Ciddi Sepsis İle Seyreden Neonatal Alloimmün Nötropeni Olgusu

Transkript

1 Neonatal Alloimmün Nötropeni Ciddi Sepsis İle Seyreden Neonatal Alloimmün Nötropeni Olgusu Doç.Dr. Merih ÇETİNKAYA Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yenidoğan Eğitim Kliniği Özet Fetal/neonatal alloimmün nötropeni, fetal nötrofiller üzerinde bulunan ancak maternal nötrofiller üzerinde olmayan insan nötrofil antijenlerine karşı gelişen maternal alloimmünizasyon sonucu ortaya çıkan nadir bir tablodur. İzole nötropenisi olan olgular neonatal alloimmün nötropeni açısından değerlendirilmelidir. Tanı anne ve bebekte antinötrofil antikorların gösterilmesi ile konulmaktadır. Vakaların büyük çoğunluğu asemptomatik olup, hafif cilt enfeksiyonları, pnömoni ve sepsis şeklinde ortaya çıkabilmektedir. Anti bi yotik, rekombinant granülosit koloni stimüle edici faktör ile intravenöz immünoglobulin (İVİG) tedavisi genellikle kullanılan tedavi seçeneklerini oluşturmaktadır. Prognoz genellikle iyi olup, nötropeni belli bir zaman diliminde düzelmektedir. Burada, alloimmün nötropenisi olan bir olgu sunularak ilgili literatür gözden geçirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Neonatal, Alloimmün nötropeni, Sepsis, İntravenöz immünoglobulin Neonatal Alloimmune Neutropenia Case Associated with Severe Sepsis Abstract Fetal/neonatal alloimmune neutropenia is a rare condition that results from loimmu maternal alloimmunization against human neutrophil antigens which are present on fetal neutrophils, but absent on maternal neutrophils. Infants with isolated neutropenia should be evaluated for neonatal alloimmune neutropenia and is diagnosed by the demonstration of antineutrophil antibodies both in the mother and the baby. Although most cases are asymptomatic, it may present as mild skin infections, pneumonia and sepsis. Treatment options usually include antibiotics, recombinant granulocyte stimulating factor and intravenous immunoglobulin. The prognosis is usually good with the resolution of neutropenia in a time period. Herein, a case with alloimmune neutropenia has been presented and all literature has been reviewed. Keywords: Neonatal, Alloimmune neutropenia, Sepsis, Intravenous immunoglobulin Neonatoloji Olgu Sunumları 37

2 Çetinkaya M. GİRİŞ Fetal/neonatal alloimmün nötropeni maternal nötrofiller üzerinde olmayan ancak fetal nötrofiller üzerinde bulunan insan nötrofil antijenlerine (HNA) karşı gelişen maternal alloimmünizasyon sonucu ortaya çıkmaktadır. IgG tipi maternal nötrofil özgü antikorların plasentadan geçişi ve sonraki sensitizasyon ve fetal nötrofil yıkımı sonucu yenidoğan bebeklerde ciddi nötropeni görülebilmektedir. 1,2 HNA ya karşı gelişen bu tablo anne ile baba arasında uyumsuzluk olduğu zaman babadan kalıtılmaktadır. Maternal serumda nötrofil-özgül antikorlar vardır ancak anne nötrofil sayısı normaldir. En sık antijenler HNA-1a, HNA-1b, HNA-2a olarak saptanmıştır. Neonatal alloimmün nötropeni (NAN), tanımından da anlaşılacağı üzere nötropeni, eozinofili ve monositoz ile karakterizedir. Sıklığı %0.1-3 arasında değişmektedir. Genellikle kendini sınırlayan bir durum olmasına rağmen pyodermi, omfalit, pnömoni ve daha nadir olarak da hayatı tehdit eden ağır enfeksiyonlarla birlikte olabilir. Nötropeni 6. aya kadar devam edebilir. Tedavide antibiyotikler, granülosit stimüle edici faktör (G-CSF) kullanılmaktadır. 1,3 Burada ciddi nötropeni ve sepsis ile başvuran bir olgu sunularak tanı ve tedavi yaklaşımları tartışılmıştır. OLGU SUNUMU Otuz sekiz yaşındaki annenin 2. gebeliğinden 2. yaşayan olarak miyadında, normal vajinal yol ile 1. ve 5. dakika Apgar skorları 9-10 olarak, 3560 gram ağırlığında doğan erkek bebek 6 günlük iken emmeme, ateş yüksekliği ve beslenme bozukluğu şikayetleri ile neonatal sepsis ön tanısı ile yatırıldı. Öyküsünde anne ile baba arasında akrabalık olmadığı ve 3 yaşındaki kardeşinin sağlıklı olduğu öğrenildi. Fizik muayenede ağırlık 3560 g (10-50 persentil), boy: 52 cm (10-50 persentil), baş çevresi: 35 cm (10-50 persentil) saptandı. Genel durum ve aktivitesi kötü, hipotonik, hipoaktif, yenidoğan refleksleri azalmış ve ateş yüksekliği mevcut idi. Yapılan kan sayımında hemoglobin: 13 g/dl, beyaz küre (BK): 4200 /mm 3, trombosit: /mm 3 olarak saptandı. Kan yaymasında lökosit dağılımı değerlendirildiğinde %1 nötrofil ve mutlak nötrofil sayısı (MNS) 42/mm 3, %2 bazofil, %7 eozinofil, %60 lenfosit, %30 monosit olduğu görüldü. Akut faz reaktanları (C-reaktif protein = 25 mg/dl, prokalsitonin = 38 mg/dl) yüksek bulunan olgunun biyokimyasal tetkiklerinde patoloji saptanmadı. Lomber ponksiyon normal bulundu. Kan kültürü alınarak geç neonatal sepsise yönelik olarak sefotaksim amikasin şeklinde antibiyotik tedavisi başlandı. Hastanın alınan kan kültüründe Escherichia coli üremesi saptanması üzerine kültür antibiyograma uygun olarak tedavisi düzenlendi. TORCH, immünoglobulinleri ve lenfosit alt grupları normal bulundu. İzleminde, klinik ve laboratuvar olarak sepsis bulgularında düzelme olmasına rağmen 38 Neonatoloji Olgu Sunumları

