Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı saptanan olgularda karaciğer yağlanma düzeyi ile koroner arter hastalığı yaygınlığı arasındaki ilişki

Transkript

1 Original Article Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı saptanan olgularda karaciğer yağlanma düzeyi ile koroner arter hastalığı yaygınlığı arasındaki ilişki Relationship between the extent of coronary artery disease and fatty liver severity in nonalcoholic fatty liver disease patient Savaş Sarıkaya 1, Ümit Erkan Vurdem 2, Fatma Hızal Erdem 3, Fatih İnci 4, Alim Erdem 3 1 Muş Devlet Hastanesi, Kardiyoloji Servisi, Muş, Türkiye 2 Kayseri Eğitim Araştırma Hastanesi, Radyoloji Servisi, Kayseri, Türkiye 3 Sivas Numune Hastanesi, Kardiyoloji Servisi, Sivas, Türkiye 4 Elazığ Devlet Hastanesi, Radyoloji Servisi, Elazığ, Türkiye İletişim Bilgisi / Correspondence Dr. Savaş Sarıkaya, Dere Mahallesi, Hürriyet Caddesi, Seçkin Apartmanı, Kat:4 No:9, Muş/Türkiye E mail: mobitztip1@gmail.com Özet Amaç: Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı (Nonalkolik steatohepatit, NASH) abdominal obezite, diabetes mellitus (DM), hipertansiyon ve dislipidemi ile ilişkili klinik ve patolojik bir durumdur. Bu çalışmamızda NASH ile koroner arter hastalığının (KAH) ciddiyeti arasındaki ilişki araştırıldı. Yöntemler: Çalışmamıza elektif şartlarda koroner anjiografi yapılarak koroner arter hastalığı olan 53 erkek, 48 kadın toplam 101 hasta alındı. Koroner arter hastalığının ciddiyetinin derecelendirilmesinde Gensini skoru kullanıldı. Tüm hastalara karaciğer US yapılarak hastalar hepatosteatoz olanlar (Grup 1, n:57) ve olmayanlar (Grup 2, n:44) şeklinde 2 gruba ayrıldı. Grup 1'deki hastalar hepatosteatozun şiddetine göre 3 gruba ayrıldılar (Evre1: hafif, Evre2: orta, Evre3: ileri). Bulgular: Çalışmaya 53 erkek(% 52.48), 48 kadın(%47.52) toplam 101 hasta alındı. Hastaların yaş ortalaması 41,8±8 yıl idi (erkeklerde 40.4±6.6, kadınlarda 42.3±7.5). Bazal klinik ve demografik değerler açısından (yaş, cinsiyet, risk faktörleri, bel çevresi vb.) Grup 1 ve 2 arasında istatistiksel bir fark saptanmadı (p>0.05). Yapılan koroner anjiografilerin değerlendirilmesi ile Grup 1'in ortalama Gensini Skoru 29.26±18.59, Grup 2'nin ortalama Gensini Skoru ise 13.32±18.88 idi. Bu iki değer arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.001). Grup 1'deki korelasyon analizlerine bakıldığında Hepatosteatozun şiddet evrelemesindeki artış ile Gensini Skoru arasında pozitif bir korelasyon saptandı r= 0.69 (p<0.001). Sonuç: Bu çalışmanın sonucunda NASH varlığı ve şiddeti ile Gensini Skoru arasında pozitif bir ilişki bulundu. Ultrosonografik olarak NASH varlığının saptanması, subklinik aterosklerozın risk sınıflamasında ve KAH erken tanısında kullanılabilecek basit, non-invaziv ve yararlı bir tetkikdir. Hepatosteatoz varlığının ve şiddetindeki ultrasonografik artışın KAH yaygınlığını ve ciddiyetini göstermek açısından önemli olduğunu düşünüyoruz. Anahtar Kelimeler: Nonalkolik steatohepatit, ateroskleroz, koroner arter hastalığı, Gensini skoru Abstract Objective: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a clinical and pathological condition associated with abdominal obesity, diabetes mellitus (DM), hypertension and dyslipidemia. In our study aim was to examine association between non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and the severity of coronary artery disease (CAD) Methods: Consecutive 101 patients (53 male, 48 female) who were any coronary lesions in coronary angiograms were enrolled. Modified Gensini scoring was used to determine the severity of coronary atherosclerosis. All patients underwent abdominal ultrasonography to detect NAFLD. Patients were classified as with (Group 1, n=57) and without NAFLD (Group 2, n=44). Also we compare Group 1 to three stages. (Grades 1, 2 and 3). Results: One hundred one consecutive patients (53 male (52.48%), 48 female (47.52%)) who were any coronary lesions in coronary angiograms were enrolled. Patient s mean age were 41,8±8 years.