Journal of Reproductive Medicine 1999, Volume 8, Supplement 1 BAKIR VE İNDOMETAZİN İÇEREN RAHİM İÇİ ARAÇLARIN KARŞILAŞTIRILMASI

Transkript

1 Journal of Reproductive Medicine 999, Volume 8, Supplement BAKIR VE İNDOMEAZİN İÇEREN RAHİM İÇİ ARAÇLARIN KARŞILAŞIRILMASI Zhuang LİUQİ Dr. Mecit GÖKÇİMEN Rahim içi araç () kullanımı sırasında en sık görülen yan etkiler; ağrı ve kanamadır. ve paslanmaz çelik halka 5 adında indometazin ve bakır içeren iki çeşit yeni üzerinde 98 yılından beri çalışılmaktadır. Ayrıca, indometazin içeren Vcu, Lu ve uterus boşluğu şeklini alabilen lar da geliştirilmiştir. Bütün yeni geliştirilen ların içinde, çok sayıda vakada kullanılan ve uzun süre (0 yıldan fazla) sistematik olarak takip edilen olmuştur. nın Yapısı üç tabakadan oluşmaktadır; en iç tabaka paslanmaz çelik tel şeklinde, orta tabaka 200 mm. lik spiral bakır telle çevrilmiş, dış tabaka ise paslanmaz çelik telden yapılmıştır. nın ortasında bir silastik halka ve yatay kolların uçlarına kaynaştırılmış iki adet indometazin içeren silastik boncuk bulunmaktadır. oplam, 25 mg indometazin içermektedir. Yeni nın biri küçük, diğeri büyük olmak üzere iki tipi vardır. Yatay kolların ve dikey gövdenin uzunlukları sırasıyla, 2 mm / 2 mm, 28 mm / 28 mm. dir. Aslında,, bakır ve çelik karışımıdır. Klinik Deneme Vakaların seçilmesi ve izlemi rutin kontraseptif hizmetlere uygun olarak yapılmıştır. Verilerin analizi ise, ietze yaşam tablosu yöntemi ile gerçekleştirilmiştir. EylülEkim 98 tarihleri arasında 49 gönüllü kadına uygulanmıştır. ızlem, uygulandıktan sonraki,,, 2 ve 24. aylarda yapılmıştır. Bu dönemlerde gebelik gözlenmemiştir. Yönteme devam hızı; 2. ayda 00 kadında 94, 24. ayda 00 kadında 90 olarak saptanmıştır. Ekim 987Haziran 988 tarihleri arasında ise, 250 vakaya ulaşılmıştır. Bütün vakalar 2 ay düzenli aralıklarla izlenmiştir. Bu dönemde gebelik meydana gelmiştir. Ayrıca, 7 kadında yerinden çıkmış ve kadında da ağrı ve kanama nedeniyle çıkarılmak zorunda kalınmıştır. Yönteme devam hızı 2. ayın sonunda 00 kadında 9 olarak saptanmıştır. Farklı Miktarlarda ındometazin ıçeren ların Karşılaştırılması Araştırmanın bu aşamasında, 0 (indometazin içermeyen), 8 (8 mg indometazin içeren) ve 25 (25 mg indometazin içeren) olmak üzere farklı tip kullanılmıştır. şubat 987 tarihinden itibaren, her bir grupta 00 kişi olmak üzere toplam 900 vakası rastgele olarak seçilmiştir. ızlemler.,., 2. ve 24. aylarda yapılmıştır. Ayrıca, gönüllü olan 5 kadının menstrüel kan kaybı, Halberg yöntemi ile (kolorimetreyle alkalihematin araştırılması) saptanmıştır. Yapılan analizlerde, 2. ayın sonunda net kümülatif gebelik hızı ve nın yerinden çıkma hızı düşük olarak bulunmuştur. Hızlar arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. 25 grubunda yan etkilere bağlı çıkarılması gerçekleşmemiştir, fakat 0 grubunda 9 kadının sı çıkarılmıştır. Bu, istatistiksel olarak anlamlıdır. Her grupta uzamış menstrüel kanama, düzensiz kanama ve menoraji sık görülen yan etkiler olarak gözlenmiştir, ancak bu yan etkiler, 8 ve 25 gruplarında 0 gubundan daha azdır. Bütün tiplerinde, ağrı nadiren gözlenmiştir ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Her vakanın menstrüel kan kaybı ölçülmüştür. uygulanmadan önce, ortalama menstrüel kan kaybı 0 grubunda 9.2±25.2 ml, 8 grubunda.9±2.4 ml, 25 grubunda.5±2.8 olarak tespit edilmiştir. Menstrüel kan kaybı açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur. uygulandıktan 2 ay sonra menstrüel kan kaybında, 8 grubundaki kadınlarda % artış, 8 grubunda sadece hafif bir artış (+ %5.4 veya %9.) meydana gelmiştir. 25 grubunda ise, % azalmıştır. ve nin Karşılaştırılması nın ilk klinik denemesi, daha az kanama yan etkisi yanında düşük gebelik ve düşük atılımı hızına sahip olduğunu göstermiştir. nın daha ileri değerlendirilmesi için kontrol grubu seçilerek ulusal çok merkezli bir araştırma yapılmıştır.