3 Ciddi Sepsis İle Seyreden Neonatal Alloimmün Nötropeni Olgusu tekrarlanan kan sayımında ciddi nötropenisinin devam etmesi üzerine yatışının 10. gününde hastaya kemik iliği aspirasyonu yapıldı ve nötrofil öncü hücrelerinin bol miktarda ancak matür nötrofillerin yetersiz olduğu ve nötrofillerde destrüksiyon ile uyumlu bulguların olduğu görüldü. Kemik iliği diğer seri hücrelerinde anormallik saptanmadı. Maternal nötrofil-özgül antikorları pozitif saptanan hastaya granülositkoloni stimüle edici faktör (G-CSF) 5 gün 10 mikrogram/kg doz verildi ve yeterli yanıt alınamaması üzerine intravenöz immünoglobulin (İVİG) 1 g/kg doz olacak şekilde 2 ardışık doz uygulandı. İVİG tedavisi sonrası nötrofil sayısının arttığı görüldü. Antibiyotik tedavisi tamamlanan ve son BK: 7800/mm 3, MNS: 1060/mm 3 olan hasta takibe alınarak taburcu edildi. Hastanın izleminde 1. ayında nötrofil sayısının normale döndüğü görüldü. TARTIŞMA Nötropeni mutlak nötrofil sayısının <1500 mm 3 olması olarak tanımlanmaktadır. Yenidoğan bebeklerde nötropeni primer veya sekonder nedenlere bağlı olarak ortaya çıkabilir. Primer nedenler granülositopoez bozuklukları, sendromik nötropeniler ve immün yetmezliklerle birlikte olan nötropenilerdir. Sekonder nedenlerin başında enfeksiyonlar gelmektedir. İlaca bağlı nötropeni, Evans Sendromu, neonatal otoimmün nötropeni ve alloimmün nötropeni diğer sekonder nötropeni nedenleri arasında sayılabilir. 4 NAN genellikle asemptomatik seyretmesi, geçici olması, eşlik eden sendromik bir bulgunun olmaması, diğer seri hücrelerin normal olması ve immünolojik testlerin normal olmasıyla diğer nötropenilerden ayrılmaktadır. Maternal nötrofil-özgül antikorların pozitif olması ile tanı konulur. Nötropeni ile birlikte monositoz ve eozinofili karakteristiktir. Altta yatan belirgin bir nedenin olmadığı ve tedaviye rağmen 3-7 gün içinde MNS artışı olmayan olgularda NAN dan şüphelenilmelidir. 1 Özellikle izole ve devam eden nötropenik yenidoğanlarda NAN ayırıcı tanıda düşünülmeli ve çalışılabiliyorsa bebek ve annede antinötrofil antikorların gösterilmesi tanıda önem taşımaktadır. 2 Olgumuzda nötropeni ile birlikte eşlik eden monositoz ve eozonofili varlığı, kemik iliği bulguları ve maternal antikorlarının pozitif olması ile NAN tanısı konulmuş ve ayırıcı tanıdaki diğer nedenler dışlanmıştır. Özellikle tedaviye yanıt olmadığı düşünüldüğünde ileri tetkikler planlanmıştır. Olguların büyük çoğunluğu asemptomatik olabileceği gibi, ciddi hastalık tablosu da görülebilmektedir. En sık olarak hafif cilt enfeksiyonları, pnömoni, omfalit şeklinde ortaya çıkabilir. Tek başına izole nötropeni ile seyredebileceği gibi ciddi sepsis tablosunda başvuran olgularda % 5-10 mortalite bildirilmiştir. NAN olgularında hayatı tehdit eden enfeksiyonlar nadir görülmektedir. En sık enfeksiyon etkenlerinin Staphylococcus aureus, Beta-hemolytic streptococci ve E. coli olduğu bildirilmiştir. 5,6 Olgumuzun da kan kültüründe E. coli üremesi saptanmıştır. Neonatoloji Olgu Sunumları 39