(40.4±6.6 years in male, 42.3±7.5 years in female) There were no significant differences clinical characteristics and risk factors between two groups.(p>0.05) The Gensini score was significantly higher in Group 1 than Group 2. Gensini score s were 29.26±18.59 in group 1 and 13.32±18.88 in Group 2. A strong positive correlation was found out between Gensini score and grade of NAFLD. (r= 0.69, p<0.001) Conclusions: As a result although there have been important strong correlation between NAFLD and CAD score. Measurement of NAFLD is a simple, noninvasive, and useful tool for early diagnosis of cardiovascular diseases and risk classification for atherosclerosis. So patients with accuracy of NAFLD should be followed-up prospectively for possibility of manifest atherosclerosis. Keywords: Non-alcoholic fatty liver disease, atherosclerosis, coronary artery disease, Gensini score 28 AİBÜ İZZET BAYSAL TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ CİLT: 7 SAYI: / 2012

2 Amaç Yağlı karaciğer hastalığı son yıllarda özellikle Batı toplumlarında en sık görülen karaciğer hastalığıdır ve sıklığı normal popülasyonda % 15-20'lere ulaşır. Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı (Nonalkolik steatohepatit, NASH) karaciğere zarar verecek miktarda alkol tüketimi olmayan bireylerde, yağ miktarının karaciğer ağırlığının %5-10 dan fazla olması veya histopatolojik incelemede hepatositlerin %5 ten fazlasının yağ vakuolleri ile dolu olması olarak tanımlanır NASH inflamasyon ya da fibrozisin eşlik etmediği basit karaciğer yağlanmasından, inflamasyon ve fibrozisin farklı derecelerini içeren non-alkolik steatohepatite kadar ilerleyebilen spektruma sahiptir. NASH sıklığı tüm dünyada artan metabolik sendrom sıklığına paralel olarak artış göstermektedir (1). Farklı ülkelerde bildirilen sıklık %10-24 olup (2), obez veya tip 2 diyabet olanlarda bu sıklık %70-90 lara ulaşmaktadır (1-4). Vakaların çoğu asemptomatik oldğundan, NASH ın gerçek prevalansı bilinememektedir. Fakat yapılan çalışmalar, genel popülasyonda karaciğer enzim yüksekliklerinin en sık nedeninin NAFLD oldğunu göstermiştir. Metabolik sendromun bileşenleri, abdominal obezite, tip 2 diyabet, insülin direnci, hipertansiyon ve dislipidemi NASH a sıklıkla eşlik eden durumlardır (5). Gerçekte NASH, metabolik sendromun hepatik manifestasyonu olarak düşünülmektedir (3,6). Metabolik sendromlu kişilerin ise kardiovasküler hastalıklar ve serebrovasküler olaylar (stroke) için risk altında olduğu bilinmekedir (7). Tüm yaş grupları göz önüne alındığında ateroskleroza bağlı gelişen koroner arter hastalığı (KAH) morbiditenin en önemli nedeni olup, görülme sıklığı gittikçe artmaktadır.(8) NASH sahip olan 29 hastalarda endotel disfonksiyonu etyolojisinde rol oynayan patolojilerin bulunması, aterosklerozis ile beraber bulunabileceklerini düşündürmektedir. Bu çalışmamızın amacı; anjiyografik olarak saptanmıs KAH ı olan hastalarda, NASH varlığı ve şiddeti ile KAH yaygınlığı ve ciddiyeti arasındaki ilişkiyi saptamaktır. Gereç ve Yöntem Çalışmamıza Ekim 2007-Nisan 2008 tarihleri arasında klinik ve EKG bulgularına göre akut koroner sendromun eşlik etmediği angina pektorisli 53 erkek, 48 kadın toplam 101 hastaya elektif şartlarda koroner anjiografi yapılarak koroner arter hastalığı olanlar dahil edildi. Koroner anjiografisi olmayan hastalar, eskiden beri alkol kullananlar, gebelik, konjestif kalp yetersizliği, ağır pulmoner hastalık, kor pulmonale, kronik renal yetersizlik, malign