla daha önce hiç temasa gelmemifl kiflilerde 2 g gibi çok düflük dozlar n uygulanmas ile bile AA geliflti i bildirilmifltir. Kloramfenikole ba l AA da tüm mortalite oran %50 düzeylerindedir. Kafkas rk ndan olmamak, sitopenilerin her üç dizede de il, bir veya iki dizede geliflmesi, bask lanman n tedavi s ras nda veya çok k sa süre içinde olmas ve günlük dozun çok yüksek olmas prognoz aç s ndan olumlu bulgular olarak bildirilmifltir. Tüm araflt r - c lar taraf ndan kabul edilmemekle birlikte kloramfenikol ile kemik ili i aplazisi iki tipte reaksiyon ile ortaya ç kar: a- Reversibl eritropoez bask lanmas b- rreversibl aplazi Reversibl bask lanma yüksek doz uygulamalarda retikülositopeni, serum Fe düzeyi yüksekli i, hem ve hemoglobin düzey düflüklü ü, kemik ili inde eritroblastlarda vakuolizasyon ile belirlenir, serumda kloramfenikol düzeyi artar, bu evrede ilac n kesilmesi ile olay reversibl olabilir. Kemik ili i bask lanmas n n mitokondrial protein sentezi inhibisyonuna ba l oldu u ileri sürülmüfltür. A r, irreversibl kemik ili i depresyonu seyrek olarak çok düflük dozlarla tedaviden haftalar veya aylar sonra da geliflebilir. lik hasar genellikle kal c d r ve aplazi ölümle sonuçlan r. laç eliminasyon veya detoksifikasyonunda genetik veya akiz bir defekt ve/veya stem hücrenin kimyasallara veya ilaçlara daha duyarl olmas bu reaksiyonun nedeni olarak ileri sürülmüfltür. Kinakrin: II. Dünya Savafl s ras nda antimalaryal olarak kullan l rken, ilaç kullan lmayanlarda AA oran 1/ , kullan lanlarda 1/ olarak saptanm flt r. Etki mekanizmas belli de ildir. nvitro çal flmalarda da gösterildi i 90

5 Aplastik Anemi ve Saf Eritroid Dizi Aplazisi gibi ilaç kemik ili i ve lenfoid dokularda birikmekte ve bu hücrelerden temizlenmesi kandan kaybolmas ndan daha uzun süre almaktad r. Non-steroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAII): Bu grupta kemik ili ine inhibitör etkisi en fazla belirlenmifl olan ilaç fenilbutazondur. Nötropeni aplaziye göre daha s k bir bulgudur. Doz ve kullan m süresi bask lanmada rol oynar. Günlük 200 mg n alt ndaki dozlarla risk oran düflüktür. Etki mekanizmas kesin de ildir. laçla invitro koloni formasyonunun bask land n gösteren ve bu etkiyi kabul etmeyen çal flmalar vard r. Antikonvülzan ilaçlar: Tedavinin bafllamas n izleyerek 2 haftadan 120 haftaya kadar de iflen sürelerde (4-13 ay) yafl, cins veya ilaç dozuna ba l olmaks z n toksik etki geliflebilir. Etki mekanizmas tam kesin olmamakla beraber eritroid öncüllerde DNA sentezini inhibe etti ini gösteren çal flmalar vard r. Alt n ve türevleri: Olgular n %5 inden az nda hematolojik toksisite saptanm flt r. Aplaziye göre granülositopeni ve trombositopeni daha s kt r, ölüm oran yüksektir. Transplantasyon, ATG veya yüksek doz kortikosteroid ile kemik ili inde düzelme sa lanm flt r. Organik arsenikler: Nötropeni, trombopeni ve aplastik anemi yapabilirler. AA doz ve süreye ba ml de ildir. laca afl r duyarl l n, ilaçtaki benzen halkas veya arseni in veya ikisinin birlikteli inin toksik etkiye neden oldu u düflünülmektedir. yonize radyasyon: X Ifl nlar na ba l aplastik anemi endüstriyel kazalara, nükleer deneylere ve malignite nedeni ile tedaviye ba l olarak geliflebilir. Radyasyonun etkileri doza ve dokunun duyarl l na ba ml d r. Akut olarak yüksek dozlarla temas kemik ili i depresyonuna neden olur rad etkisi ile kemik ili i hipoplazisi, 450 radlar düzeyinde kemik ili i yetmezli i geliflir. 