ÇOCUKLUK ÇAĞINDA TROMBOZ VE TEDAVİSİ

Transkript

1 ÇOCUKLUK ÇAĞINDA TROMBOZ VE TEDAVİSİ Dr. Can BALKAN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediyatrik Hematoloji B.D. 1 3 Haziran 2012, Gaziantep

2 HEMOSTAZİS

3 Arteryel ve Venöz Tromboz Ayırımı

4 Virchow Triadı 1. Damar duvarında zedelenme (endotel lezyonu). 2. Kan akımında yavaşlama (Staz). 3. Kanın bileşimindeki değişiklikler. HİPERKOAGULABİLİTE PRE TROMBOTİK DURUM Rudolf Virchow 1856

5 Venöz Tromboz

6 Günümüzde Virchow Triadı

7 Trombofili thrombos.. pıhtı philein.. sevmek trombofili.. tromboza eğilim genellikle venöz tromboza eğilim Derin ven trombozu (DVT) : Ülkemiz için çok sağlıklı veri yok! Batı ülkeleri Genel populasyonda : 1/1.000/yıl Çocuklarda : 1/ /yıl < 40 yaş : 1/10.000/yıl > 70 yaş : 1/100/yıl Pulmoner Emboli DVT nin en tehlikeli komplikasyonu

8 Pediyatride Tromboz ve Gelişmeler: Çocuklarda trombozun tanımlanması 140 yıldır Heparin 1916 İnsan çalışmaları 1935 Geniş kullanımı 1937 Çocuklarda ilk kullanımı 1954 Kumarin 1929 Warfarin Çocuklarda ilk kullanımı 1976 Hutinel V. Paris: 1877 Bartolozzi G et al. Riv Clin Pediatr 1954; 54: Carpentieri U et al. Arch Dis Child 1976; 51: 445 8

9 Pediyatride Tromboz ve Gelişmeler: LMWH 1970 Klinik kullanım 1980 Çocuklarda kullanım 1990 Hirudin 1884 Direkt trombin inhibitörü olduğu 1950 Rekombinant formu Lepirudin Kullanım onayı 1997 Çocuklarda 1999 Fondaparinux 1985 Kullanım onayı 2001 Çocuklarda 2004

10 Pediyatride Tromboz Tromboembolik hastalık insidansı giderek artmakta Kritik hasta bakımındaki ilerlemeler etkili Major etken SVK Yoğun bakım üniteleri Maligniteler Doğumsal kalp hastalıkları Çocuklarda tromboembolik komplikasyonların yönetimiyle ilgili kılavuzlar Randomize erişkin çalışmaları Non randomize çocuk çalışmaları Olgu serileri Olgu sunumları

11 Erişkin ve çocuk arasındaki farklar Hemostatik sistem fizyolojisi YD ve çocuklarda farklıdır Koag. proteinleri kons. çocukluk çağı boyunca değişmektedir Vit. K bağımlı faktörler düşüktür (II, VII, IX, X, PC, PS) AT düşüktür Antikoagülan yanıtlarında farklılık Ek olarak YD da: Kan damarları daha kırılgandır Trombosit aktivasyonu artmıştır Yüksek VWF ve HMWK aktivitesi Koag. proteinlerinin klirensi yavaştır Fibrinolitik sistem gelişimini tamamlamamıştır

12 En sık kullanılan ürünler HEPARİN LMWH Tümünde farklı nedenlerle «kısıtlamalar» mevcut WARFARİN

13 HEPARİN En yaygın kullanılan antikoagulan Kişiler arası ve aynı kişide farmakokinetik farklılık 6 yaşından küçüklerde; Azalmış ve değişken AT göreceli heparin rezistansı Yeterli terapötik düzey eldesi çok güç Heparin induced thrombocytopenia (HIT) Çocuklarda % 1 Son yıllarda LMWH, bazı durumlarda ilk seçenek tedavi

14 Klasik Heparin Tedavisi Trombüs yayılıyor/ klinik bulgu varsa kullanılır Yaşamı, organı veya ekstremiteyi tehdit eden trombozlarda tek başına yetersizdir Kısa süreli antikoagulan etki isteniyorsa 72 saat içinde cerrahi girişim planlanıyorsa önerilir Saxonhouse MA, et al. J Perinatol 2009; 29: VTE için 3 5 gün kullanılır, LMWH e geçilir Serebral sinovenöz trombozda, DVT, umbilikal arter kateterizas. bağlı trombozda daha uzun süre kullanım halen geçerli Monagle P, et al. Chest 2008; (6 suppl):

15 Heparin dozunun ayarlanması

16 YD da Heparin Tedavisi Saxonhouse MA, et al. J Perinatol 2009; 29: İzlemde; APTZ sn arasında tutulmalı Anti FXa değeri U/ml ye denk gelen APTZ