hastalık, aktif enfeksiyonu olanlar, karaciğer ve sistemik hastalığı olanlar ile steroid, sentetik östrojen ve amiodaron gibi karaciğer yağlanmasına neden olabilecek ilaç kullanan hastalar bu çalışmaya alınmadı. Ayrıca, çalışmaya alınıp da karaciğer ultrasonografisi yapılmayan ya da ultrasonografik görüntüsü yetersiz olan hastalar ile HAS testi pozitif olan ve belirlenen biyokimyasal testlerinde eksiklik olan hastalar da çalışma dışı bırakıldı.. Tüm hastalara araştırma ile ilgili bilgi verilerek hasta onam formu alındı. Çalışma protokolü, yerel Etik Kurulu tarafından onaylandı. Çalışmaya dâhil edilen tüm hastalara anjiografi cihazında (General Electric System 2000; USA) Judkins tekniği ile selektif sol ve sağ koroner anjiyografi yapıldı. Koroner arterleri sağ ve sol oblik pozisyonlarda kraniyal ve kaudal açılandırma kullanılarak görüntülendi. Koroner anjiografiler bu çalışmadan haberi

3 olmayan tecrübeli en az 2 kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirildi ve rapor edildi. Koroner arterlerdeki aterosklerozun yaygınlığı ve şiddetinin derecelendirilmesinde Modifiye Gensini skorlaması kullanıldı (9). Bu skorlamaya göre; koroner arteriyel sistem 8 ayrı segmente ayrılarak; herbir koroner segmentteki en ileri derecedeki lümen darlığına 1 den 4 kadar puan verildi (%1-49 arası, 1 puan; %50-74 arası, 2 puan; %75-99 arası 3 puan; %100 tıkalı ise 4 puan). Her bir puan damar segmentlerine göre ayrı ayrı katsayılarla çarpıldı: sol ana koroner damar, 5 ile, LAD proksimali, 2.5 ile; LAD ortası 1.5 ile; LAD distali, 1.5 ile; LAD Diagonali, 1 ile; sirkumflex arter proksimali, 2.5 ile; obtüs marginalis ve posterolateral dal,1 ile; sağ koroner proksimali, 1.5 ile; posterodesending arter, 1 ile ve diğerleri ise 0.5 katsayıları ile çarpıldı. Elde edilen bu puanlar toplanarak, her bir hasta için toplam Gensini puanları hesaplandı. 30 Tüm hastalara karaciğer US yapılarak hastalar hepatosteatoz olanlar (Grup 1, n:57) ve olmayanlar (Grup 2, n:44) şeklinde 2 gruba ayrıldı. Grup 1'deki hastalar hepatosteatozun şiddetine göre 3 gruba ayrıldılar (Evre 1:hafif, Evre 2:orta, Evre 3:ileri). Çalışmaya alınan hastalarda alkolik olmayan YKH belirlenmesi için, hasta taburcu olmadan önce ve 12 saatlik bir açlık sonunda, hasta hakkında bilgisi olmayan bir radyolog tarafından abdominal ultrasonografi (TOSHIBA-SSA-250A ultrasonografisi PVF- 375 MT 3.75 MHz probu) yapıldı. Karaciğer parankim ekojenitesini tayin etmede, sağ böbrek korteksinin ekojenitesi temel alındı. Böbrek korteksi ile karaciğer parankim ekojenitesi aynı olanlar normal olarak (evre 0) değerlendirildi. Ultrasonografik olarak karaciğer yağ infiltrasyonu için 3 evre tanımlanmıştır. Buna göre, hepatik ekojenitede minimal diffüz artış mevcut, diafragma ve intrahepatik damar sınırları normal görünümde ise hafif yağlanma (evre 1); hepatik ekojenitede orta derecede diffüz artma, diafragma ve intrahepatik damarların görüntüsünde önemsiz derecede bozulma mevcut ise orta derecede yağlanma (evre 2); hepatik ekojenitede belirgin bir artış mevcut ve karaciğerin sağ lob posterior segmentinin görülmesi zorlaşmış, İntrahepatik damar yapılarının ve diafragmanın sınırları belirsizleşir veya görülmez ise ileri derecede karaciğer yağlanması (evre 3) olarak kabul edildi. Buna göre, Grup 1'deki hastalar hepatosteatozun şiddetine göre 3 gruba ayrıldılar (Evre 1:hafif, Evre 2:orta, Evre 3:ileri). İstatiksel analizde Sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma, kesikli değişkenler ise sayı veya yüzde (%) olarak verildi. Sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında unpaired t testi, kesikli verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-kare testi kullanıldı. Tüm istatistiksel testler çift yönlü olarak yapıldı. Sürekli verilerin