10 Gy (1000 rad) düzeylerinde mortalite oran %100 ler düzeyindedir. Benzen ve türevleri: Toksik kimyasal ajanlar n endüstri ve tar mda yayg n kullan m toksik kemik ili i aplazisinin art fl ndan sorumlu olabilir. Benzen kauçuk, lastik, rezin, ya, alkaloidler için çözücü olarak, ilaçlar, boyalar ve patlay c lar n da yap m nda kullan lan, petrol yan ürünü olarak ortaya ç kan bir hidrokarbondur (C6 H6). Uçucu bir gazd r, havaland r lmas kötü ortamlarda solunumla inhale edilir, deriden absorbsiyonu çok azd r. Temas hududu 1 ppm den az olmal d r (1977, National Institute for Occupational Safety and Health). Geliflmifl ülkelerde çal flma ortamlar nda bu düzeyler sa lanmakla birlikte geliflmekte olan ülkelerde daha yüksek düzeyler s kt r. Yeterli önlemler ile benzen temas azalmakla birlikte, hematopoetik hasar oluflturmada benzen hala en önemli nedendir. Hastalarda en s k bildirilen bozukluklar de iflik çal flmalarda s ralar de iflmekle birlikte lökopeni, izole anemi, trombopeni ve/veya pansitopeni ile birlikte kemik ili i aplazisidir. Benzen intoksikasyonu sadece aplastik anemiye neden olmaz; hemolize, akut lösemiye, myeloid metaplaziye de yol açabilir, bulgular oluflan patolojiye göre de iflir. Süre de- 91

6 Gülten Aktu lu iflkendir, birkaç haftadan y llara kadar de iflebilir. Benzen, stem hücrenin bölünme ve olgunlaflmas n inhibe eder, kemik ili i hücrelerinin RNA ve DNA sentezini bozarak kromozom anomalileri de oluflturabilir. Kemik ili inde benzenden intermedier bir metabolit olufltu u ve bunun hematopoezi inhibe etti- i düflünülmektedir. nfeksiyöz nedenler: Viral ve bakteriyel infeksiyonlarda geçici sitopeniler geliflebilir. Akut infeksiyöz mononükleoz seyrinde nadiren aplastik anemi görülebilir; bu hastalar n baz lar n n kemik ili i hücrelerinde virüs DNA s n n varl saptanm flt r. nsan ba fl kl k yetersizli i virüsünün (HIV) yapt infeksiyonlarda pansitopeni, kemik ili i hipoplazisi görülür, aplastik anemi seyrektir. Bu hastalardaki de iflik komplikasyonlar n (infeksiyonlar, sekonder maligniteler, tedaviler) da bu bulgulara katk s olabilir. Viral hepatit seyrinde de çevresel kan elemanlar nda geçici azalmalar görülebilir. Aplazi riski non A non B tipi infeksiyonlarda en yüksek olmakla beraber hepatit C virüsünün aplaziden sorumlu oldu u kan tlanamam flt r. A ve B hepatitlerinden sonra da seyrek olarak aplazi görülebilir, bu virüslerinde kemik ili i aplazisindeki anlaml l kan tlanamam flt r. Hepatitin iyileflme döneminde daha s kl kla genç erkeklerde görülen aplazi kötü prognozlu, h zl seyirlidir. Kal tsal hemolitik anemilerde görülen aplastik krizler genellikle parvovirüs infeksiyonu ile birliktedir. Miliyer (dissemine) tüberkülozda kemik ili inde tüberküllerin varl na ba ml olmaks z n aplazi geliflebilir. Açl kta veya protein eksikliklerinde üç aydan sonra hipoproliferatif bir anemi geliflir. Açl n ekonomik nedenlerle geliflti i bölgelerde hijyenik koflullar paraziter infeksiyonlara da yol açt ndan bu anemiler birden çok nedene ba l olarak geliflebilir. Gebeli in seyri s ras nda a r pansitopeni görülebilir. Bozukluk do um veya abortüsü izleyerek spontan olarak düzelir. Stem hücre proliferasyonunun östrojen