2 MAERYAL VE MEOD, Shangai ıbbi Araçlar Araştırma Enstitüsü, Shangai ıbbi Dikiş ığnesi Fabrikası ve Kauçuk Ürünler Araştırma Enstitüsü tarafından sağlanmıştır. ianjin ıbbi Araçlar Fabrikası tarafından üretilmiştir. Vakalar, 209 yaşları arasında hemoglobin düzeyi 9.5 gr/dl ın üstünde, uygulanması için herhangi bir kontraendikasyonu olmayan, sağlıklı evli kadınlar arasından seçilmiştir. Araştırma, iki aşamadan oluşmaktadır. Grup A; Aralık 988Eylül 989 tarihleri arasında uygulanan 000 kadından, Grup B ise; emmuz 992şubat 99 tarihleri arasında uygulanan 2500 kadından oluşmaktadır. Basit rastgele yöntemi ile veya uygulanmıştır. ızlem için, 2 hastane, 4 fabrika ve araştırma enstitüsünden oluşan işbirliği içinde olan bir çalışma grubu oluşturulmuştur. uygulanma zamanı, ya menstrüel kanama sonrası ya da isteyerek düşük sonrası olarak kaydedilmiştir. ızlem, uygulanmasından,, 2 ay sonra yapılmıştır ve Grup A 8 yıl boyunca yılda bir, Grup B 5 yıl boyunca yılda bir kontrole çağrılmıştır. ızlem ziyaretlerinde, başlıca hastalıklar sorgulanarak jinekolojik muayene yapılmıştır. nın yerinde olup olmadığı ultrasonografi veya direk radyolojik grafilerle kontrol edilmiştir. Bazı kadınlarda, uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra.,., 2., 24.,. ve 0. aylarda menstrüel kan kaybı ölçümü Halberg yöntemi ile yapılmıştır. Histopatolojik inceleme için uygulama öncesi ve uygulama sonrası,, 9, 2 ay sonra birkaç vakadan endometrium örneği alınmıştır. grubunda 5 vakada uygulama öncesi ve uygulama sonrası.,.,., 9., 2. ve 8. aylarda bakır analizi için servikal mukus örneği incelenmiştir. Elde edilen veriler, ietze yaşam tablosu yöntemiyle analiz edilmiştir. Farklılıklardaki anlamlılığı araştırmak için kikare testi kullanılmıştır. BULGULAR Grup A da 9 ayın sonunda izlem hızı %98., Grup B de 0 ayın sonunda takip hızı %99. olarak gerçekleşmiştir. ıki gupta da yaş ortalaması olarak hesaplanmıştır. ve grupları arasında, doğum sayısı (parite), gebelik (gravida) ve yaş açısından istatiksel anlamlı farklılık bulunmamaktadır. Klinik Etkililik Grup A Her iki tip da kümülatif gebelik hızı ve atılım hızı düşük olarak saptanmıştır. Uygulama sonrası 9 ayın sonunda aralarında anlamlı farklılık bulunmamaktadır. nın tıbbi endikasyonla çıkarılma hızı den daha düşüktür. Uygulamadan 0 ay sonra %.8, 9 ay sonra %.7 olarak tesbit edilmiştir. Aynı zamanda, 9 ay sonunda daha yüksek devam etme hızına sahiptir. ve nin devam hızları sırasıyla; %79.5 ve %7. olarak tesbit edilmiştir. Grup B Bu grupta, 42 vakası ve 427 vakası bulunmaktadır. Uygulamadan 0 ay sonra kümülatif gebelik ve atılım hızı düşük olarak saptanmıştır. Ancak, nın kümülatif gebelik ve atılım hızı, istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksektir. kullanıcılarında tıbbi endikasyonla çıkarılma hızı daha yüksek bulunmakla birlikte, iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktur. nın devam hızı ay sonra %9.7 olarak tespit edilmiştir. uygulananlarda ise, %9. olarak gerçekleşmiştir. Yönteme devam etme hızı, 0 ayın sonunda sırasıyla; %89.0 ve %87. olarak saptanmıştır. Grup A da 8 yıl içinde 9 ektopik gebelik vakası gözlenerek (9 u grubunda, 0 u grubunda) (8 i tubal, i ovarian ektopik gebelik) yılda

