Heparine bağlı trombositopeni: Hasta gebe ise nasıl tedavi edilmeli?

Transkript

1 Heparine bağlı trombositopeni: Hasta gebe ise nasıl tedavi edilmeli? Ebru DİKENSOY 1, Öner DİKENSOY 2-4, Cornelia GRAVES 1, Richard W. LIGHT 2,3 1 Vanderbilt Üniversitesi Obstetrik ve Jinekoloji, 2 Vanderbilt Üniversitesi Allerji, Göğüs Hastalıkları ve Yoğun Bakım, Nashville, ABD, 3 St. Thomas Hastanesi Göğüs Hastalıkları, Nashville, ABD, 4 Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Gaziantep. ÖZET İmmün aracılı heparine bağlı trombositopeni (HBT) antikor aracılı olup, ilaca bağlı oluşan trombositopeni sebepleri arasında en sık görülenidir ve çok ciddi morbidite ve mortaliteye sebep olmaktadır. Bugün için gebelerdeki tedavisi belirsizliğini korumaktadır. Bu makalede genel olarak HBT, gebelerdeki özel durumları ve tedavisi tartışılmış ve ilgili literatür gözden geçirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Heparine bağlı trombositopeni, gebelik, tedavi. SUMMARY Heparin induced thrombocytopenia: how to manage when the patient is pregnant? Dikensoy E, Dikensoy O, Graves C, Light RW Obstetrics and Gynecology, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA. Immune mediated heparin induced thrombocytopenia (HIT) remains the most common anti-body mediated, drug-induced thrombocytopenic disorder, and a leading cause of morbidity and mortality. Management of HIT in pregnant women remains uncertain. In this article, HIT in general, and special conditions and management issues in pregnant women discussed and the related literature reviewed. Key Words: Heparin induced thrombocytopenia, pregnancy, treatment. Heparin ilk olarak 1937 yılında cerrahi hastalarında venöz trombozu önlemek için kullanılmaya başlandığından beri, arteryel ve venöz trombozun önlenmesi ve erken tedavisinde en çok tercih edilen antikoagülan olmuştur (1). Heparin çok yaygın kullanılmasına rağmen özellikle kanama ile ilgili komplikasyonları daha iyi ve yaygın olarak bilinmektedir. Genel olarak heparine Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Ebru DİKENSOY, 111 Bosley Springs Rd. NASHVILLE, TN, USA dikensoy@yahoo.com 113 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2005; 53(1):

2 Heparine bağlı trombositopeni: Hasta gebe ise nasıl tedavi edilmeli? bağlı trombositopeni (HBT) iki farklı klinikle karşımıza çıkmaktadır: Heparin maruziyetine bağlı nonimmünolojik mekanizmalarla oluşan geçici trombositopeni tip 1 ve immün aracılı mekanizmalarla oluşan tip 2. Tip 1 heparin tedavisine başlandıktan bir ile dört gün sonra, yaklaşık %10-20 hastada oluşan geçici ve selim seyirli bir trombositopeniye yol açmaktadır (2). Trombosit sayısı nadiren /L den düşük olur ve heparin tedavisine devam edilmesine rağmen trombosit sayısı bir süre sonra kendiliğinden normal düzeylere döner. Heparin ile dolaşımdaki trombositler arasındaki direkt etkileşimden kaynaklanan tip 1 HBT genellikle klinik olarak sekelsiz seyretmektedir (2). İmmün aracılı bir sendrom olan tip 2 HBT ise ekstremiteyi veya hayatı tehdit edebilecek trombozise neden olabilmektedir. Genellikle heparin ile ilk temastan beş ile 10 gün (ortalama yedi-sekiz gün) sonra görülür. Herhangi bir şekilde parenteral yolla [intravenöz (IV), subkütan, arter veya ven hatlarının heparinle yıkanması veya heparinle kaplı intravasküler araçlarla