ile inhibisyonun aplaziye yol açt düflünülmektedir. Paroksismal nokturnal hemoglobinüri: (PNH) Akiz bir stem hücre hastal d r. Eritrosit membran nda hücrenin invitro komplemana ba ml hemoliz için duyarl hale gelmesine neden olan bir bozukluk söz konusudur. Klinik bulgularda oldukça farkl l k olmas na ra men tipik tablo pansitopeni ve kemik ili i hipoplazisidir. Bafllang ç tan s aplastik anemi olan bir hastada PNH ye özgü HAM testi pozitifli i gösteren eritrosit toplulu u belirlenir. Bu tablo özellikle AA tan s ile ALG yap lan hastalarda geç bir komplikasyon olarak da görülür. nsidens: AA nadir bir hastal kt r. Dünya genelinde y ll k insidens 2-6/ olarak bulunmaktad r. nsidenste co rafi farkl l klar görülür. Uluslar aras aplastik anemi ve agranülositoz çal flma grubunun srail ve Avrupa da yapt çal flmada 1980 li y llarda s kl k 2/ , aras Fransa da 1.5/ , Çin ve Bangkok ta yürütülen bir çal flmada ise y ll k 92

7 Aplastik Anemi ve Saf Eritroid Dizi Aplazisi insidens 3.7/ olarak bulunmufltur. Hastal n prevalans bat ülkelerine göre Asya da daha fazlad r. Yafl ve cins da l m co rafi da l ma göre de- iflir. U.S.A. ve Avrupa da olgular n ço u yafl aras ya da 60 yafl üzerinde iken, Bangkok da olgular n en büyük bölümü yafl aras nda, Çin de ise olgular n büyük ço unlu u kad nlarda 50 nin, erkeklerde 60 yafl n üstündedir. Erkeklerde hastal k kad nlara göre daha a r seyirlidir. Yafl ve cins aç s ndan bu farkl l klar n çevresel nedenlere ba l oldu u düflünülmektedir. KL N K BEL RT VE BULGULAR Edinsel aplastik anemili olgularda genellikle sinsi bir bafllang ç mevcuttur. Belirtiler eksik olan hücrelere aittir. Anemi, halsizlik, yorgunluk gibi genel semptomlara, trombopeni deri ve mukoza kanamalar na, granülositopeni ise infeksiyon ve atefl gibi belirtilere neden olur. Belirtilerin a rl olay n h z na ba l d r. Yavafl geliflen bir anemi progressif yorgunluk olarak görülürken h zla geliflen bir anemi k sa sürede anoksemi belirtilerini oluflturur. Trombositopeni burun, difl eti, gastrointestinal veya vajinal kanamalar v.d. yan nda deride de purpurik lezyonlar n oluflmas na neden olur. dyopatik AA lerde hastal k genellikle akut ateflli bir hastal k fleklinde ortaya ç karken sekonder AA lerde semptomlar neden ile temastan aylar sonra da geliflebilir. Fizik muayenede solukluk ve varsa kanama diyatezi belirti ve bulgular n n d fl nda bir özellik saptanmaz. Hastal a özgü olarak hepato splenomegali ve lenfadenomegali yoktur. Göz dibi kanamalar görülebilir. MSS kanamalar na ait nörolojik bulgular geliflebilir. LABORATUAR BULGULARI Hastal n tipik bulgusu pansitopenidir. Hemoglobin %7 g, hematokrit %20 nin alt na inebilir. Eritrositler genellikle normositik normokromiktirler, hafifçe makrositik olabilirler. Polikromazi, gözyafl fleklinde veya nüveli eritrositler, bazofilik noktalanma yoktur, varl klar tan konusunda flüphe uyand r r. Retikülositopeni mevcuttur. Lökosit say s düflüktür, nötropeni nedeni ile çevresel kan yayma preparatlar nda göreceli lenfositoz saptan r, lökosit say s 1.5x10 9 /L den daha düflük oldu unda mutlak lenfositopeni de görülür. Nötrofillerde anormal granüller görülebilir. LAP aktivitesi yüksektir. Trombositopeni mutlakt r. Kemik ili i: Pansitopeninin efllik etti i di er hastal klardan ay r c tan yapabilmek için kemik ili i incelenmesi flartt r. Kemik ili i aspirasyonu ve biyopsisi (ili in ya içeri i ve stroma tetkiki için) yap lmal d r. Aspirasyonlar genellikle baflar s zd r, materyel al namaz. Tipik AA olgular nda kemik ili i hipoplaziktir, ya oran artm flt r, ba dokusu elemanlar ve lenfositlerin varl yan nda her üç dizeye ait ana hücrelerde azalma görülür. Fokal hiperplazi alanlar na rastlanabilme olas l da mevcuttur. 93