3 ablo I. Uygulanan Uygulanan nın ipi 2 Ay ızlenen Süre (Kadın Ayı) ların Klinik Etkililiği ıle ılgili Bazı Özellikleri 0. () 0. () 'sız 0. () nın Yerinden Oynaması ıbbi ıbbi Olmayan Endikasyon ile Nedenler Yönteme Devam Hızı.00 ().00 (9).00 ().00 (9).00 () () 0. () 0.7 (2) ().00 () Ay (2) 0. ().7 (5) 5.00 (5).00 () () 0. ().00 ().7 (5) 9. p< 0.0 ( ile karşılaştırıldığında) %.2 ektopik gebelik hızı tesbit edilmiştir. Ektopik gebeliklerin çoğu (7 vaka) uygulamadan sonraki ilk yılda meydana gelirken, Grup B de 7 ektopik gebelik vakası (0.7 / 000 kadın yılı) 5 yıl içine dağılmıştır. Bunların 4 ü grubunda, ü grubundadır. Vaginal Kanama ılk yıl her bir vakanın kanama günlerini kaydetmeleri istenmiştir. Böylelikle, menstrüel düzenleri, düzensiz kanamalar, lekelenmeler saptanmıştır. A grubunda elde edilen verilere göre, ped kullanmayı gerektiren orta dereceli kanama günlerinin ortalama sayısı da grubundan daha azdır. Uygulama öncesine göre, uygulama sonrası iki kat kanaması olan vakaların sayısı grubunda azdır, ortalama kanama gün sayısı ve düzensiz lekelenme gün sayısı daha kısadır. uygulamasının ilk yılında her ay normal kanaması olan kadınların oranı, kullanıcılarında %70 ti ve kullanıcılarından (%5) daha yüksektir. Uygulama sonrası menstrüel kanama miktarını araştırmak için her iki gruptan da yerleştirilmeden önce 0 00 ml menstrüel kan kaybı olan vakalar seçilmiştir. kullanıcılarında menstrüel kan kaybında bir azalma bulunmaktadır ve bu azalma uygulama sonrası 2 aya kadar devam etmiştir. kullanıcılrında menstrüel kan kaybında dikkat çekecek bir artış bulunmaktadır. Uygulamadan 2 ay sonra, uygulama öncesi duruma benzer miktarda kanama meydana gelmeye başlamaktadır. Hemoglobin Düzeyinde Değişiklikler Çalışma grubunun hemoglobin seviyeleri incelendiğinde bir yıl içinde kullanıcılarında değişiklikler ( ) anlamlı bir farklılık olduğu buna karşın kullanıcılarında hafif bir azalma ( ) meydana geldiği saptanmıştır. Yan Etkiler Grup A Uygulama sonrasındaki 0 ayda meydana gelen yan etki hızları analiz edilmiştir. kullanıcıların yaklaşık %80 inde yan etki meydana gelmemiştir, buna rağmen daha yüksek bir yüzdeye sahiptir. Her iki grupta da yan etki hızları düşüktür, hızlar uygulama süresi artıkça azalmaktadır. Yan etki hızları uygulama sonrası ayda %0.4% ayda %0.4%2.4 olarak saptanmıştır. Sıklıkla görülen yan etkiler, vaginal kanama, düzensiz kanama başta sayılmak üzere uzamış menstrüel periyot ve ağır menstrüel kan kaybıdır. Bazı vakalarda, karın ağrısı ve artmış vajinal akıntı gözlenmiştir. Enfeksiyon saptanmamıştır. Vaginal kanama hızı kullanıcılarında kullanıcılarından çok daha düşüktür, fakat uygulamadan 2 yıl sonra her iki grupta da yan etki hızları aynı seviyeye yaklaşmıştır. ablo 2. Grup A'da İlk Yıl Kanama Günlerinin Ortalama ve Ortanca Değerleri Kanama ipi S: ± s (gün) 24.± ±2.4 M (%5%95) 22 (0~59) 2 (0~2) B: ± s (gün) 8.42±.7 4.0±7.2 M (%5%95) (4~7) 9 (7~7) H: ± s (gün).00± ±8.0 M (%5%95) 0 (0~7) (0~2)