temas] heparin kullanan hastalarda %1-5 oranında immün aracılı tip 2 trombositopeni gelişmektedir (3,4). Düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH) kullananlarda daha düşük oranda (%0.05) görüldüğü bildirilmiştir (5). Tip 2 trombositopeni gelişen hastaların %50 sinde arteryel veya venöz tromboza bağlı komplikasyon gelişmekte, %10-20 hastada ekstremite ampütasyonuna, %20-30 hastada ise ölüme yol açmaktadır (6). Gebelerin yaklaşık %10 unda çeşitli sebeplerle trombositopeni görülmektedir (Tablo 1) (7). HBT gebelerde genel popülasyona göre çok daha nadir görülmektedir. Özellikle gebelik süresince mekanik prostetik kalp kapağı veya habituel abortus öyküsü olduğu için LMWH kullananlar risk altındadır (3,4). Gebelerde HBT nin klinik önemi, tedavisine yönelik mevcut bilgilerin çok az olmasından kaynaklanmaktadır. Çünkü genel popülasyonda alternatif olarak önerilen direkt trombin inhibitörlerinin gebelerde kullanımına ilişkin yeterli bilgi mevcut değildir. Bu derlemede genel hatları ile HBT den, gebelerdeki özel durumları ve tedavisinden bahsedilmiştir. Tablo1. Gebelikte trombositopeni nedenleri. 1. İzole trombositopeniler Gestasyonel İmmün (ITP) İlaçların neden olduğu Tip 2b Von Willebrand hastalığı Konjenital 2. Sistemik hastalıklarla ilişkili trombositopeniler a. Gebeliğe spesifik olanlar Preeklampsi HELLP sendromu b. Gebeliğe spesifik olmayanlar Trombotik mikroanjiyopatiler Trombotik trombositopenik purpura Hemolitik üremik sendrom Sistemik lupus eritematozis Antifosfolipid antikor sendromu Dissemine intravasküler koagülasyon Viral infeksiyonlar (HIV, EBV, CMV) Kemik iliği disfonksiyonları (primer veya sekonder) Nütrisyonel bozukluklar Hipersplenizm PATOFİZYOLOJİ Bugünkü anlayışa göre tip 2 HBT gelişen hastalarda ya heparin-pf4 (platelet faktör 4) kompleksine karşı ya da daha nadiren nötrofil aktive edici peptid-2 ve interlökin-8 gibi diğer heparin bağlayan proteinlere karşı antikor gelişmektedir. PF4 C-X-C ailesinin bir alt grubu olan bir kemokindir ve trombosit alfa granüllerinde bulunur. Bu kompleksler IgG 2 veya IgA ve M gibi diğer immünglobulinlere bağlanan antijenlerdir. Antikorun Fc kısmı trombositlerin Fc reseptörlerine bağlandıktan sonra trombositleri hiperkoagülasyon yönünde aktive ederler ve trombosit yıkımına yol açarlar. Makrofajların, nötrofillerin, monositlerin ve endotel hücrelerinin aktivasyonları da görülebilmektedir (8-12). KLİNİK ve TANI Tip 2 HBT klinikopatolojik bir sendromdur ve hem klinik hem de laboratuvar kriterleri içer- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2005; 53(1):

3 Dikensoy E, Dikensoy O, Graves C, Light RW. mektedir. Tip 1 ve tip 2 HBT arasındaki farklar Tablo 2 de gösterilmiştir. Heparin tedavisi alan bir hastada trombosit sayısı < 150 x 10 9 /L olduğunda ya da bazal değerin %50 altına düştüğünde veya tromboza bağlı bir komplikasyon ortaya çıktığında tip 2 trombositopeniden şüphelenilmelidir. Hastaların yaklaşık üçte ikisinde trombosit sayısındaki düşme heparin tedavisine başlandıktan beş-on gün sonra başlamasına rağmen trombosit sayısının yukarıda bahsedilen seviyelere düşmesi genellikle birkaç gün sonra oluşur (yedi-on günde trombositopeni görülür) (13,14). Nadiren trombositlerin 5000/L ye düştüğü rapor edilmiştir (14). Bu klasik tarifin yanında daha önceki üç aylık dönemde heparin kullanımına bağlı