8 Gülten Aktu lu Di er laboratuar bulgular : Hastalarda serum demir düzeyi genellikle yüksektir. Transferin satürasyonu %50 nin üstündedir. Hiperplastik iliklerde plazmadan radyoaktif demir temizlenme h z (t 1/2 ) uzam fl, radyoaktif demirin kemik ili ince al nmas azalm flt r. Bu parametreler AA nin bu aç lardan de iflik sonuçlar veren di er pansitopeni nedenlerinden ay r c tan s nda yard mc olurlar. Özellikle çocuklarda HgbF düzeyinde artma görülebilir. Eritropoetin düzeyi artm fl olabilir. Trombopeni kanama zaman uzamas ve p ht retraksiyon bozuklu una neden olur. Klasik kan tablosu anemi, lökopeni ve trombopeniden oluflan AA nin tan - s çok genifl bir tablo oluflturan di er pansitopeni nedenlerinin reddi ile kesinleflir. AA nin eksik olan hücrelere ait bulgular d fl nda anlaml bir fizik bulgusunun bulunmamas ay r c tan da çok önem tafl r. Hastal n kemik ili i infiltrasyon ve/veya metastazlar ndan (tümör, lenfoma), alösemik lösemilerden, multipl myelomdan, myeloftizik, megaloblastik anemilerden, myelodisplastik sendromlardan, hemolitik anemilerden, kollagen-vasküler hastal klardan, agranülositozdan ve bazen de trombositopenik purpuradan ay r c tan s gerekebilir. Kesin tan için kemik ili i biyopsisi gerekir. Ferrokinetik çal flmalar kullan lmas güç, özel laboratuar olanaklar gerektirdi inden rutinde uygulanamazlar. TEDAV VE PROGNOZ mmunosupressif tedavi ve kemik ili i transplantasyonu uygulamalar n n bafllamas ndan önce AA progressif ve süratle ölümle sonuçlanan bir hastal kt. Akut olgularda tedaviye ra men ortalama yaflam süresi 4 aydan k sa bulunurken (%25) olgular n %50 si ortalama bir y l civar nda yaflam süresine sahiptirler. De iflik risk gruplar n ay rabilmek için çeflitli parametrelerin kullan ld çal flmalardan (bafllang ç, semptomlar n oluflma süresi, cins, bafllang ç kan de erleri, retikülositopeni, nötropeni ve trombopeni a rl klar v.d.) sonra a r aplastik anemi tan mlamas için Uluslararas Aplastik Anemi Çal flma Grubunun (1979) önerileri ile a r aplastik anemilerin tan mlanma kriterleri belirlendi (Tablo 2). Edinsel AA düflünülen bir hastada tan kesinlefltikten sonra e er hastal k idyopatik de ilse ilk önlem neden ile iliflkinin kesilmesidir. Klinik olarak hastal n idyopatik formlar n n toksik maddeye sekonder AA lere oranla prognozlar daha kötüdür. Ayr ca toksik maddeyle temas ile hastal n belirlenmesi aras ndaki zaman süresinin uzunlu u da prognozu kötülefltirdi i gibi a r aplastik anemi kriterlerinden de anlafl ld üzere sitopenilerin derinli i ve kemik ili i hücreselli inin azl da prognozun kötülü ü ile paralellik gösterir. Aplastik aneminin tedavisi mutlaka bu konuda deneyimli merkezlerde yap lmal d r. Tedavinin bafllang c n olas nedenle iliflkinin kesilmesi oluflturur. kinci ad m olas kemik ili i transplantasyonuna haz rl k olmak üzere hasta ve aile bireylerinin doku (HLA) ve kan gruplar n n (ABO) saptanmas d r. Yeterli 94

9 Aplastik Anemi ve Saf Eritroid Dizi Aplazisi Tablo 2. Uluslararas Aplastik Anemi Çal flma Grubunun a r aplastik anemi kriterleri Kan Kemik ili i Nötrofil <0.5 x 10 9 /L Trombosit <20 x 10 9 /L Retikülosit <%1 (düzeltilmifl say ) A r hiposelularite Orta hiposelularite (hematopoetik hücreler kemik ili indeki tüm hücrelerin <%30 u) A r aplastik anemi tan s için kan kriterlerinin iki veya üçünün varl na bir kemik ili i kriterinin efllik etmesi gerekir. Çok a r aplastik anemi: Nötrofil <0.2 x 10 9 /L hemoglobin düzeylerinin sa lanmas ve infeksiyon riskinin azalt lmas varsa infeksiyon ile savafl için destek tedavisi uygulan r. Kemik ili i transplantasyonlar ndan sonraki yaflam süresi transplantasyon öncesi transfüzyonlardan çok etkilendi i için bu giriflimler en alt düzeyde tutulmal d r. Aktif kanama veya anemi semptomlar nedeni ile transfüzyon gerekli hale gelirse hastan n ili in reddine neden olacak alloimmunizasyon ve minör transplant antijenlerine karfl antikor oluflumundan korunmas için aile bireyleri kan verici olmamal d r. Kemik ili i transplantasyonu: Çeflitli tedavi yöntemleri aras nda sadece ikisi baflar l tedavi yöntemleri olarak kabul edilmifltir. Hafif aplastik anemili hastalara gerekli olan en hafif tedavi uygulanarak spontan düzelme beklenebilir. A r anemili genç hastalarda HLA uygun donörden yap lan kemik ili i transplantasyonu seçilecek tedavi yöntemidir ve olgular n yaklafl k %70 inde flifa sa lan r. Al c ve verici aras nda iki veya daha fazla lokusda uyumsuzluk varsa baflar oran %10-20 lere düfler. Transplantasyon ile ilgili komplikasyonlar graft n reddi, graft versus host hastal (akut veya kronik), infeksiyon ve organ hasarlar d r. Transplantasyonun tan dan hemen sonra, transfüzyon gereksinimi a rlaflmadan uygulanmas gereklidir. Geç komplikasyon olarak solid tümör geliflmesi söylenebilir. mmunosupressif tedavi: Hasta kemik ili i transplantasyonu için uygun de ilse, bu hastalarda aplaziyi tedavi için immun sistemi bask lay c tedaviler uygulan r. Hastalarda cevap oran %40-70 aras nda de iflir, fakat etkinlik, doz ve uygulama süresi bireyden bireye ayr cal klar gösterir. Bu amaçla kullan lan ajanlar insan lenfositlerine (ALG) veya timositlerine (ATG) karfl hayvanlardan elde edilen anti serumlard r. Etkileri supressor T hücrelerin eliminasyonu ile immun supresyon, hematopoetik stem hücre proliferasyonu ve kendini yenilemesini stimule etmek veya hematopoetik stem hücreye do rudan etki fleklinde aç klanmaktad r. Hematolojik cevap birkaç ay içinde geliflir, transfüzyon gereksinimi tedavinin bafllamas ndan 2-3 ay sonra ortadan kalkar. Relaps ora- 95

10 Gülten Aktu lu n %5-10 aras ndad r. Yan etkileri azaltmak için ALG veya ATG ile birlikte genellikle kortikosteroidler de verilir. Metil prednisolonun yüksek dozda tek bafl na kullan lmas n n da olgular n baz lar nda düzelme sa lad bildirilmifltir. Bu tedavilerin (ATG, ALG) yan etkileri olarak atefl, ürtiker, serum hastal (atefl, döküntü, kafl nt, artralji, miyalji, bulant, lenfadenomegali) geliflebilir. Di er bir immunosupressif ajan siklosporin A (CSA) fungal bir metabolittir ve T lenfositleri için spesifik bir inhibitördür, di er tedavilere yan t al namayan olgularda CSA ya yan t al nd n bildiren çal flmalar bulunmakla birlikte tek ajan olarak kullan ld nda cevap oran düflüktür. ATG veya ALG nin CSA ile kombinasyonu daha k sa sürede daha yüksek remisyon oranlar sa lar. CSA n n yan etkileri hepatotoksisite, böbrek yetmezli i, hipertrikoz, difl eti hipertrofisi ve tremor fleklinde ortaya ç kar. Kemik ili i transplantasyonu için uygun olmayan a r AA li hastalara ALG veya ATG ile immunosupressif tedavi etkili bir tedavi yöntemi olmakla beraber relaps oran yüksektir ve bu hastalarda geç komplikasyonlar olarak paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH), myelodisplastik (MDS) sendrom ve hatta akut lösemi geliflebilir. AA li olgularda kemik ili i transplantasyonu veya immunosupressif tedavi seçeneklerinin kullan lmas için baz parametreler Tablo 3 de görülmektedir. Yukar da söz edilen tedavi yöntemlerinin uygulanamad veya baflar l olmad durumlarda baflar oranlar çok düflük olmakla birlikte di er tedavi yöntemleri uygulanabilir. Di er Tedavi Yöntemleri a. Androjenler: Eritropoetin sal n m ve kemik ili i hücrelerinin duyarl l - n art rarak etki edebilir, etkinli i hematolojik düzelme olarak %10 lar düze- Tablo 3. Aplastik anemili hastalarda kemik ili i transplantasyonu (K T) ve immunosupressif ( S) tedavi seçiminde etkili olabilecek faktörler Tedavi öncesi hasta faktörleri Önemli Göreceli önemli Tedavi ile iliflkili etki/gelecek K T Yafl 20 HLA uygun verici var Mutlak nötrofil say s <200/mm 3 Hiç veya çok az transfüzyon Baflka a r bozukluk yok Kontrolsüz infeksiyon yok Kronik GVHD in morbidite ve mortalitesi S Yafl >40 HLA uygun verici yok Mutlak nötrofil say s >200/mm 3 Cevap al nanlar n 2/3 ünde inkomplet hematolojik düzelme, geç relaps, PNH, MDS, lösemi geliflimi 96

11 Aplastik Anemi ve Saf Eritroid Dizi Aplazisi yindedir, cevap aylar içinde görülür, parenteral kullan m kolestatik sar l k oluflturma insidensi daha düflük oldu undan orale tercih edilir. b. Koloni stimulan faktörler a r aplastik anemililer d fl nda doza ba ml olarak nötrofil, monosit ve eozinofillerde artma yapabilirlerse de etki verilme süreleri ile s n rl d r, ALG/ATG tedavisinden sonra kullan m n granülosit art fl n h zland rd n gösteren çal flmalar vard r. c. IL-3 hücre dizelerinde geçici art fllar yapabilirse de çal flmalar yetersizdir. d. Baz merkezlerde yüksek doz immunoglobulin kullan m n n geçici baflar l oldu u, 1 olguda uzun süreli remisyon sa land bildirilmifltir. e. Hepatite ba l AA lerde çok az say da olguda Asiklovir ile remisyon sa land gösterilmifltir. SAF ER TRO D D Z APLAZ S Saf eritroid dizi aplazisi çevresel kanda anemi, kemik ili inde eritroid öncül hücrelerde azalma veya yokluk ile karakterlenir. Kemik ili i genellikle normoselülerdir, granülopoez ve trombopoez normaldir. Hastal k impotent eritroid stem hücrenin izole hipoproliferasyonuna ba l d r. Konjenital (bak n z kitab n ikinci bölümünde: Çocukluk Ça nda Saf Eritrositer Aplaziler) ya da edinsel olarak görülür. Edinsel aplazinin de akut ve kronik flekilleri mevcuttur. Edinsel akut saf eritroid dizi aplazisi: Sferositoz, orak hücre hastal veya di er kronik hemolitik hastal klarda geçici aplastik kriz olarak görülebilir, retikülositopeni, anemi ve kemik ili inde eritroblastlar n kayb ile belirlenir. Genellikle bir infeksiyon (parvovirüs B19) ile birliktedir, yaklafl k 10 gün içinde düzelme görülür. Ayr ca di er viral infeksiyonlar n seyrinde (parvovirüs B19, hepatit), baz ilaç kullan mlar nda (ASA, kolflisin, heparin, azatiopirin, sulfatiazol v.d.), beslenme bozukluklar nda, baz neoplazmalarda da eritropoezde akut yetersizlikler bildirilmifltir. Çocukluk ça nda hiçbir nedene ba lanamayan baz saf eritroid dizi aplazilerinde serumda eritropoez inhibitörlerinin varl saptanm flt r. Edinsel kronik saf eritroid dizi aplazisi: Nadir görülen bir bozukluktur. Eritroid dizi öncüllerinin edinsel, selektif ve kronik azalmas d r. Olgular n büyük bir ço unlu unda (%30-60) timoma varl saptan r. Timomal olgular n da %5-10 unda saf eritroid dizi aplazisi bulunur. Timektomiyi izleyerek olgular n yaklafl k %30 unda düzelme sa land bildirilmifltir. Tinoma ile iliflkin olmayan kronik saf eritroid dizi aplazileri malignitelerde, lenfoproliferatif hastal klarda, immunolojik bozukluklarda, kollagen-vasküler hastal klarda (SLE, romatoid artrit v.d.) ve baz ilaçlar ve toksik maddelerle temas sonucunda geliflebilir. Otoimmmun hastal klardaki insidens yüksekli i immun arac l kl oldu unu düflündürmektedir. Az say da olguda kemik 97

12 Gülten Aktu lu ili inde eritropoetine duyarl hücrelere ve eritropoetine karfl sitotoksik antikorlar n varl gösterilmifltir. mmun sistemi bask lanm fl hastalarda da kronik parvovirüs B19 infeksiyonu saf eritroid dizi aplazisine neden olabilirse de hastalar n birço unda etiyolojiyi saptayabilmek mümkün olmaz ( dyopatik). Olgular n ço unlu unu yetiflkinler (50-70 yafllar) oluflturur. Bir hastal a ikincil olarak geliflti inde o hastal a ait bulgulara solukluk efllik eder, idyopatik olgularda ise solukluk tek bulgudur. Anemi ve retikülositopeniye normal lökosit ve trombosit say lar efllik eder. Kemik ili inde de normal trombopoez ve myelopoez, belirgin eritroid hipoplazi ile birlikte bulunur. Serum eritropoetin düzeyi genellikle yüksektir. Tedavi, varl saptanabilirse birincil nedene yöneliktir. Timus büyükse timektomi uygulan r, ilaç iliflkisi varsa ilaç kesilir gerekli ise transfüzyon ile hemoglobin düzeylerinin düzeltilmesi yollar uygulan r. Kortikosteroidler tek bafllar na veya sitotoksik ajanlarla birlikte uygulanabilirler. Spontan remisyon da görülebildi i gibi splenektomi, ALG, IV immun globulin ve siklosporin ile de baflar sa lanan olgular bildirilmifltir.. Relaps s kt r, relapsda da yeni remisyon sa lanabilir. Devaml tedavi ile olgular n ço u transfüzyon gereksinimi olmaks z n izlenebilir. KAYNAKLAR 1. Williams DM. Pancytopenia, aplastic anemia and pure red cell aplasia. In: Wintrobe s Clinical Hematology. Lee GR, Foerster J, Lukens J, et al, eds. Mass Publ shing Co., Egypt, Young NS. Acquired bone marrow failure. In: Blood: Principles and Practice of Hematology. Handin RI, Stossel TP, Lux SE, eds. JB. Lippincott Company, Philadelphia, Young NS, Maciejewski JP. Aplastic anemia. In: Hematology: Basic Principles and Practice. Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, et al, eds. Churchill Livingstone, Adamson JW, Erslev AJ. Hemopoietic stem cell disorders. In: Hematology. Williams WJ, Beutler E, Erslev AJ, Lichtman MA, eds. Mc Graw Hill Publ. Company, Jandl JH. Blood: Pathophysiology. Blackwell Scientific Publications, Hoffbrand AV, Pettit JE. Essential Haematology. Blackwell Scientific Publication, McKenzie SB. Texbook of Haematology. Williams Wilkinson,