4 ablo. Grup A da Uygulam adan Sonra Geçen Süre Uygula nan 'nın ipi ve Modelleri ıle ılgili Bazı Özellikler Uygula ma Kullan ma Süresi( Ay) ile 'sız Yerinden Oynaması ıbbi 'nın Endikas yon ile ıbbi Olmayan Nedenle r Yöne m Deva m Hızı( %) # # <D79.5 < font> # Araştırmacıların değişmesi nedeniyle iki hastane araştırmadan çıkarılmıştır P < 0.05 P < 0.0 ablo IV. Grup A'da Her İki ip 'nın Yan Etki Hızları Uygulamada Rİ Ağır İzlem Menstruel Düzensi n Sonra A Menstrue Sayıs Kanamanı z Geçen Süre ip l Kan ı n Uzaması Kanama i Kaybı Anorma l Siklüs Ağr ı Lumba l Ağrı Artmış Vajinal Kanam a

5 = ortalama s = standart sapma M = ortanca Grup B ve kullanıcılarında yan etki hızları düşüktür. kullanıcılarında yan etki hızı ay sonra %0.%5.2, 24 ay sonra %0.4. iken kullanıcılarında syrasyyla % ve %0. 4. olarak belirlenmiştir. En sık görülen yan etkiler uzamış menstrüel periyot, düzensiz kanama, ağır menstrüel kan kaybı ve karın ağrısıdır. kullanıcıları vajinal kanama hızı kullanıcılarından anlamlı olarak daha düşüktür. ablo V. Grup Bde Uygulama dan Sonra Geçen Süre 2 24 Uygulan an ipi ve İle İlgili Bazı Özellikler Uygula ma Kullan ma Süresi ile Gebell ik 'sı z Gebell ik 'nın Yerinde n Oynam ası ıbbi Endikasy on ile ıbbi Olmaya n Nedenle rle Yöne m Deva m Hızı # #

6 # Araştırmacıların değişmesi nedeniyle iki hastane araştırmadan çıkarılmıştır P < 0.05 ablo VI. Grup B'de Uygulaması Öncesi ve Sonrası Menstrüel Kan Kaybı Değişiklikleri Zaman 0 s Uygulama Öncesi Artış / Azalış Hızı.77 ±.9 (20) s 9.4 ± (8) Artış / Azalış Hızı Uygulama sonrası 0.4 ± ± %7.2 + %47.2 (20) (8) ± ± % %49.2 (20) (7) ± ± 9.77 %2.4 + %8. (9) () 24.8 ± 27.5 (5) % ± 2.9 (9) % ± 25.9 () + % ± 2.9 (9) + % ± 20.9 () %2. 7. ± 8. (2) %5. (8) Not: ( ) araştırılmış vakaların sayısı ablo VII. Grup B'de İzleme Süresi 2 ipi İzlem ve nin (Uygulamadan 0 Ay Sonra) Yan Etkileri Ağır Menstruel Kan Kaybı Menstruel Kanamanın Uzaması Düzensiz Kanama Anormal Siklüs Ağrı Lumbal Ağrı Artmış Vajinal Kanama ablo VIII. Her ip nın Farklı Yan Etkilerinin İnsidansı Grup İzlem ay Menoraji Uzamış Siklus Lekelenme Anormal Siklus Karın Ağrısı Sırt Ağrısı Lökore