17 YD da heparin gereksinimi neden daha fazladır? Yaşamın ilk haftasında AT düşüktür (prematürelik, sepsis) Trombin üretimi az ve gecikmiştir heparin etkisine direnç Heparin klirensi yüksektir (yarılanma ömrü 25 dk) İntra ve ekstrasellüler alan oranları farklıdır

18 Heparin etkisinin nötralizasyonu Heparin tedavisinin komplikasyonları KANAMA % 2 HIT % 1 Osteoporoz

19 LMWH Spesifik FXa inhibisyonu Anti trombin aktivitesi az Plazma proteinlerine minimal bağlanır Monitorizasyon «anti FXa aktivitesi» İkinci dozdan 4 saat sonra takip gerekir Haftada bir izlem yeterli YD da anti FXa düzeyi U/mL arasında olmalıdır

20 LMWH Doz daha kolay ayarlanabilir SC, IV yolla uygulanabilir. Sürekli damar yolu gerekmez Yarılanma ömrü uzun Komplikasyonlar daha az Diyetten etkilenmez Biyolojik bir ajan olması nedeniyle; Fondaparinux a göre farmakokinetik daha labil AT kaynaklı benzer sorunlar var Kontaminasyon riski!! (Avusturalya*) (*)

21 LMWH Molekülleri Enoksaparin Preterm 2 mg / kg / 12 saat Term mg / kg / 12 saat Profilaksi.1.5 mg /kg / gün Reviparin < 28 hft 100 U /kg / 12 saat hft 150 U / kg / 12 saat 37 < hft 200 U /Kg / 12 saat Profilaksi. 50 U / Kg / 12 saat Dalteparin Tedavi. 200 U / Kg / gün tek doz Profilaksi U / kg / gün Tinzaparin Tedavi. 275 U / kg / gün tek doz Malowany JI, et al. Thromb Res 2008; 122: Saxonhouse MA, et al. J Perinatol 2009; 29:

22 Direkt trombin inhibisyonu ile etki gösteren; Lepirudin Bivalirudin kısa etkili olup devamlı infüzyonla Argatroban Yeni Antikoagülan Ajanlar Selektif anti FXa yolu ile etki gösteren; Fondaparinux uzun etkili olup SC yolla Yaşla ilişkili yanıt farklılığı: Heparin ve lepirudin de (+) Fondaparinux ( )

23 Kısa etkili yeni antikoagülanlar Direkt trombin inhibisyonu yaparlar Hirudin analogları: Lepirudin Bivalirudin Küçük moleküllü İnhibitörler: Argatroban HİT gelişen hastalarda Koroner girişimlerde Kısa ½t nedeniyle ayaktan hastalarda önerilmiyor

24 Kısa etkili yeni antikoagülanlar Başka protein veya hücrelere bağlanmadıklarından Farmakokinetikleri daha iyi tahmin edilebilir AT düzeyinden etkilenmezler Kanama daha az Serbest ve pıhtı yapısındaki trombini inhibe ederler Özellikle Bivalirudin HIT e neden olmazlar Dezavantaj antidot yok * İn vitro çalışmalar rfviia ile Levi M, et al. Semin Hematol 2002; 41: 65 9 Young G, et al. Blood Coag Fibrin 2007; 18:

25 Kısa etkili yeni antikoagülanlar 6 aydan küçüklerde ilk çalışılan ürün Bivalirudin* Arteriyal veya venöz trombozlu 16 olgu İnfüzyon başl saat sonra : 3 olguda pıhtıda tam rezolüsyon 3 olguda kısmi rezolüsyon 2 olguda kanama Hematüri İntrakraniyal veya derin doku kanaması yok Başka bir yan etki yok *Young G, et al. J Thromb Hemost 2007; 5:

26 Kısa etkili yeni antikoagülanlar Çocuklarda ikinci çalışılan ürün: Argatroban* 0 16 yaş arasında toplam 18 çocuk 15 tanesinde HIT (+) veya HIT (?) Tamamı YB hastası FDA doz kriterlerine göre tedavi 2 hastada ölümle sonlanan kanama: ECMO gerektiren 4 aylık viral myokardit (+) HIT 5 yaşında idiopatik dilate kardiyomyopati (+) HIT * Young G, et al. Blood 2007; 110. Abstract #553

27 Çocuklarda ikinci çalışılan ürün: Argatroban* 2/18 hastada trombotik olay Superior Vena Cava Send. Alt ekstremite arteriyal trombozu HIT görülen hastaların %50 sinde tromboz gelişmektedir 3 hastada tromboz (+) Argatroban tedavisi kesildikten 1, 8 ve 17 gün sonra Özellikle HIT öyküsü bulunan çocuklarda Argatroban etkilidir ve trombotik komplikasyonların gelişimini engellemektedir * Young G, et al. Blood 2007; 110. Abstract #553

28 Kısa etkili yeni antikoagülanlar Heparin ile kıyaslandığında DTI ler daha etkin ve güvenilir* Argatroban ile heparini karşılaştıran bir çalışmada: Argatroban ile dolaşımdaki trombin jenerasyonunun anlamlı olarak azaldığı gösterilmiştir** DTI lerin çocuklardaki en kesin kullanım endikasyonu HIT Heparin direnci olan olgularda DTI ler göz önünde bulundurulmalı *Almond SD, et al. J Heart Lung Transplant 2006; 25: *Scott LK, et al. Pediatr Crit Care Med 2006; 7: **Young G, et al. Perfusion 2004; 19: 283 8

29 Uzun etkili yeni antikoagülanlar Selektif anti FXa etkili Fondaparinux erişkinde yaygın kullanım Günde tek doz kullanım imkanı Kontaminasyon riski yok HIT riski yok Osteoporoz riski azalmakta Tek dezavantajı antidotu yoktur * İnvitro çalışmalarda rfviia etkiyi geri çevirebilmektedir

30 Yeni antikoagülanların farmakolojik özellikleri

31 Yeni antikoagülanların çocuklarda kullanımıyla ilişkili öneriler Kesin endikasyonlar Heparinin indüklediği tromb. Akut dönem: Argatroban Bivalirudin Uzun dönem: Fondaparinux Güçlü öneriler Heparinle yetersiz antikoagülasyon Argatroban Bivalirudin Orta dereceli öneriler Trombolizisin kontrendike olduğu ciddi trombotik olay Bivalirudin Argatroban Zayıf öneriler Günde tek doz SC ajan isteniyorsa Fondaparinux Young G. Hematology 2008 ASH

32 Oral Antikoagülanlar K vit. antagonistleri: Çocuklarda en sık warfarin Genellikle tablet formundadır Sıvı formların eldesi güç Çözünürlüğün standart olmaması Optimum etkinlik sağlamak zor Dozdan doza farklı sonuçlar Hastalık, diyet ve ilaçlardan çok etkilenir YD da K vit bağımlı faktörler Kanama riski Çocuklarda terapötik INR sağlanması ve sürdürülmesi zordur (*) * Streif W, et al. Blood 1999; 94:

33 Kumadin Tedavisi İzleminde PZ (INR) kullanılır Genellikle hedef INR = 2 3 PC eksikliğinde INR = mg/kg/gün PO tek doz Tedavinin 3 5. günlerinde INR kontrol edilir Koag. faktörlerinin yarı ömrü 6 72 saat Etki geç başlar İlk 3 gün heparinle birlikte

34 Kumadin Tedavisi Komplikasyonları Kanama % Önlemek için yakın monitorizasyon Anne sütü ile beslenen infantlar çok duyarlıdır Kanama varlığında : Antikoagulan kesilir 1 mg K vit. (SC veya IV) TDP PCC / apcc (50 U/kg) Trakeal kalsifikasyon Saç dökülmesi

35 İdeal oral antikoagülan özellikleri Yüksek etkinlik / güvenirlik oranı (terapötik indeks) Terapötik düzeye hızlı ulaşma Minimal monitörizasyon Gıda ilaç etkileşimi olmayan Stabil likid form / Child friendly Erişkinde yeni oral antikoagülan denemeleri: Rivaroxaban* direkt FXa inhibitörü Pediyatrik klinik çalışmalar sürüyor * Harenberg J, et al. Semin Thromb Hemost 2008; 34: 39 57

36 Trombolitik Tedavi Endojen plazminojeni plazmine çevirerek fibrin pıhtısını eritirler Organ veya extremite yaşamını tehdit eden trombozlarda Masif pulmoner embolide Heparine yanıtsız pulmoner embolide Arteriyel oklüzyonlarda Akut ve yaygın DVT de Streptokinaz yüksek oranda allerji riski (+) Ürokinaz ABD de FDA uyarıları ile kullanımı giderek azaldı tpa YD ve çocukta tercih edilen ajan

37 YD da Trombolitik Tedavi Organ / ekstremite yetmezliğine neden olan geniş trombozlarda YD da plazminojen konsantrasyonu düşüktür Trombolitik aktivitenin azalmasına neden olur TDP ile plazminojen desteği önerilir tpa : 0,06 mg/kg/saat ± 10 Ü/kg/saat UH Max: 0,24 mg/kg/saat 4 saat sonra tetkikler: TKS, PZ, APTZ, Fibrinojen, FYU Saxonhouse MA, et al. J Perinatol 2009; 29:

38 Trombolitik tedavi komplikasyonları Major komplikasyon kanamadır: İKK term infantta %1, preterm infantta %10 oranında* Ciddi kanamalarda: TDP/kriyopresipitat Fibrinojen replasmanı Trombosit süspansiyonu gerekebilir Zensw et al. Semin Thromb Hemostas 1997

39 Antiagregan Tedavi Genellikle aspirin tercih edilir Düşük doz 1 5 mg/kg tek doz Blalock Taussig shunt, Fontan operasyonu, Endovasküler stent Bazı serebrovasküler olaylarda kullanılır VTE tedavi veya profilaksisinde KULLANILMAZ

40 T E Ş E K K ÜR L E R...