normallik testi Shapiro Wilks testiyle yapıldı, normal dağılım P>0.05 olarak alınrken, p değerinin <0.05 olması istatistiksel anlamlılık olarak kabul edildi. Değerlendirmeler sırasında Pearson korelasyon analizide kullanıldı. İstatistiksel analizde SPSS statistical software (version 16.0, SPSS, USA) programı kullanıldı. Bulgular Çalışmaya alınan toplam 101 hastanın % 52,48'i erkek (n:53), % 47,52'si kadındı(n:48). (Grup 1, E:31 K:26; Grup 2, E:23 K:21). Hastaların yaş ortalaması 41,8±8 yıl idi (erkeklerde 40.4±6.6, kadınlarda 42.3±7.5). KAH olan hastalarda hepatosteatoz varlığına göre oluşturulan iki grup arasında ortalama yaş, erkek cinsiyet ve DM kullanımı anlamlı

4 olarak daha fazlaydı. Buna karşılık, 2 grup arasında hipertansiyon, obezite, dislipidemi, sigara ve metabolik sendrom oranlarına göre fark yoktu. Yapılan koroner anjiografilerin değerlendirilmesi ile Grup 1'in ortalama Gensini Skoru 29.26±18.59, Grup 2'nin ortalama Gensini Skoru ise 13.32±18.88 idi. Bu iki değer arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.001). Grup 1'deki korelasyon analizlerine bakıldığında Hepatosteatozun şiddet evrelemesindeki artış ile Gensini Skoru arasında pozitif bir korelasyon saptandı r= 0.69 (p<0.001). Sonuç NAYK abdominal obezite, Tip 2 DM, hipertansiyon, dislipidemi ve insülin direnci ile ilişkili klinik ve patolojik bir durumdur. Bundan dolayı NAYK a metabolik sendromun hepatik tezahürü de denmektedir(10,11). NAYK ı olan kişilerin %90 dan fazlasında metabolik sendromun en az bir komponenti, 1/3 de ise metabolik sendrom bulunmaktadır (12). 31 NAYK ile koroner risk faktörleri, endotel disfonksiyonu ve artmış karotis intima medya kalınlığı (IMK) gibi subklinik ateroskleroz belirteçleri arasında güçlü ilişkiler olduğu gösterilmiştir (13,14). Karotis arter intima- media kalınlığı (İMK), subklinik atherosklerozisin güvenilir göstergesidir (15). Karotis İMK değerlendirilmesi kardiovasküler hastalık belirteci olarak yaygın olarak kullanılan non-invazif yöntemdir (16). Karotis İMK farklı karaciğer hastalıklarında da değerlendirilmiş olup kontrol grubunda en düşük, hepatit B veya hepatit C hastalarında orta derecede artmış iken NAYK olan hastalarda bu kalınlık en yüksek olarak gözlenmiştir (17). NAYK hastalarının, benzer yaş ve cinsiyette NAYK olmayan hastalara kıyasla anlamlı derecede artmış karotis İMK kalınlığı olduğu bildirilmektedir. Targher ve ark. yaptığı büyük ve gözlemsel bir çalışmada, biopsi ile ispatlanmış NAYK olanlarda karotis arter intima-medya kalınlığında anlamlı derecede artış saptanmışlardır (13). NAYK aynı zamanda karotis plak varlığı ile de bağımsız ilişkilidir (18). Yine, alkolik olmayan YKH olanlarda (DM olmayan) brakial arterin endotelyal akıma bağlı vazodilatasyonunda belirgin bir azalma olduğu saptanarak endotelyal disfonksiyon ile alkolik olmayan YKH arasında ilişki gösterilmiştir (14,21). Yayınlanan son çalışmalarda NAYK tek başına diğer prognostik risk faktörlerinden bağımsız olarak artmış kardivasküler risk faktörü olarak karşımıza çıkmaktadır (19). Chambless ve ark. ARIC (Topluluklarda Atheroskleroz Riski) çalışması ile 7,865 kadın ve 6,349 erkek vakayı 6-9 yıl süresince takip ederek karotis İMK ve strok arasında ki ilişkiyi araştırmışlar ve NAYK olan vakalarda karotis İMK nın benzer yaş, cins ve vücut kitle indeksli(vki) sağlıklı gruba göre anlamlı derecede yüksek olduğunu bildirmişlerdir. (20) Çalışmamızda KAH tanısı, koroner aterosklerozun yaygınlığı ve şiddeti (Gensin skorlaması) yaygın olarak kullanılan ve kabul gören metodlar ile yaptık. NAYK noninvazif ve hızlı bir metod olan batın ultrasonografisini kullanarak koyduk. Joy ve arkadaşlarının yaptığı çalışmanın sonucunda ultrasonografinin orta ve şiddetli karaciğer yağlanmasınının tayin edilmesinde iyi bir sensitivite (%89) ve spesifiteye (%93) sahip olduğu bildirilmiştir (21). Çalışmamızın elde edilen en önemli sonuçlarından bir tanesi KAH varlığı hem de koroner aterosklerozun şiddeti ile NAYK varlığı ve yağlanmanın şiddeti arasında önemli ilişkiler bulundu. NAYK, KAH için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilebilir. Hepatosteatoz varlığının ve şiddetindeki ultrasonografik artışın KAH yaygınlığını ve ciddiyetini göstermek açısından önemli olduğunu düşü-