7 ay ay P < 0.00 P < 0.05 P < 0.0 Sitolojik Değerlendirme İçin Paponicolau Smear Kullanımı Uygulama öncesi ve yıl süresince sitolojik incelemelerde herhangi bir anormallik saptanmamıştır. İndometazin ve Bakır içeren RIA'nın Endometrial Değişiklikleri Bakır ve indometazinli uygulama sonrası. ve. aylarda yapılan endometrial incelemede herhangi bir anormallik saptanmamıştır. Sadece bakır içeren ile karşılaştırıldığında, endometrium interstisyel tabakasında daha az iltihabi (enflamatuvar) hücre içerdiği gözlenmiştir. ınterstisyel tabakada belirgin ödem tespit edilmiştir. Servikal Mukusta Bakır ıyonların esbiti kullanıcılarında servikal mukustaki bakır miktarı ölçülmüştür. Uygulamadan sonra. ayda bakır iyon miktarı anlamlı olarak yüksek bulunmuştur ve 9 aylarda zirve konsantrasyonuna ulaşmıştır. Daha sonra, 9 aydan itibaren dengede ( 2 mg/ ml) seyretmiştir. ablo IX. Uygulamasından Ay Sonra Endometrium Histopatolojisi ipleri Vaka İltihabi Hücre İnfiltrasyonu Nötrofil Lenfosit Vazodilatasyon Ödem Siklusa Uymayanlar ± +++ ±+++ ±+++ ± İndometazin İçeren İndometazin İçermeyen İndometazin Salınım Araştırılması ınvitro Salınım Uygulama sonrası ay içinde indometazin hızlı salınır, özellikle ilk ay çağlayan benzeri sonra gittikçe yavaşlama eğilimindedir. Ortalama salınım miktarı, 2. ayın sonunda yaklaşık mg.'dır. İn Vivo Salınım İndometazin salınım miktarını ölçmek için, vakalardan değişik sürelerde kullanıldıktan sonra çıkarılan 'lar kullanılmıştır. 'ların üzerinde, 450 gün kullanımdan sonra bile, %0 indometazin tespit edilmiştir. İndometazin ıçeren 80 'nın Pilot Çalışması İndometazinli 'lar 25 mg. indometazin ve 200 mm 2 yüzey bakırı içermektedir. İndometazinli uygulanmış, yaklaşık 00 vaka 5 yıl boyunca, 800 vaka 8 yıl boyunca izlenmiştir. Ektopik gebelik dahil, gebelik hızı uygulanmış kadınlara benzer oranda bulunmuştur. Fakat 80A 'ya göre daha yüksektir (Dünya Sağlık Örgütü raporuna göre). ındometazinli 80 (M ) dizayn edilmiştir.bu tipi, 25 mg indometazin 80 mm2 bakır içermektedir. M 80 ve 80A'nın karşılaştırıldığı bir pilot çalışma yürütülmüştür. Rastgele olarak seçilen 00'üne M 80 ve 299'una 80A uygulanan toplam 599 kadın araştırmaya katılmıştır. uygulandıktan sonra,.,., ve 2. aylarda kontrol ziyaretleri yapılmıştır ve 24. ayın sonunda M 80 grubunda sadece gebelik (ektopik), kendiliğinden uterustan atılma ve tıbbi endikasyonla çıkarılma, 80A grubunda ise 7 gebelik (2 tanesi ektopik), kendiliğinden uterustan atılma, 5 tıbbi endikasyonla çıkarılma saptanmıştır.

8 ARIŞMA İndometazinli nın özellikleri, 'nın şekli, uterin boşluğa adapte edilebilmektedir. Menstrüel kan kaybı artışı meydana gelmediğinden menorajisi olan kadınlar için uygundur. Yönteme devam hızı, 0 ay kullanımda %88'den daha fazladır. Uzun süreli uygulamalarda, sonuçları başarılıdır. Vajinal Kanama uygulamasının ilk 24 ayı süresince, kullanıcılarında menstrüel kan kaybı bir miktar artmıştır, ancak tam tersi olarak kullanımı ile, ilk 24 ayda menstrüel kan kaybı azalmıştır. uygulanan kadınlar arasında ilk yıl normal menstrüel siklusu olanların oranı %70.0 iken, kullanıcılardaki oran %5.9 olarak saptanmıştır. Vajinal kanama, kullanıcılarının yönteme devam etmemesinin en önemli nedenidir. ındometazin içeren, menstrüel kan kaybını anlamlı olarak azaltmaktadır. Etkililiği indometazin dozuyla doğru orantılıdır ve etki süresi yaklaşık bir yıldır. Ektopik Bu çalışmada tüm gruplarında gebelik hızı benzer olarak saptanmıştır. kullanıcılarda 000 vakada 9 ektopik gebelik meydana gelmiştir. kullanıcılarında ise 0 ektopik gebelik saptanmıştır. oplam ektopik gebelik hızı, grup A için bir yılda %0.2 olarak hesaplanmıştır. Bu sonuçlar, indometazin içeren 'ların ektopik gebelik riskini artırmadığını göstermektedir. Bakır yüzey alanı 80 mm2 olan ( 80) iyi bir etkililiğe sahiptir. Ancak uzun dönem etkileri, 2 yıldan fazla kullanma süresinde etkililiği ve uterusta etkisinin devam ederek kalacağı süreyi tespit etmek amacıyla daha fazla sayıda araştırma yapılmalıdır. ablo X: 80 A ve M Kullanım Süresi 2 ipi M A M A P < 0.05 Kullanım Süresi 80 Modellerinin (24 Ay) Bazı Özellikleri ıbbi 'ın ile ıbbi Olmayan Yerinden Endikasyon Neden İle Oynaması İle Yöntem Devam Hızı