antikor gelişen olgularda heparinin ilk dozunu takiben dakikalar içinde bile anafilaktoid bir reaksiyon şeklinde ortaya çıkabileceği gibi, heparin kesildikten sonraki çok daha geç dönemlerde de ortaya çıkabileceğini akılda tutmak gerekir (5). Kesin tanı için trombositopeninin heparin tedavisi sırasında gelişmiş olması, trombositopeniyi açıklayacak herhangi bir infeksiyon, ilaç kullanımı veya otoimmün trombositopeni gibi eşlik eden bir durumun varlığı ekarte edilmelidir. Heparin tedavisi kesildikten sonra trombositopeni gerilemelidir. Trombositopeni yokluğunda, hasta heparin kullanıyorken oluşan yeni bir tromboemboli, heparin rezistansı gelişmesi veya heparin uygulanan alandaki cilt nekrozu HBT yi düşündürmelidir (1,9). Tablo 2. Tip 1 ve tip 2 HBT arasındaki farklar. Tip 1 Tip 2 Sıklık %10-20 %2-30 Başlangıç zamanı 1-4 gün 5-10 gün Platelet miktarı /L /L Antikor aracılı (+) (-) Tromboembolik sekel Hiç yok %30-50 Hemorajik sekel Hiç yok Nadiren Yönetim Gözlem Heparin kesilir ve alternatif tedavi verilir Trombosit sayısının düşüklüğüne bağlı olarak trombozis riski artmıştır. HBT ye bağlı olarak arteryel bulgularla beraber gelişen en sık trombotik komplikasyonlar; alt ekstremitede iskemi, serebrovasküler zararlanma ve miyokard infarktüsüdür (15-22). Subkütan heparin uygulanan bölgede gelişen cilt nekrozu, trombositopeniye bağlı mikrovasküler trombozisi düşündürmelidir. IV heparin alan hastalarda akut sistemik tromboembolik komplikasyon da gelişebilmektedir. Ayrıca, akut febril transfüzyon reaksiyonuna benzer akut sistemik bir reaksiyon IV bolus veya subkütan heparin tedavisi alanlarda görülebilmektedir. Heparin tedavisi sırasında ortaya çıkan açıklanamayan alt ekstremite veya abdominal bölge ağrısı, trombozisten kaynaklanan iskemik bir orijin düşündürmelidir (9,19,20). Tip 2 HBT tanısını doğrulamak için platelet aktivasyonuna dayalı iki fonksiyonel laboratuvar testi bulunmaktadır. Bunlar platelet agregasyon testi ve serotonin salınımı testidir ve bunlardan birisi pozitif tespit edildiğinde tanı doğrulanmış olur. ELISA yöntemi ile ise polivinil sülfonat molekülü veya heparine bağlanmış PF4 kompleksine karşı oluşmuş antikor tespit edilebilmektedir (20-24). Klinik şüphe varlığında fonksiyonel testlerden biri öncelikle yapılmalıdır. Test pozitif bulunduğunda ileri bir test gerekmemektedir. Eğer fonksiyonel testler negatif ise ve klinik olarak güçlü bir şüphe devam ediyorsa, ELISA testi yapılmalıdır. ELISA pozitif ise immün aracılı HBT tanısı doğrulanmış olmaktadır. Trombositopeni yokluğunda tek başına ELISA pozitifliği tanı koydurmaz. Pozitif bir ELISA mutlaka fonksiyonel bir testle doğrulanmalıdır (24). TEDAVİ Tedaviye başlamadan önce hastanın üç ay önceki dönem içinde heparin kullanıp kullanmadığı mutlaka sorgulanmalıdır. Tip 1 HBT li hastalarda orta derecede bir trombositopeni vardır ve heparin bağımlı antikor bulunmamaktadır. Bu hastalarda spesifik bir tedavi veya heparinin kesilmesi gerekmez. Bununla birlikte bu hastaların erken dönemdeki tip 2 hastalardan ayrımını yapmak güçtür ve yakın takip gerekmektedir. Tip 2 HBT yönünde herhangi bir şüphe varlığında heparin tedavisi laboratuvar sonuçları bek- 115 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2005; 53(1):

4 Heparine bağlı trombositopeni: Hasta gebe ise nasıl tedavi edilmeli? lenmeden kesilmelidir (12,13). Heparin tedavisi kesildikten sonra platelet miktarı saatlerde artmaya başlar ve dördüncü-beşinci günlerde normal seviyeye ulaşır. Bu hastalara alternatif bir antikoagülan başlanmaz ise 30 gün süresince yüksek tromboemboli riski devam edecektir (15). Başlanacak en uygun alternatif antikoagülanlar lepirudin ve argatroban gibi direkt trombin inhibitörleridir. Varfarin efektif bir antikoagülandır, ancak etkisi geç başlamaktadır (üç-beş günde). Uzun süreli antikoagülan kullanılması gereken hastalarda varfarin iyi bir seçenek olsa da HBT de tek başına kullanımı kontrendikedir. İlk günlerde protein C inhibisyonu yapacağı için tromboz riskini arttırabileceği ileri sürülmüştür. Varfarin bu hastalarda uygun bir antitrombotik ajan kullanılarak klinik bir düzelme sağlandıktan sonra başlanmalı ve platelet miktarı en az 100 x 10 9 /L ye ulaşmış olmalıdır. Yükleme dozu kullanılmadan düşük başlangıç dozu ile varfarin tedavisine başlanılmalıdır. INR terapötik düzeylere (2-3) genellikle iki-beş günde ulaşır ve IV antikoagülan tedavi sonlandırılabilmektedir (10). Mekanik prostetik kalp kapakçığı olan gebe hastalarda haftalarda varfarin embriyopatiye neden olabileceği için profilaksi genellikle heparin ile yapılır. Ancak eğer HBT gelişirse ne yapılması gerektiği konusunda bugünkü bilgiler oldukça yetersizdir. Bazı otörler bu durumdaki olgularda varfarine devam edilmesi gerektiğini savunmaktadırlar. Çünkü, gebe olgularda trombin inhibitörlerinin güvenliği henüz test edilmemiştir. Lepirudinin bir miktar plasentayı geçtiği bilinirken, argatrobanın gebelerde kullanımına dair hiçbir literatür bilgisi mevcut değildir. Bununla birlikte bu veri eksikliği bazı obstetrisyenleri heparine bağlı komplikasyon gelişen gebe olgularda lepirudin kullanmaya yönlendirmiştir. İngilizce literatürde bu şekilde gebelerde lepirudin kullanılması ile ilgili iki olgu sunumu mevcuttur (25,26). Bu hastaların ikisi de 25. gebelik haftasında olmakla beraber, birinci hastada multipl derin venöz tromboz nedeniyle heparin kullanılmış ve buna bağlı olarak trombositopeni gelişiminden sonra heparin hızlı bir şekilde sonlandırılmış ve doğuma kadar günde iki defa 15 mg subkütan lepirudin kullanılmıştır (25). İkinci hastada yine tekrarlayan derin venöz trombozlar nedeniyle heparin kullanılırken allerji geliştiği gözlenmiş ve önce yükleme dozu 0.4 mg/kg IV lepirudine başlanmış ve sonra 0.15 mg/kg/saat dozunda aptt normalin iki katı olana kadar devam edilmiştir. Lepirudin başlangıcından iki gün sonra INR tespit edildiğinde lepirudin tedavisi sonlandırılmış ve varfarine geçilmiştir (26). Literatürdeki bu olgulara ilave olarak biz de Vanderbilt Üniversitesi Kadın Hastalıkları Kliniği nde benzeri bir olgu takip ettik. Olgu, antifosfolipid antikor sendromu, tekrarlayan gebelik kayıpları ve multipl derin venöz tromboemboli öyküsü olan ve tip 2 HBT nedeniyle kliniğimize refere edilen altı haftalık bir gebeydi. Daha önce derin ven trombozu nedeniyle 10 mg/gün varfarin kullanmaktayken bir haftadır gebelik nedeniyle heparin tedavisine başlanmıştı. Bir hafta içinde trombosit sayısının /uL den /uL ye düştüğü tespit edilmişti. Heparin tedavisi derhal sonlandırıldı. Hasta ve yakınlarına mutlaka bir antikoagülan tedaviye devam edilmesi gerektiği, erken gebelik döneminde olduğundan varfarinin verilemeyeceği, literatürde daha önce bu tür olgularda lepirudin kullanımına ait sadece iki olgu olduğu anlatılarak yazılı onayları alındı. Lepirudin tedavisine 0.4 mg/kg IV olarak uygulanan yükleme dozunu takiben 0.15 mg/kg/saat infüzyonla 12. gebelik haftasına kadar devam edildi. Onikinci haftada tedaviye varfarin (10 mg/gün) ilave edildi ve INR 3 olunca lepirudin tedavisi sonlandırıldı. Hasta varfarin tedavisiyle taburcu edildi ve yapılan takiplerde 24. haftada intrauterin gelişme geriliği tespit edilince yeniden kliniğimize yatırılarak takibe alındı. Otuzbirinci haftada akciğer matürasyonu için deksametazon uygulandıktan sonra varfarin tedavisi sonlandırılarak yeniden lepirudin tedavisine başlanıldı. Sezaryenden 12 saat önce lepirudin sonlandırıldı ve APGAR skoru 4-6 olan fetus doğurtuldu. Sezaryenden sekiz saat sonra lepirudin ve varfarin yeniden başlandı. Postoperatif beşinci gün INR 2.8 belirlendi ve lepirudin sonlandırılarak varfarin ile tedaviye devam edildi. Hasta varfarinle stabil bir şekilde evine gönderildi. İnfant 10 gün sonra sağlıklı bir şekilde yenidoğan ünitesinden taburcu edildi. Bu olgunun diğer iki olgudan farkı, lepirudinin erken gebelik döneminde Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2005; 53(1):

5 Dikensoy E, Dikensoy O, Graves C, Light RW. kullanılmasıdır. Hastada ortaya çıkan intrauterin gelişme geriliğinin lepirudin ile ilişkisi olup olmadığını söylemek mümkün değildir. Ancak ilk trimestırda lepirudin kullanılmasına rağmen herhangi fetal toksisite veya komplikasyon görülmemiştir. SONUÇLAR 1. Genel olarak tip 1 HBT, heparin kullanan olguların %10-20 sinde, tip 2 ise %2-30 olguda görülmektedir. 2. Heparin tedavisi sırasında trombosit sayısı < 150 x 10 3 /ul olduğunda ya da bazal değerin %50 altına düştüğünde veya tromboza bağlı bir komplikasyon ortaya çıktığında tip 2 trombositopeniden şüphelenilmelidir. 3. Platelet agregasyon testi ve serotonin salınımı testlerinden birisi pozitif tespit edildiğinde tanı doğrulanmış olur. 4. Klinik olarak tip 2 HBT düşünüldüğü anda laboratuvar sonuçları beklenmeksizin tüm heparin preperatları (LMWH) kesilmelidir. 5. Heparin preparatları kesildikten sonraki özellikle ilk 30 gün tromboz riski yüksek olduğundan tedaviye mutlaka alternatif antikoagülanlarla devam edilmelidir. 6. Tedavide önerilen ilk tercih alternatif antikoagülanlar direkt trombin inhibitörleridir (lepirudin, argatroban vs.). 7. Bu olgularda yukarıda belirtilen şartlar oluştuğunda varfarine başlanılabilir. 8. Gebelerde özellikle ilk 6-12 hafta içinde varfarin kullanılması embriyopatiye yol açabileceğinden kontrendikedir. 9. Gebelerde HBT de uygulanacak alternatif antikoagülan tedavi konusunda birkaç olgu sunumu haricinde bilgi mevcut değildir. 10. Gebelerde direkt trombin inhibitörlerinin güvenliği test edilmemiştir. KAYNAKLAR 1. Brieger DB, Mac KH, Marchant KK, Topol EJ. Heparin induced thrombocytopenia. J Am Coll Cardiol 1998; 31: Warkentin TE, Kelton JG. Heparin and platelets. Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: Lee DH, Warkentin TE. Frequency of heparin induced thrombocytopenia. In: Warkentin TE, Greinacher A (eds). Heparin Induced Thrombocytopenia. 2 nd rev. ed. New York: Marcel Dekker, 2001: Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin induced thrombocytopenia in patients treated with low molecular weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: Rice L. Heparin induced thrombocytopenia. Arch Intern Med 2004; 164: King DJ, Kelton JG. Heparin-associated thrombocytopenia. Ann Intern Med 1984; 100: McCrae KR, Bussel JB, Mannucci PM, et al. Platelets: an update on diagnosis and management of thrombocytopenic disorders. Hematology 2001; Vincentin GP, Ford SE, Scott JP, et al. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest 1994; 93: Amiral J, Wolf F, Fisher AM, et al. Pathogenicity of IgA and/or IgM antibodies to heparin PF4 complexes in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol 1996; 92: Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention. The seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: Pouplard C, Lochmann S, Renard B, et al. Induction of monocyte tissue factor expression by antibodies to heparin-platelet factor 4 complexes developed in heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2001; 97: Chong BH. Heparin-induced thrombocytopenia. Aust N ZJ Med 1992; 22: Fareed J, Walenga JM, Hoppensteadt DA, et al. Selectins in the HIT syndrome. Pathophysiologic role and therapeutic modulation. Semin Thromb Hemost 1999; 1: Silver D, Kapsch DN, Tsoi EKM. Heparin-induced thrombocytopenia, thrombosis and hemorrhage. Ann Surgery 1983; 198: Chang JC. White clot syndrome associated with heparin-induced thrombocytopenia: a review of 23 cases. Heart Lung 1987; 16: Boshkov LK, Warkentin TE, Hayward CPM, et al. Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis: clinical and laboratory studies. Br J Heamatol 1993; 84: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2005; 53(1):

6 Heparine bağlı trombositopeni: Hasta gebe ise nasıl tedavi edilmeli? 17. Laster J, Cikrit D, Walker N, et al. The heparin-induced thrombocytopenia syndrome: an update. Surgery 1987; 5: Ramirez-Lassepas M, Cipolle RJ, Rodvold KA, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients with cerebrovascular ischemic disease. Neurology 1984; 34: Walenga JM, Jeske W, Fasanella A, et al. Laboratory tests for the diagnosis of heparin induced thrombocytopenia. Semin Thromb Hemost 1999; 25 (Suppl 1): Chang BH, Bugess J, Ismail F. The clinical usefulness of the platelet aggregation test for the diagnosis of heparininduced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1993; 69: Schnell MK, Giordano KJ, Munezzo HM, et al. Diagnosis of heparin induced thrombocytopenia: comparison of methods. Transfusion 1998; 38: Izban KF, Lietz HW, Hoppensteadt DA, et al. Comparison of two PF4/heparin ELISA assays for the laboratory diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Semin Thromb Hemost 1999; 25 (Suppl 1): Walenga JM, Jeske WP, Wood JJ, et al. Laboratory test for heparin induced thrombocytopenia. Semin Hematol 1999; 36: Pouplard C, Amiral J, Borg JY, et al. Decision analysis for use of platelet aggregation test, carbon 14-serotonin release assay, and heparin-platelet factor4 enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Clin Pathol 1999; 111: Huhle G, Geberth M, Hoffmann U, et al. Management of heparin-associated thrombocytopenia in pregnancy with subcutaneous r-hirudin. Gynecol Obstet Invest 2000; 49: Aijaz A, Nelson J, Naseer N. Management of heparin allergy in pregnancy. Am J Hematol 2001; 67: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2005; 53(1):