4 Çetinkaya M. Genellikle tedavi gerektirmeyen ve kendini sınırlayan bir durum olmakla beraber enfeksiyon varlığında antibiyotikler, G-CSF ve İVİG kullanılmaktadır. Antibiyotiklerin profilaktik kullanımı önerilmemektedir. Spesifik tedavi MNS < 500 mm 3 olduğunda verilmesi ve kültürde üreme olmadığında kesilmesi önerilmektedir. G-CSF çok eski yıllardan beri kullanılmaktadır. 7 G-CSF başlıca iki mekanizma ile tedavide etki göstermektedir. Birinci etkisi dolaşan nötrofil sayısını artırmak, ikinci olarak ise nötrofil antijenlerinin ekspresyonunu azaltmaktır. 8 G-CSF nin gelişmekte olan organ ve doku sistemleri üzerine olası yan etkileri nedeni ile yenidoğan döneminde kullanımı ile ilişkili endişeler mevcuttur. İntravenöz immünoglobulinin bu bebeklerdeki etkileri değişkendir. Kemik iliğinden nötrofil üretimini sağlayabileceği gibi nötrofillerin sağ kalımını arttırarak da nötropeni remisyonuna etki edebileceği düşünülmektedir. İVİG in aynı zamanda dolaşımdaki otoantikorların yarışmalı bir şekilde inhibisyonu, insan IgG katabolizmasında artış, makrofajların Fcϒ reseptörleri üzerinde blokaj etkisi gibi başka etki mekanizmalarının olabileceği de öne sürülmüştür. 9,10 Tüm bu bilgiler ışığında diğer ilaçlara yanıt olmadığında ikinci sırada önemli bir alternatif tedavi olarak düşünülebileceği öne sürülmektedir. 5 Sonuç olarak, NAN nadir görülen bir klinik tablo olsa da, yenidoğan döneminde ciddi ve yaşamı tehdit eden enfeksiyonlara yol açabilir. Klinik tablonun yakın izlemi, uygun koşullarda kültürlerin alınması, profilaktik/tedavi edici antibiyotik uygulanması ile beraber G-CSF ve yanıt vermeyen olgularda İVİG tedavi seçeneklerini oluşturmaktadır. Kaynaklar 1. Bux J, Jung KD, Kauth T, Mueller-Eckhardt C. Serological and clinical aspects of granulocyte antibodies leading to alloimmune neonatal neutropenia. Transfus Med 1992;2: van den Toorende Groot R, Ottink M, Huiskes E, et al. Manage ment and outcome of 35 cases with foetal/neonatal alloimmune neutropenia. Acta Paediatr 2014;103: Funke A, Berner R, Traichel B, Schmeisser D, Leititis JU, Niemeyer CM. Frequency, natural course and outcome of neonatal neutropenia. Pediatrics 2000;106: Bonilla MA. Disorders of white blood cells. In Manual of Pediatric Hematology and On - co logy, Lanzkowsky ed, 5 th edition, Amster - dam, Elsevier 2011: Desenfants A, Jeziorski E, Plan O, et al. Intra - venous Immunoglobulins for Neonatal Alloi m mune Neutropenia Refractory to Recom bi - nant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor. Am J Perinatol 2011;28: Williams BA, Fung YL. Alloimmune neonatal neutropenia: can we afford the consequences of a missed diagnosis? J Paediatr Child Health 2006;42: Rodwell RL, Gray PH, Taylor KM, Minchin - ton R. Granulocyte colony stimulating factor treatment for alloimmune neonatal neutropenia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996; 75: Neonatoloji Olgu Sunumları

5 Ciddi Sepsis İle Seyreden Neonatal Alloimmün Nötropeni Olgusu 8. Stroncek DF, Shankar R, Litz C, Clement L. The expression of the NB1 antigen on myeloid precursors and neutrophils from children and umbilical cords. Transfus Med 1998;8: Larroche C, Chanseaud Y, Garcia de la Pena- Lefebvre P, Mouthon L. Mechanisms of intravenous immunoglobulin action in the treatment of autoimmune disorders. BioDrugs 2002;16: Galeotti C, Maddur MS, Kazatchkine MD, Mouthon L, Kaveri SV. Intravenous immunoglobulins in autoimmune and iflammatory disorders: beyond a simple substitution. Trans fus Clin Biol 2009;16:75-9. Neonatoloji Olgu Sunumları 41