5 nüyoruz. Bu açıdan Metabolik sendromlu hastaların karaciğer yağlanması açısından dikkatle takip edilmesine ve bunun saptandığı hastalarda KAH varlığı ve ciddiyetiyle ilgili dikkatli takip edilmesini gerektirmektedir. NAYK olan vakalar sadece karaciğer için tedavi edilmeyip aynı zamanda altta yatan kardiovasküler hastalık riski açısından da agresif tedavi edilmesi gerektiğini düşünmekteyiz. Karotis İMK ölçümü, vasküler yataktaki aterosklerotik değişikliklerin erken dönemde tespitine, kardiyovasküler mortalite ve morbidite açısından risk sınıflaması yapılmasına, verilen tedavi sonuçlarının değerlendirilmesine olanak sağlayan invazif olmayan kolay bir yöntemdir. Çalışmamızın sonuçlarınında ortaya koyduğu gibi karotis IMK düzeyinin, KAH yaygınlığını göstermek açısından önemli olduğunu düşünüyoruz. KAYNAKLAR 1. Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology 2006; 43: Angulo P. GI epidemiology: nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: Musso G, Gambino R, Bo S, et al. Should nonalcoholic fatty liver disease be included in the definition of metabolic syndrome? A cross-sectional comparison with Adult Treatment Panel III criteria in nonobese nondiabetic subjects. Diabetes Care 2008; 31: Sookoian S, Burgueño AL, Castaño G, Pirola CJ. Should nonalcoholic fatty liver disease be included in the definition of metabolic syndrome? A cross-sectional comparison with adult treatment panel III criteria in nonobese nondiabetic subjects: response to Musso et al. Diabetes Care 2008 May;31(5):e42; author reply e Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes 2001; 50: Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002; 288: World Healh Organization. The world health report 1999: Making a difference. Geneva: WHO, Gensini GG. Coronary Angiography. Mount Kisco, NY: Futura Publishing Co; Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation 109: I Kessler A, Levy Y, Roth A, et al. Increased prevalence of NAFLD in patients with acute myocardial infarction independent of BMI. Hepatology 42: Adams LA and Angulo P. Recent concepts in nonalcoholic fatty liver disease. Diabetic Medicine 22: Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Care 2006; 29: Brea A, Mosquera D, Martin E, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with carotid atherosclerosis. A case ontrol study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25: O Leary DH, Polak JF. Intima-media thickness: a tool for atherosclerosis imaging and event prediction. Am J Cardiol 2002; 90: Heiss G, Sharrett AR, Barnes R, et al. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study. Am J Epidemiol 1991; 134: Targher G, Arcaro G. Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease. Atherosclerosis 2007; 191: Ramilli S, Pretolani S, Muscari A, et al. Carotid lesions in outpatients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2009; 15: Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2007; 30: Chambless LE, Folsom AR, Clegg LX, et al. Carotid wall thickness is predictive of incident clinical stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Am J Epidemiol 2000; 151: Joy D, Thava VR, Scott BB. Diagnosis of fatty liver disease: is biopsi necessary? Eur. Journal Gasroenterol Hepatol; 15: