30 Mayıs 1 Haziran Konuşma Özetleri ve Bildiriler

Transkript

1 30 Mayıs 1 Haziran 2014 Konuşma Özetleri ve Bildiriler

2 BİLİMSEL SEKRETERYA Doç. Dr. Ener Çağrı Dinleyici Uzm. Dr. Ayşe Bozkurt Turhan Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi Bilim Dalı Tel: Faks: ORGANİZASYON SEKRETERYASI D Event Turizm Organizasyon Hilal Mah. Rabindranath Tagore Cad. (eski 4. Cadde) No:70/3 Yıldız, Çankaya - Ankara Tel: Faks: koray.bapir@devent.com.tr YAYIN HİZMETLERİ BAYT Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti. Ziya Gökalp Cad. 30/31, Kızılay, Ankara Tel : Faks: info@bayt.com.tr BASKI MİKİ Matbaacılık Sanayi ve Ticaret Ltd. Şti., Matbaacılar Sitesi 560. Sk. No. 27 İvedik/Ankara Tel Baskı tarihi: Mayıs 2014

3 İçindekiler IV Kurullar V Bilimsel Program 1 Konuşma Özetleri 69 Poster Bildiriler 123 Yazar Dizini

4 Onur Kurulu Prof. Dr. Hasan Gönen Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Rektörü Prof. Dr. Bekir Yaşar Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanı Prof.Dr. Necat Akdeniz Akgün Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Eski Rektörü Düzenleme Kurulu Türk Pediatrik Hematoloji Derneği Yönetim Kurulu Prof. Dr. Mualla Çetin (Başkan) Prof. Dr. Hale Ören (İkinci Başkan) Prof. Dr. Tiraje Celkan (Genel Sekreter) Prof. Dr. Zeynep Karakaş (Sayman) Doç. Dr. Canan Vergin (Üye) Prof. Dr. Ahmet Koç (Üye) Prof. Dr. Özcan Bör (Üye) Yerel Düzenleme Kurulu Sempozyum Başkanı Bilimsel Sekreterya Prof. Dr. Özcan Bör Doç. Dr. Ener Çağrı Dinleyici Uzm. Dr. Ayşe Bozkurt Turhan IV

5 Bilimsel Program 30 Mayıs Cuma Açılış Febril Nötropeni Oturum Başkanları: Gülersu İrken - Sema Anak Konuşmacılar: Hematolojik Malinitelerde İmmün Sistem Türkan Patıroğlu Febril nötropeni (Epidemiyoloji, Klinik Bulgular ve Tanı) Nazan Sarper Febril nötropeni (Tedavi-Profilaksi) Adalet Meral Güneş Kahve Molası Hematopoetik Kök Hücre Naklinde Enfeksiyon Oturum Başkanları: M. Akif Yeşilipek - Mehmet Ertem Konuşmacılar: Bakteriyel Enfeksiyonlar Gülyüz Öztürk Viral Enfeksiyonlar Musa Karakükçü Fungal Enfeksiyonlar Ateş Kara Uydu Sempozyum - MSD Sitopeni ve Enfeksiyon Oturum Başkanları: Fatma Gümrük - Bahattin Tunç Konuşmacılar: Enfeksiyona İkincil Gelişen Anemi Saadet Akarsu Enfeksiyona İkincil Gelişen Lökopeni ve Trombositopeni Birol Baytan Olgu sunumu-1 Anemi Yıldız Yıldırmak Olgu sunumu-2 Nötropeni Alphan Küpesiz Olgu sunumu-3 Trombositopeni Emel Özyürek Sosyal Program (Eskişehir Gezisi) V

6 Bilimsel Program 31 Mayıs Cumartesi Alt Çalışma Grubu Toplantıları Eritrosit Hastalıkları ve Hemoglobinopatiler alt çalışma grubu Hemostaz / Tromboz / Hemofili alt çalışma grubu Hematolojik Maligniteler (Lösemiler) alt çalışma grubu Aferez / Transfüzyon alt çalışma grubu Febril Nötropeniler ve Destek tedavileri alt çalışma grubu Laboratuvar alt çalışma grubu Kemik İliği Yetersizlikleri alt çalışma grubu Histiositoz alt çalışma grubu Kemik İliği Transplantasyonu alt çalışma grubu Nutrisyonel Anemiler alt çalışma grubu Transfüzyon Oturum Başkanları: Davut Albayrak - İdil Yenicesu Konuşmacılar: Transfüzyonla İlişkili Enfeksiyonlar Neşe Yaralı Transfüzyonla İlişkili İmmun ve Nonimmun Komplikasyonlar Yeşim Aydınok Kahve Molası Enfeksiyon Hastalıklarında Koagulasyon Oturum Başkanları: Aziz Polat - Hilmi Apak Konuşmacılar: Kanama ve DİK Tansu Sipahi Tromboz Namık Özbek Uydu Sempozyum - ERKİM Hematolojik Malinitelerde Destek Tedaviler Oturum Başkanları: Yurdanur Kılınç - Ümran Çalışkan Konuşmacılar: Hijyen, Asepsi, Antisepsi Ayper Somer Büyüme Faktörleri, İmmünglobulinler, Granülosit Süspansiyon Transfüzyon Şebnem Yılmaz Beslenme Emin Kürekçi VI

7 Bilimsel Program 31 Mayıs Cumartesi Kahve Molası Enfeksiyona Sekonder Hemofagositik Lenfohistiositozis Oturum Başkanları: Ömer Devecioğlu - Ahmet Faik Öner Konuşmacılar: Klinik Bulgular ve Tanı Ali Bay Takip ve Tedavi Şule Ünal Uydu Sempozyum - PFIZER Poster tartışmaları Canan Albayrak - Elif Kazancı Talia İleri - Yusuf Ziya Aral Zühre Kaya - Serap Karaman Lale Olcay - Fatih Azık Yasemin Balcı Işık - Yasemin Altuner Torun Ali Ayçiçek - Mesut Garipardıç Betül Biner - Çetin Timur VII

8 Hemofilide Takip ve Tedavi Oturum Başkanları: Bülent Zülfikar - Kaan Kavaklı Konuşmacılar: İnhibitörsüz hasta Can Balkan İnhibitörlü hasta Ayşegül Ünüvar Bilimsel Program 1 Haziran Pazar Aşılama Oturum Başkanları: Zümrüt Uysal - Gönül Aydoğan Konuşmacılar: Hematolojik Hastalıklarda Aşılama Hüseyin Gülen Kemik İliği Nakli Yapılanlarda Aşılama Bülent Antmen Kahve Molası Spesifik Enfeksiyonlarda Hematoloji Olgu Sunumları Oturum Başkanları: Ünsal Özgen - Erdal İnce Konuşmacılar: Kırım Kongo kanamalı ateşi Erol Erduran Brusella Sinan Akbayram HIV/AIDS İlker Devrim Sıtma Berna Atabay Meningokoksemi Fatih Demircioğlu Tularemi Emine Zengin Kalaazar Ener Çağrı Dinleyici Enfeksiyöz mononükleoz Murat Söker Akılcı İlaç Kullanımı Ateş Kara Genel Kurul ve Kapanış

9 Konuşma Özetleri

10

11 Hematolojik Malignitelerde İmmün Sistem Dr. Türkan Patıroğlu Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Kayseri Konağın kendisinden farklı yapıdaki maddeleri yabancı olarak tanımlayıp yok etmeye çalışmasına bağışıklık - immünite bu konu ile uğraşan bilim dalına ise bağışıklık bilimi - immünoloji adı verilir. İmmün sistem doğal - innate ve edinsel - adaptif olarak ikiye ayrılır. Kompleman proteinleri, fagositer sisteme ait hücreler (makrofajlar, polimorf nüveli lökositler, doğal öldürücü hücreler) doğal immün yanıtlta görev alırken T ve B hücreleri (hücre aracılı sitotoksisite, gecikmiş tip aşırı duyarlılık veya antikor oluşumu gibi) edinsel immün cevabı oluşturur. İmmün sistemde doğuştan veya edinsel olarak bir bozukluğun oluşması immün yetmezlik olarak tanımlanır. İmmün yetmezlikler enfeksiyon, otoimmünite ve maligniteye yatkınlık oluşturan hastalıklardır. Kanser, immün yetmezlik hastalarında en sık görülen ikinci ölüm nedenidir. İmmün sistem kanser ilişkisi karmaşıktır. 1. İmmün yetmezliği olan kişilerde sağlıklı insanlara göre kanser sıklığı daha fazladır. 2. Kemoterapi anında veya tedavi bitiminden sonra iatrojenik olarak immün yetmezlik durumu oluşabilmektedir. Kanserler, sadece immün yetmezliği olanlarda değil, immün sistemin imhasından tümör hücrelerinin kurtulması sonucu önceden immün yetmezliği olmayan insanlarda da gelişebilir. İmmün yetmezliklerden özellikle de yaygın değişken immün yetmezlik (CVID), immünoglobulin (Ig) A eksikliği ve DNA tamir bozuklukları gibi primer immün yetmezliklerde (PİY) malignite sıklığı daha yüksektir. Son yıllarda kanserle ilişkisi olan immün yetmezliklere ciddi kombine immün yetmezlikler (SCID) ve Wiskott-Aldrich sendromu (WAS) da eklenmiştir. Ayrıca edinsel immün yetmezlik sendromu (AIDS), transplant hastaları gibi edinsel immün yetmezlik durumlarında ve kronik immünsüpresif tedavi alan hastalarda da PIY lere benzer şekilde kanser gelişme riski artmıştır. Solid organ transplantasyonu olan hastalarda (immünsüpresiflere bağlı) risk rölatif olarak kat daha fazladır. Kanser gelişimi immün süpresyonun derecesi ile yakından ilişkilidir. Kalp-akciğer nakillerinden bir yıl sonra Hodgkin dışı lenfoma (NHL) gelişim riski en yüksektir. Bu hastalarda gelişen NHL ekstanodal yerleşimli olup tümör dokusunda genellikle EBV pozitiftir. AIDS li hastalarda ise CD4+ hücre sayısının azalmasıyla birlikte NHL gelişim riski artar. Hastalık çok ileri düzeyde olmasa bile malignite gelişim riski 30 kat artmıştır. Bu hastalarda daha çok EBV ile ilişkili primer merkezi sinir sistemi lenfoması görülür. Çocuklarda malignite gelişme riski,immün yetmezliğin tipi, şiddeti, süresi, viral enfeksiyonlarla (EBV gibi) ilişkisine göre değişir. PİY hastalarında yeni tedavi yaklaşımları ile yaşam süresinde uzama malignite riskini daha da artırmaktadır. Otoimmün hastalıklar ve bunların tedavisi için kullanılan ilaçlar da (azotyopirin, steroid gibi) NHL gelişim riskini artırır. Sistemik lupus eritamatozusda (SLE) 2-8 kat, Sjögren sendromunda (SS) 5 kat daha fazla NHL gelişim riski vardır. Çölyak hastalığında da T hücreli lenfoma gelişimi daha sıktır. PİY insidansı 10 bin doğumda 1 dir. PİY de malignite gelişim riski ise %4-25 tir. Malignitlerin çoğunluğu (%60) NHL olmakla birlikte hastanın yaşı, geçirilen viral enfeksiyonlara bağlı olarak kanser türleri değişebilmektedir. NHL lar, genellikle ekstra-nodal difüz büyük-b hücreli lenfomalardır. T hücre sayılarındaki düşüklük ve disfonksiyon morbiditeyi belirler. Frissera ve ark. PIY lerde %60 NHL, %23 Hodgkin lenfoma ve %6 lösemi olduğunu saptamışlardır. Muhtemel Mekanizmalar Tümör hücrelerine karşı immün yanıt, sitotoksik hücreler (özellikle NK hücreleri ve CD8 + hücreler) tarafından oluşturulur. Ayrıca CD4+ hücreler, kemokinler de (IL-2, IL-12, INF) makrofaj aktivasyonu yaparak malignitelere karşı ortaya çıkan immün yanıtta görev alırlar. Kronik antijenik uyarı immünitesi bozuk olan bireyde malignitenin ana nedenidir. Bilinen malignitelerin (totalin %20 si ) bazıları enfeksiyonla ilişkilidir. Konağı etkileyen en önemli uyaran primer ya da reaktif EBV enfeksiyonudur. EBV enfeksiyonu,poliklonal B hücre aktivasyonu ve proliferasyonuna neden olur. Virüslere karşı immünite sitotoksik hücreler tarafından kontrol edilir (MHC ile sınırlı). Hümoral immünite, antikor bağımlı hücresel sitotoksisite, NK hücre aktivitesi ve sitokinler viruslara karşı oluşan immünitede daha az etkilidir. Bu mekanizmalar bozuksa EBV reaktive olabilir ve çoğalma devam eder. Papovirüsler, herpes virüsler, adenovirüsler ve retrovirüsler gibi onkojenik DNA virüsleri viral genom kopya transdüksiyonları ile, tümör süpresör hücreleri veya büyüme faktörlerini uyaran protoonkogenleri aktive ederek enfekte hücrenin transformasyonuna neden olurlar. İmmündisregülasyon, immünoglobulin, sitokin üretimi ve T hücre reseptör genlerindeki bozukluklar malignite gelişimini etkiler. PİY ve Malignite CVID CVID li hastalarda malignite gelişim insidansı <16 yaş %2-5, >16 yaş %8,5 olarak tahmin edilmektedir. Hastaların %50 sinde ekstranodal yerleşimli B hücreli NHL gelişir. Son yıllarda kronik enflamasyondan dolayı akciğer ve GİS in otoimmün uyarımına bağlı olarak mukozal lenfoid hiperplaziden oluşan düşük dereceli maligniteler de tanımlanmıştır. Mukosa-associated lymphoid tissue-lymphoma (MALT) CVID li hastaların %20 sinde görülür. Difüz parenkimal akciğer hastalığı olanların %30 unda Human Herpes virüs tip 8 (HHV tip 8) enfeksiyonuna bağlı olarak NHL geliştiği belirtilmektedir. CVID de değişik moleküler bozukluklar tanımlanmıştır. CVID %5 inde aktif T hücrelerinde homozigot inducibleco-stimulator (ICOS) kaybı vardır. Fare modellerinde ICOS un yokluğunda germinal merkezlerin oluşumunda yetersizliklerin olduğu gösterilmiştir. Yine CVID lerin %5-10 da TNFRSF(TNF reseptör süper family) geninde mutasyon tanımlanmıştır. Bu gende ortaya çıkan monoalelik 30 Mayıs - 1 Haziran 2014, Anemon Otel, Eskişehir 1

12 mutasyona sahip bir hastada epitelial kökenli tonsiller malignite geliştiği bildirilmiştir (Tablo I). IgA Eksikliği Bozuk konak savunmasına bağlı olarak solunum ve GİS mukozasında epitelial tümörler daha sık görülür. İmmünolojik bozukluğa ilaveten kronik atrofik gastrit veya pernisiyöz anemi gibi lokal olaylar da tümör gelişiminde önemli rol oynar. X-linked agammaglobulinemi ve IgG subgrup eksiklikleri gibi diğer hümoral bozukluklarda ise nadiren malignite nadirdir. Hipogammaglobulinemisi olmayıp sadece IgA eksikliği olan iki hastada HL geliştiği bildirilmiştir (Tablo I). Hiper IgM Sendromu CD40/CD40L yolağını kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucu immünoglobulin izotip dönüşüm bozukluğu olan bir hastalıktır. CD40 ekspresyonu daha çok B hücreli neoplazilerde (HL, Reed- Sternberg hücrelerinde) görülür (Tablo II). Kombine İmmün Yetmezlikler Kemikiliği transplantasyonu (KİT) yapılmadığı sürece bu hastalar ölüme mahkûmdur. Bu grupta bir yaşından önce malignite gelişme riski %1.5 kadar olup genellikle NHL, HL ve lösemiler gözlenir. ADA eksikliği olup enzim replasman tedavisi (PEG-ADA) alan bir hastada 13 yıl sonra Burkitt -lenfoma geliştiği rapor edilmiştir. X-linked Lenfoproliferatif Hastalık (XLP) XLP, bir T hücre regülatör bozukluğu olup bu hastalıkta EBV enfeksiyonu sonrası kontrolsüz B hücre proliferasyonu vardır. Hastalarda NHL gelişimi rölatif olarak kat artmıştır. Olguların %30 unda Burkitt-lenfoma gelişir ve nadiren GİS yerleşimlidir. NHL, ortalama 4,9 yıl gelişimektedir. Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom (ALPS) Apopitoz bozukluğuna bağlı olarak gelişen,otoimmünite ve maligniteye yatkınlıkla seyreden bir hastalıktır. Fas sinyal yolağının farklı genlerinde (Fas geni ve kaspaz 8 ve 10) mutasyonlar tanımlanmıştır. Somatik Fas mutasyonlarına multiple miyelomda da rastlanır. Bu hastalarda NHL ve HL görülme riski yüksektir (Tablo II). Wisskott-Aldrich Sendromu (WAS) WAS da hem hümoral hem de hücresel sistem etkilenmiştir. Serum IgM düzeyleri düşük, IgA ve IgE düzeyleri yüksektir. Hastalıkta T hücrelerinin ilerleyici kaybı ile birlikte B hücre sayısında artma görülür. Genetik bozukluk Xp11.23 yerleşimli WASP genindedir. Tablo I. Literatürde hümoralyetmezlikli hastalarda yayınlanan maligniteler PID Sıklık Malignite CVID % Non-Hodgkinlenfoma (%50) Epitelyal tümörler (% 39) (mide, meme, mesane, servikskarsinomu), vulva karsinomu (ICOS yetmezliği) Epitelyal orijinli tonsillerkarsinom (TNFRSF13B) Bruton (XLA) agammaglobulinemi %6 Lenfoproliferatif bozukluk, gastrikadenokarsinom ve kolorektal kanserler IgA ve IgG subgrup eksikliği Seyrek Hodgkin hastalığı CVID, Yaygın değişken tip hipimmün yetmezlik; ICOS,inducibleco-stimulator; TNFRSF13B, Tumour Necrosis Factor Receptor Superfamily Tablo II. Literatürde hücresel yetmezlikli hastalarda yayınlanan maligniteler PID Sıklık Malignite SCID %1.5 Non-Hodgkinlenfoma. Hodgkin hastalığı, lösemi Multiplrenal ve pulmonermyomata EBV-ilişkili lenfoma (Artemis) Burkittlenfoma, (PEG-ADA ile tedavi edilen ADA yetmezliği) XLP %30 İntestinal bölgede B hücreli Hodgkinlenfoma, Non- Hodgkinlenfoma ALPS WAS Di-Georgesendromu %13 Hodgkin ve Non-Hodgkinlenfoma Diffüz büyük B-hücreli lenfoma, larinkstenon-hodgkinlenfoma, lösemi, serebellarastrositom, Kaposi sarkomu, düz kas tümörleri B-hücreli lenfoma, hepatoblastom, renal hücreli karsinom, nöroblastom Hiper-IgM sendromu Karaciğer, pankreas, biliyer sistem karsinomu SCID, Ciddi kombine immün yetmezlik; XLP, X-bağlı lenfoproliferatif hastalık; ALPS, Otoimmünlenfoproliferatifsendrom; WAS, Wiskott-Aldrich sendromu; EBV: EpsteinBarrVirus, PEG-ADA: polyethyleneglycol-adenosinedeaminase 2 4. Pediatrik Hematoloji Sempozyumu

13 Bu gendeki mutasyonlar, T lenfositler, antijen sunan hücreler, NK hücreleri ile hedef hücreler arasında sinyal iletimi ve aktin hücre iskeletinde bozukluğa neden olur. Hastalarda NK hücre sitotoksisitesi ve kemotaksis bozukluğu da olur. WAS da malignite etyolojisi net değildir. Ancak, viral stimülasyon (EBV gibi) ve bozuk olan hücre içi sinyalizasyon suçlanmaktadır. WAS lı hastaların yaklaşık %13 ünde malignite gelişir ve genellikle difüz büyük-b hücreli lenfoma tipinde ve ekstranodal yerleşimlidir. WAS da gelişen maligniteler kötü prognozludur. İkiyıl içinde çoğu hasta kaybedilir (Tablo II). Di-George Sendromu 22q11 delesyon sendromu olup değişik derecelerde immün yetmezlik durumları ilae birliktedir. Ciddi T hücre fonksiyon bozukluğu olan hasta sayısı azdır ve bu hastalarda timüs transplantasyonuna ihtiyaç duyulur. Literatürde EBV ile oluşan B hücreli lenfoma raporları mevcuttur (Tablo II). DNA Tamir Bozuklukları İyonize radyasyondan sonra oluşan DNA kırıkları ciddi DNA hasarlarına neden olur. Bu durum potansiyel olarak replikasyon hatalarına yol açarak, hücre ölümü, karsinogenez, genomik materyal kaybı veya genomik materyalin yeniden yapılanmasına sebep olur. Ataksi-Telenjiektazi (AT), Bloom ssendromu, Fanconi anemisi, Nijmegen sendromu, kartilaj-saç hipoplazisi ve diğer nadir hastalıklar bu grubu oluşturur. Bu hastalarda genellikle B hücreli lenfoma gelişir. Ancak HL, BL ve T hücreli NHL da olabilir. AT, nadir görülen nörodejeneratif bir hastalıktır. ATM proteini, sinyal-transdüksiyon yolağının santral bileşenidir. Bu hastalarda başlıca lenfoid lösemiler ve lenfomalar görülür. 263 vakalık bir çalışmada AT li hastalarda normal popülasyona göre lenfoma insidansı beyaz ırkta 252, siyah ırkta 750 kat daha fazla bulunmuştur. Çocuklarda B-hücre maligniteleri daha çok görülürken erişkin hastalarda ise T-hücre maligniteleri daha yüksektir. HL daha küçük yaş grubunda görülme eğilimindedir (ortalama yıl). Genel popülasyonda çocuklarda nodüler-sklerozan tip en sık karşılaşılan tip iken AT li çocuklarda çoğunlukla miksselüler (%42) veya lenfositten fakir tip (%33) görülür. Toledono ve ark lerde AT li çocuklarda yüksek oranda T-ALL olduğunu gösterdiler. İngiltere de yayınlanan 17 vakalık (AT-lösemi,lenfoma) serisinde erken yaşlarda (<16 yıl) ağırlığın erkeklerde ve T-lösemi tipinde olduğu gözlenmiştir. NBS, mikrosefali, kısa boy, kuş yüzü ve cafe-au-lait lekeleri ve radyosensitivite ile karakterize bir hastalıktır. NBS da da lösemilere göre lenfoid tümörler daha sıktır. Lenfoma gelişen hastalarda lenfositlerinin %30 unda t(x;14)(q28;q11) gösterilmiştir. Çift sarmal DNA nonhomolog rekombinasyonlarında DNA ligaz IV bozukluğu olan hastalarda mikrosefaliye ilaveten benzer klinik bulgular, büyüme ve gelişme geriliği tanımlanmıştır. Fanconi anemisinde ise AML ve skuamöz hücreli kanserler sıktır. Artemis gen mutasyonlarında SCID ve %6 oranında EBV+ lenfoma gözlenmiştir. Kserodermapigmentozumda da kanser riskinin artması söz konusudur. Kartilaj-saç hipoplazisi, immün yetmezlik ve malignite sıklığı ile birliktedir ve bu hastalarda bazal hücreli kanser riski artmıştır (Tablo III). Bloom Sendromu, otozomal resesif (OR) geçiş gösteren, kısa boy, cafe-au-lait lekelerine benzer pigment değişiklikleri, immün yetmezliğe bağlı tekrarlayan enfeksiyonlar, kronik akciğer hastalığı ve malignite yatkınlığının belirgin olduğu bir hastalıktır. Sitogenetik incelemelerde eş kromatid değişimlerinin artışı ile birlikte olan kromozomal instabilite görülür. En çok saptanan maligniteler beklenmedik lokalizasyonlarda ortaya çıkan deri kanserleri ve lösemilerdir. Fagositik Bozukluklar Kostmann sendromu, miyelodisplaziye yatkındır ve özellikle nötrofil elastazın, G-CSF, RAS ve monozomi 7 mutasyonları sonucu AML gelişir. Schwachman Sendromunda da AML riski yüksektir. Hiper IgE sendromunda anaplastik büyük hücreli lenfoma, periferik T-hücreli lenfoma ve pulmoner adenokanser riski artmıştır. Kronik granülomatöz hastalıkta, NADPH-oksidaz yolağında bir bozukluk vardır. Hastalıkta nötrofillerin hücre içi patojenleri öldürmesi bozulmuştur. Sadece bir hastada ALL rapor edilmiştir. WHIM sendromu, yaygın siğiller, hipogammaglobulinemi, immün yetmezlik ve miyelokateksis ile birlikte ortaya çıkan konjenital bir nötropenidir. İki vakada EBV infeksiyonunu takiben B hücreli lenfoma rapor edilmiştir. Chediak-Higashisendromu, Griseli sendromu ve perforin bozukluğu gibi lizozomal hastalıklarda da hemofagositoz ve artmış lösemi riski vardır. Tablo III. Literatürde DNA onarım defektli hastalarda yayınlanan maligniteler PID Sıklık Malignite ATM %33 Lenfoid lösemi, lenfoma, epitelyal tümörler ATM heterozigot %3.8 Meme ve gastrointestinal kanser NBS Seyrek Beyin tümörü, lenfoma, lösemi Fanconi anemi %26 Akut myeloid lösemi (%10), MDS (%10), skuamöz hücreli karsinom Artemis %13 Lenfoma DNA ligaz IV defekti Seyrek T-hücreli akut lenfoblastik lösemi, Non-Hodgkinlenfoma KP, KSH Seyrek Bazal hücreli karsinom ATM, ataxiatelangiectasiamutated; NBS, Nijmegenbreakagesendromu, KP, Kserodermapigmentosum; KSH, kıkırdak-saç hipoplazisi 30 Mayıs - 1 Haziran 2014, Anemon Otel, Eskişehir 3

14 Tedavi İlişkili İmmün Değişiklikler İmmün sistem değişiklikleri, sadece lökomogenezi etkileyen bir durum değil aynı zamanda enfeksiyonlara, relapslara yatkınlık ve sekonder malignite gelişimine bağlı prognozu etkileyen önemli bir sorundur. İmmün yetmezlikl durumu, hematolojik malignitelerde solid tümörlere göre daha sık görülür. ALL li hastaların kemik iliğinde bulunan T hücreleri CD40L ve CD25 eksprese edemezler. Bu hücrelerin apopitoz oranı yüksektir. Ayrıca bu hastalarda Th2 fenotipini eksprese eden CD4+ hücre hâkimiyeti gözlenir. ALL li blastlarda, B7-1 ve diğer aktivasyon moleküllerinin daha az eksprese edilmesinden dolayı T hücreleri anerjiktir. Bu durum invivo olarak T hücre proliferasyonu ve sitotoksik aktivitesinin disfonksiyonuna yol açar. Luczynsky W ve ark. ALL li çocuklarda tanı anında lökositoz, lenfopeni ve lenfosit alt gruplarında (CD19+;CD3+;CD4+;CD8+ ve CD16+56+) düşüklük saptamışlardır. Remisyon indüksiyon tedavisini takiben de lökosit sayısı ve CD19+ lenfositlerde azalma, CD3+ ve CD8+ hücre sayılarında da artışların olduğunu göstermişlerdir. Bir başka çalışmada ise, tedavi bitiminde CD19+ (B hücreleri), CD8+ ve NK hücrelerinin hızla düzeldiği ama CD4+ T hücrelerinin daha yavaş olarak normale döndüğü saptanmıştır. Steroidler lenfositlerin lizisine, pürin analogları ise CD4+ T hücrelerinin azalmasına yol açar. Solid tümörlerde yoğun tedavi sonrası CD19+, CD8+ hücreler 3 ayda, CD4+ hücreler aylarda normale döner. Yaş ne kadar küçükse toparlanma o kadar geç olmaktadır. Difüz büyük B hücreli lenfoma nedeni ile yoğun tedavi alan erişkin hastalarda kemoterapi sırasında naive-cd4+ hücre sayısında belirgin azalma olduğu, tedavi bitiminden 3 ay sonra, tedavi öncesi döneme geri dönemediği saptanmıştır. HL da hücresel immünitenin bozulması ile relaps veya refrakter hastalık arasında bir ilişki olacağı belirtilmektedir. Tablo IV. Farklı zamanlarda lenfosit alt grupları Hastaların değerleri kontrollerle karşılaştırıldı (Mann-Whitney U-testi); *p <0.05,**p <0.01,***p <0.001 Tablo V. Farklı zamanlarda immünoglobulin değerleri Tablo VI. Tedavi yoğunluğu ve immünoglobulinler Hastaların değerleri kontrollerle karşılaştırıldı (Mann-Whitney U-testi), *p <0.05, ***p <0.001 Hastaların değerleri kontrollerle karşılaştırıldı (Mann-Whitney U-testi), *p <0.05, **p <0.01,***p < Pediatrik Hematoloji Sempozyumu

15 Timüs dokusunun varlığı durumunda naive-cd4+ hücre sayısının daha yüksek olduğu saptanmıştır. Lösemilerde ise T hücreleri 6 ayda, B hücreleri ve NK hücreleri 1. yılda normale döner. Torben ve ark. mutlak lenfosit sayısı, T hücreleri, CD4+ hücrelerin tedaviden 6 ay sonra bile düşük olduğunu yayınlamışlardır. Yine hafıza hücrelerine göre naive -T hücrelerinin daha düşük düzeyde olduğunu, çok yoğun tedavi alan yüksek riskli hastalarda T, B, NK hücre negatifliğinin daha uzun süre devam ettiğini göstermişlerdir. Yine bu çalışmada, T hücre bağımlı antijenlere karşı (difteri ve tetanoz toksoidi, protein-konjuge Hib aşısı) aşı cevabının yeterli olmadığı gösterilmiştir. İyi ve orta riskli hastalarda ise aşı yapılmasını takiben üç hafta sonra spesifik antikorların yüksek düzeylere eriştiği saptanmıştır. Ayrıca tedavi bitiminden 6 ay sonra bile antijen bağımsız T ve B hücre fonksiyonlarının yüksek riskli hastalarda normal olduğu belirtilmektedir. Bu nedenle hastaların yeniden aşılanmasının gerekli olduğu vurgulanmaktadır. AML li hastalarda yapılan bir çalışmada ise, T hücre immünitesinin baskılanmasının yanı sıra nötrofillerin intrasellüler fonksiyonlarını gösteren, G 6-PD az, NAD-ve NADP oksidaz, katyonik proteinler ve NBT test aktivitesinde azalma olduğu gösterilmiştir. Yeni tanı alan ALL li hastaların %30 unda serum Ig leri düşük bulunmuştur. Bu durumun löseminin sebebi mi sonucu mu olduğu açık değildir. Ancak tedavi bitiminden 6 ay sonra hemen tüm hastalarda Ig düzeylerinin normal olduğu, 1 yıl sonra da blastogenezin normale döndüğü saptanmıştır. Kosmidis ve ark. ise ALL tedavisi başlanmadan önce serum Ig lerini normal düzeylerde bulurken yoğun kemoterapinin sonunda önemli ölçüde azalma olduğunu saptamışlardır. Bu çalışmada tedavi bitiminden sonra IgA düzeylerinin 6-12 ay, IgG düzeylerinin ise bir yıllık sürede normale döndüğü saptanmıştır. Ig M düzeyleri ise araştırma süreci boyunca düşük kalmıştır. Ayrıca, yoğun tedavinin sonu, idame tedavisinin başında CD19 eksprese eden hücre sayısının çok düşük olduğu (ortalama mutlak sayı: 24X109/L), tedavi bitiminde ise halen düşük olmakla beraber bir miktar artma olduğu (ortalama mutlak sayı: 120X109/L) gösterilmiş ve tedavi bitiminden 6 ay sonra ise normal değerlere ulaştığı saptanmıştır. CD19 sayısındaki yükselmenin 7 yaşından küçüklerde ve kız çocuklarında daha belirgin olduğuna da dikkat çekilmiştir. Diğer çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir. Ibanez ve ark. da ALL li çocuklarda önceki çalışmalara benzer şekilde IgM düzeylerinin tanı anında normal olduğunu, tedavi sırasında ise düştüğünü ve tedavinin sonlanmasını takiben ancak 12 ay sonra normale döndüğünü gözlemişlerdir. Ayrıca relaps olan ve ölen hastalarda sebat eden IgM düşüklüğünün prognozu olumsuz etkilediğini de göstermişlerdir. HL olup splenektomi yapılmış hastalarda da yoğun kemoterapi sonrası serum IgG ve IgM düzeyleri başlangıç durumuna göre belirgin olarak düşük bulunmuştur. Sonuç olarak, 1. ALL li çocuklarda tanı anında lenfosit sayısı ve alt gruplarının düşük olduğu gözlenmektedir. 2. Remisyon indüksiyonu sonrası IgG üretimi başta olmak üzere hümoral cevap baskılanmaktadır. 3. Bakteriyel ve viral enfeksiyon görülme riski yüksektir. 4. Bu dönemde ciddi enfeksiyonların oluşmasını önlemek için Ig infüzyonu uygun olabilir. 5. ALL li çocuklardaki hümoral yetmezlik, muhemelen sebep değil sonuçtur. 6. Tedavi bitiminden 6 ay sonra hastalar yeniden aşılanmalıdır. Kaynaklar 1. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Primaryimmunedeficiencies in:robbins Basic Pathology. Elsevier 9 Ed, Philadelphia 2013: Mahmoud M, Buchanan GR, Winick NJ et al. Immunerecovery in children with Malignancy after cesstion of chemotherapy. J Pediatr Hematol Oncol 1998;20: Torben E, Mellander L, Andersson B, Abrahamsson J. Immune reconstitution after Childhood acute lymphoblastic leukemia is most severly affected in the high risk group. Pediatr Blood Cancer 2005;44: Chang JS, Zhou M, Buffler PA, Chokkalingam AP, Metayer C, Wiemels JL. Profounddeficit of IL10 at birth in children who develop childhood acute lymphoblastic leukemia.cancer Epidemiol Biomarkers 2011;20: Brodtman DH, Rosenthal DW, Redner A, Lanzkowsky P, Bonagura VR. Immunedeficiency in children with acute lymphoblastic leukemia after completion. Aggressive chemotherapeutic regimens. J Pediatrics 2005;146: Schmiegelow K, Garred P, Lausen B, Andreassen B, Peterson BL, Madsen HO. Increasedfrequency of mannose-binding lectin insufficiency among children with Acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;100: Yotnda P, Mintz P, Grigoriadou K, Lemonnier F, Vimler E, Langlade- Demoyen P. Analysis of T-cell defects in the specific immune response against acute lymphoblastic leukemiacells. ISEH experimental Hematology 1999;27: 8. Taylor AM, Metcalfe JA, ThickJ, Mak YF. Leukemia and lymphoma in Ataxiatelangiectasia. Blood 1996; 87: Grulich AE, Vajdic CE, Cozen WE. Altered Immunity as a Risk Factor for Non-Hodgkin Lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: Salavoura K, KolialexA, Tsangaris G, Mavrou A. Development of cancer in Patients with primary immunodeficiencies. Anticancer res 2008;28: Luczynski W, Barmuta SA, Krawczuk RM, Kasprzycka E, Nowakowska M. Is cellular immunity not impaired after remission induction in acute lymphoblastic leukemia in children. Pol Merkur Lekarski 2004;16: Ibanez IM, Casas AA, Martinez OC, Aguado JE, Mateos MAM. Humoral immunity in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia 2002,. Allergo et Immunopathol 2003;31: Kosmidis S, Baka M, Bouhoutsou D et al. Longitudinal assessment of immunological statusand rate of immune recovery following treatment in children with ALL. Pediatr Blood Cancer 2008;50: Cavdar AO, Babacan E, Gözdaşoğlu S, Yavuz G, Unal E, Pamir A. T-lymphocyte sub-populations in orbito-oculargranulocytic sarcoma(oogs) acute myeloblastic leukemia(aml): a preliminary study. Med Oncol Tumor Pharmaco Ther 1993;10: Alanko S, Salmi TT, Pelliniemi T T. Recovery of blood T-cell subsets after Chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 1994; 11: Wakiguchi H, Fujieda M, Hisakawa H, Kubota H, Matsumoto K, Kurashige T. IgG Subclass imbalance in children with acute lymphoblastic leukemia receiving maintance chemotherapy. Acta Paediatr Jpn 1992;34: Martinez A, OteroAG, Svarch G et al. Absolutely monocyte count as prognostic factor in children with acute lymphoblastic leukemia. An Pediatr (Barc) 2012;76: Emir S, Vezir E, Azkur D, Demir HA, Metin A. Characteristics of children with non-hodgkin lymphoma associated with primary immune deficiency disease. Descriptions of five patients. Pediatr Hematol Oncol 2013;30: Moritz B, Eder J, Meister B, Heitger A. Intact T-cell regenerative capacity in childhood acute lymphoblastic leukemia after remission induction therapy. Med Pediatr Oncol 2001;36: Kürekçi AE. Genetik geçişli immün yetmezlik ve lenfoproliferatif hastalıklar. XIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser Kongresi, Vedel SJ, Thlstrup D, Kolte L et al. Limited impact of thymus on immunological recovery during andafter chemotherapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Clin Immunol 2009;69: Hancock BW, Bruce L, Dunsmore R, Ward MA, Richmond J. Follow-up studies on the immune status of patients with Hodgkin s disease after splenectomy and treatment, in relaps and remission. Br J Cancer 1977; 36: Engel K, RudeliusM,Feinel FG, Peschel C, Keller U. An adult patient with Nijmegen Breakage Syndrome and Hodgkin s Lymphoma. BMC Hematol. 2014; 14: Okpala IE, Salimonu. Immunoglobulin and immune complex levels in Nigerians with acute lymphoblastic leukemia. Afr J Med Sci 1994;23: Luczynski W, Barmuta SA, Krawczuk RM, Malinowska I. Assesment of selected co-stimulatory, adhesion and activatory molecules and cytokines of Th(1)/Th(2) balance in acute lymphoblastic leukemia in children. Arch ImmunolT her Exp 2005; 53: Luczynski W, Barmuta SA, Ilendo E et al. Low expression of co-stimulatory, molecules and mrna for cytokine are important mechanisms of immunosuppression in acute lymphoblastic leukemia. Neoplasma 2006;53: Gaidukova SN, Kindzel skii AL, Zverkova AS. Immunological deficiency in Patients with the myeloid forms of acute leukemia and the methods for its correction. LikSprava 1994;9: Mayıs - 1 Haziran 2014, Anemon Otel, Eskişehir 5

16 Çocukluk Çağında Febril Nötropenide Epidemiyoloji, Klinik Bulgular ve Tanı Dr. Nazan Sarper Kocaeli Üniversitesi, Pediatrik Hematoloji Anabilim Dalı, Kocaeli Febril nötropeni açısından çocuk ve erişkindeki fark, çocukta lösemi ve lenfoma gibi hematolojik malinitelerin oranının tüm maliniteler içinde daha sık olması; hematolojik maliniteler ve solid tümörlerde eradikasyon amaçlı daha yoğun kemoterapiler uygulanması ve sonuç olarak myelosupresyonun daha fazla, nötropenilerin daha derin ve uzun süreli olması olarak tanımlanabilir. Yanısıra çocuklarda immün sistem daha immatürdür. Tanı Hastanın öykü ve fizik muayenesi Altta yatan hastalık ve aldığı kemoterapi sorgulanarak nötropeninin süresi konusunda bir tahmin yapılır. Örneğin nakil olmuş bir hasta ise hangi enfeksiyonlara yatkın olabileceği, immün sistem yeniden yapılanmasının (B ve T lenfosit fonksiyonlarının) henüz gerçeklelip gerçekleşmediği dikkate alınmalıdır. Hastanın oral alımı, ishali, burun akıntısı olup olmadığı, günlük dışkılama sayısı, dışkı rengi, dışkıda kan olup olmadığı, karın ağrısı, öksürük sorgulanmalıdır. Ateşin herhangi bir kan ürünü veya kemoterapi uygulama saati ile ilişkisi, evden gelen hastada ateşin kateterin açılıp sıvı takılma saati ile ilişkisi, kullanmakta olduğu profilaktik ilaçlar, kolonizasyonlar sorgulanmalıdır (1). Hasta hemen muayene edilmeli, öncelikle vital fonksiyonlar (solunum hızı, kalp tepe atımı, sistolik-diastolik kan basıncı), bilinç düzeyi, yeni gelişen nörolojik bulgu varlığı, cilt rengi (aşırı solukluk, siyanoz), hidrasyon durumu, akciğer sesleri, karın gerginliği, dalak ve karaciğer büyüklüğü, ağızda mukozit, dişeti enfeksiyonu, çürük dişler açısından, kateter çıkış yeri, tünel enfeksiyonu açısından değerlendirilmelidir. Nötropenik hastada yumuşak dokularda ısı artışı, kızarıklık, püstül gibi bulgular olmaz, pnömoniye rağmen akciğer grafisi normal olabilir. Menenjite rağmen beyin omurilik sıvısı bulguları hafif ya da normal olabilir. İdrar yolu enfeksiyonuna rağmen pyüri genellikle olmaz, nitrit reaksiyonu küçük çocuklarda olmayabilir. Çoğu zaman ateş tek klinik bulgu olarak ortaya çıkar (1). Ateşin tanımı Nötropenik hastada ateş, uluslararası kılavuzlarda bir kez oral > 38.3 C veya bir saat ara ile oral 2 kez >38 C diye belirtilirken ülkemizde vücut ısısı genellikle aksiller veya kulak zarından ölçülmektedir ve bir kez aksiller >38 C veya en az bir saat süreyle aksiller >37.5 C olarak kabul edilmektedir (2) IDSA aksiller ısı ölçümünün merkez ısısını doğru ölçemiyebileceğini, rektal ölçümlerin de kolonize bakterilerin tahriş ile çevre derin dokulara ulaşmasına neden olabalieceğini belirtmekte ve bu bölgelerin tercih edilmemesini tavsiye etmektedir (1). Nötropeni tanımı Mutlak nötrofil sayısı (MNS) MNS < 500/mm 3 veya MNS /mm 3 olup, 48 saat te 500/mm 3 un altına düşmesinin beklen- diği durumlar olarak tanımlanır. Derin nötropeni MNS<100/ mm3 olarak tanımlanır ve bu durumun periferik yayma ile de desteklenmesi gerektiği vurgulanmaktadır. MNS, polimorf nüveli lokosit ve bantların toplamı olarak değerlendirilir. Fonksiyonel nötropeni ise, nötrofil sayısı normal olmasına karşın nötrofillerin fagositoz ve öldürme gibi fonksiyonlarının kusurlu olduğu durumu tanımlamaktadır (1). Laboratuvar testleri - Tam kan sayımı, üre, kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri (transaminazlar, bilirubin), serum elektrolitleri (bu testler yoğun antibiyotik tedavisi süresince üç günde bir tekrarlanmalıdır) - Kan kültürü periferden ve kateterin her iki lümeninden alınmaktadır. Pediatrik kılavuzda kateterden üreme olmadığında periferde üreme şansının düşük olduğu, periferde kontaminasyon olabildiği ve periferden kan almanın hastaya acı verdiğini belirterek periferden de kültür almayı kesin bir öneri olarak ortaya koymamaktadır (3). Santral venöz kateter yoksa tavsiye edilen farklı damarlara girip 2 kültür almak ise de çocuklarda bu pek mümkün olmamaktadır. <40 kg hastada tüm kanın %1 i kadarı alınabileceği (tüm kan=70xağırlık) olarak belirtilmektedir. Ateş ampirik antibiyotiklere rağmen tekrar ediyorsa takibeden iki günde her gün kültürler tekrarlanmalıdır. Bu görüş tartışmalıdır. Hastanın klinik bozulması yoksa takibeden iki günde kültürlerin tekrarına gerek yok görüşünde olanlar da vardır (1). Kateter ilişkili enfeksiyonlar Perifer ve kateterden eş zamanlı alınan kalitatif kültürlerden, kateterde üreme perifer kültüründen 120 dakika daha önce olduysa bu durumda kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu (KİKDE) kabul edilir. KİKDE P.aeruginosa, staph. aureus mantar, mikobakteri ile geliştiyse kateter çıkarılır ve 14 gün antibiyotik verilir. Port cebi enfeksiyonları, tünel enfeksiyonları, septik trombüs, endokardit, hemodinaminin bozulduğu sepsis gibi durumlarda veya 72 saat veya üzerinde uygun antibiyotiğe rağmen ateşin israr ettiği durumlarda kateter çıkarılır ve 4-6 hafta antibiyotik verilir. Koagulaz negatif sitafilakok üremelerinde kateter yerinde kalabilir, antibiyotik verilir, beraberinde antibiyotik klidi de uygulanabilir (1). - Enfeksiyon odağı olarak düşünülen diğer bölgelerden de kültür alınmalıdır. - Yara kültürü, yaradan aspirasyon veya kateter çıkış yeri enfeksiyonunda alınacak kültürler, biyopsi hücre ve Gram boyaması ile değerlendirilmelidir (1). - İshal varsa dışkıda clostridyum difficile toksini araştırılmalıdır. Bakteri kültürü, parazit ve yumurtası aranmalıdır (ABD de endemik bir bölgeye seyahat yoksa önerilmez). - Dizüri varsa, idrar kateteri veya tam idrar tahlilinde enfeksiyon şüphesi varsa idrar kültürü alınır. Erişkin kılavuzlarındaki 6 4. Pediatrik Hematoloji Sempozyumu

17 bu öneriye karşın pediatrik kılavuz, orta akım idrarı kolayca alınabiliyorsa ve bu işlem antibiyotiğin geç başlatılmasına neden olmuyorsa rutin idrar kültürünü önermektedir ve küçük çocuklarda idrar kültürü almak için gerekli invaziv yöntemlerin sakıncalarına dikkat çekilmektedir (3). - Hasta balgamçıkarıyorsa balgamkültürü alınmalıdır. Akciğerde lezyon varsa bronkoalveoler lavaj sıvısı kültürü yapılmalı, salgın varsa RSV, adenovirus, influenza A, B ve parainfluenza için testler yapılmalıdır (1). - Hastada solunum yoluna ait bir belirti varsa akciğer grafisi çekilir (1,3). - Klinik durum gerektirirse akciğer, sinus, karın, pelvis, kafa bilgisayarlı tomografisi (BT) çekilebilir (1,3). - Nötropenik ve maliniteli hastalarda C-reactive protein, interleukin-6 and -8 ve prokalkitonin gibi inflamasyon belirteçlerinin çelişkili sonuçlar verdiği bu nedenle önerilmediği belirtilmektedir (1). Etyoloji ve Epidemiyoloji Kemoterapi alan hematolojik maliniteli hastaların %80 i, solid tümörlü hastaların %10-50 si en az bir febril nötropeni atağı geçirmektedir (4). Atakların ancak %20-30 unda etken üretilebilmektedir. Etkilenen dokular en sık, gastrointestinal sistem, akciğer ve cilttir. Atakların %10-25 inde bakteriyemi vardır ve genellikle nötropeninin derin (<100/mm3) olup nötropeninin uzadığı durumlara eşlik eder (5-7). Sıklıkla saptanan bakteriyel patojenler (1) Gram-positive patojenler Koagulase-negative staphylococci Staphylococcus aureus, methicillin-rezistan türler dahil Enterococcus türleri, vancomycin-rezistan türler dahil Viridans grubu streptococci Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Gram-negative patojenler Escherichia coli Klebsiella türleri Enterobacter türleri Pseudomonas aeruginosa Citrobacter türleri Acinetobacter türleri Stenotrophomonas maltophilia ESBL genleri özellikle Klebsiella türleri ve E.coliler arasında saptanır ve geniş spekturumlu beta-laktam antibiyotik direncine neden olur (8,9). Bu ESBL patojenler sıklıkla sadece karbepenemlere duyarlıdırlar. Karbepenemlere dirençli, karbapenemaz üreten Klebsiella ve P.aeruginoza türleri de mevcuttur ve tedavilerinde antibiyogram sonuçları çok önemlidir (10). Gram pozitifler arasında da vankomisin dirençli enterokoklar (VRE) ve metisilin dirençli staphyloccocus aereus (MRSA) bazı merkezlerde üremelerin %20-50 sini oluşturabilmektedir (11-13). Streptococus pneumonia ve viridan streptokokların penisiline dirençli suşları da ciddi enfeksiyonlara neden olmakla birlikte bunlarla enfeksiyonlar daha az görülür (13). Mantarlar, enfeksiyonun erken döneminde daha nadir etkenler olarak belirlenir. Uzamış nötropeninin ilk haftasından sonra veya ampirik antibiyotik kullanımı sonrası daha çok etken olurlar. Maya mantarlarından candida türleri genellikle mukozit yaparlar ancak kemoterapinin yaptığı mukoza hasarı mukoza bariyerini bozar ve Candidaların kan dolaşımına geçmesine neden olur (7). Derin doku enfeksiyonu olarak, osefajit, hepatik veya hepatosplenik candidiyazis, endokardit daha nadir enfeksiyonlardır. Küf mantarlarından Aspergillus nötropeninin ikinci haftasında veya daha sonra akciğer ve sinüslerde enfeksiyona neden olur (14,15). Küfler içerisinde en sık hastalık etkenidir. Küf mantarlarından Zygomicosis, Fusariazis gibi küf mantarları genellikle nötropeninin <100/mm 3 olduğu, nötropeninin günden fazla sürdüğü akut myeloblasitik lösemili hastalarda hastalık etkeni olur (16). Ampirik antibiyotiklere karşın ateş 4-7 gün devam ediyorsa antifungal ilaçlar başlanır, bu durumda hastaların %22-34 üne antifungal başlanırken ancak %4 ünde invaziv mantar enfeksiyonu gösterilebilmektedir. İnvaziv mantar enfeksiyonlarının tanımlanması (IME) Yüksek riskli hastaların tanımı: Pediatrik kılavuz, mantar enfeksiyonu açısından yüksek riskli grubu AML tanılı hastalar, relaps yapan akut lösemiler, diğer maliniteler nedeniyle ağır myelosupresyon yapan tedavi alan hastalar ve allojenik kök hücre nakli yapılan hastalar (tam uyumlu akraba dışı ve akraba dışı kordon kanı alıcıları daha yüksek riskli) 96 saattir geniş spekturumlu ampirik antibiyotiğe cevap vermeyen ve 10 günden uzun nötropeni beklenen hastalar olarak tanımlamaktadır. Kılavuz metninde mukozit, santral venöz kateter varlığı, steroid kullanımı, ilk 4 günde CRP yüksekliği ve ünite yakınında inşaat yapılmasını da riskli durumlar olarak belirtmektedir (3). Akciğer ve sinus BT (>2 yaş) aspergillus tanısında önemlidir. Akciğer BT de holo işaretinin de bazen eşlik ettiği makronodüller nötropenik dönemde Aspergillusu kuvvetle düşündürür. Holo işareti nodülü saran ödem veya kanamanın görüntüsüdür. Ayrıca periferde kama şeklinde lezyonlar, çok sayıda nodül ya da kavite de küf mantarını düşündürür. Hava hilal bulgusu geç dönemde saptanabilir. BT bulgusu ve ateşe dayanarak başlatılan preemptif tedavinin sağkalım üzerinde olumlu etkileri olduğu bilinmektedir (1). Ancak 5 yaş altındaki çocuklarda holo, hava hilal, kavite gibi bulguların genellikle saptanamadığı belirtilmektedir(3). Pediatrik çalışmalarda Galaktomannan testinin tanısal değeri gösterilmiş olmakla beraber, pediatrik kılavuzda rutin galactomannan taraması düşük riskli hastalarda önerilmemektedir. Akciğer, sinüs, merkezi sinir sistemi enfeksiyonu düşünülen durumlarda beyin omurilik sıvısı, ve bronkoalveoler lavaj sıvısında galaktomannan çalışılması önerilir. Ayrıca invaziv mantar enfeksiyonu açısından yüksek riskli hastalarda haftada iki kez Galactomannan testlerinin seri şekilde bakılması erken tanı açısından önermektedir (3). Tek bir negatif test mantar enfeksiyonunu dışlamamalıdır. β-(1-3)- D glukan Aspergillus, Candida, Fusarium, Pneumocysitise duyarlıdır, Criptococcus ve Zygomicetes türlerine ise duyarlı değildir. Bu testin çok duyarlı ve özgün olduğu küçük çalışmalarda gösterilmiştir (17,18). Kök hücre nakli hastalarında deneyim kısıtlıdır (19). Test sonuçları hiperbilirubinemi, hemoliz, hemodiyaliz, imunoglobulin veya albumin kullanımından etkilenmektedir. Aspergillus ve Penicillium türlerine duyarlıdır, Histoplazma ile de çapraz reaksiyon verdiği bildirilmiştir (20). Piperasilin tazobactam gibi βlaktam/βlaktamaz kombinasyonları yalancı pozitifliğe, antifungal kullanım yalancı 30 Mayıs - 1 Haziran 2014, Anemon Otel, Eskişehir 7

18 negatifliğe neden olabilir (21).Duyarlılığı hematolojik malinitelerde %58-65, özgünlüğü %65-95 olarak saptanmıştır. Bronkoalveoler sıvıda galaktomannan pozitifliğinin duyarlığı ve özgünlüğü bu sıvıdan yapılan mantar kültüründen daha yüksektir (22-24). PCR da mantar enfeksiyonu tanısında geliştirilmiş bir yöntem olmakla birlikte ticari kullanımda mevcut değildir (25). Bronkoskopi, transtorasik biyopsi, transbronşial biyopsi gibi invaziv işlemlerin çocuk febril nötropeni hastalarında riskini tanısal değeri karşısında değerlendiren bir çalışma yoktur. Pediatrik kılavuz çocuklarda yeterli veri olmadığından β-(1-3)- D glukan testi yapılmasını önermemektedir (3). Mantar enfeksiyonlarında tanı güçlüğü olduğu bilinmektedir. EORTC-Mantar çalışma grubu 2002 de yayınladığı IME tanı kriterlerini 2008 de gözden geçirdi. Burada invaziv mantar enfeksiyonları kesin, kuvvetle olası ve olası olarak tanımlandı (26,27). Konak faktörü olarak önce kanserli ve kök hücre nakli yapılmış hastalar tanımlanırken artık solid organ transplantı yapılan hastalar, herediter immün yetersizlikli hastalar, bağ dokusu hastalıkları olanlar ve kortikosteroid, T hücre baskılayıcı ajanlar, kalsinörin inhibitörleri, anti-tnf-α-ilaçlar, anti-lenfosit antikorlar veya purin analoğu alan hastalar da konak tanımına girmiştir. Kesin IME tanısında mantarın dokuda histolojik olarak saptanması veya ilgili alandan alınan kültürde üretilmiş olması gerekir. Beyin omurilik sıvısında Cryptococcus neoformasın kapsüler antijeninin saptanması veya Hint mürekkebi preperatında gösterilmesi gerekir. Kuvvetle olası IME tanısı için ise 3 faktör gereklidir. 1.IFE a yatkın konak olması 2IFE düşündüren klinik bulgu ve belirtilerin varlığı 3.Mikrobiyolojik bulgu (Mantarın kültürde, direk mikroskobik analizde saptanması veya mantar antijenlerinin saptanması) Olası IME da ise kuvvetle olasıdan farklı olarak konak faktörünün yanı sıra klinik mantar enfeksiyonu saptanması (akciğer, sinüs bulguları, hepatosplenik candidiyazis gibi) gerekir. Aspergillus kültürlerinde kontaminasyon olasılığı fazla olduğu için pozitiflik kesin tanı kriteri değildir. Kaynaklar 1. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ,Ito JI, Mullen JA, Raad II, Rolston KV, Young J-AH, and Wingard JR. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. CID; 2011;52:e56 e93 2. Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N. Pediatrik Febril Nötropeni Klavuzu. Flora 2004;9: Lehrnbecher T, Phillips R, Alexander S, Alvaro F, Carlesse F, Fisher B, Hakim H, Santolaya M, Castagnola E, Davis BL, Dupuis LL, Gibson F, Groll AH, Gaur A, Gupta A, Kebudi R, Petrilli S, Steinbach WJ, Villarroel M, Zaoutis T, Sung L; International Pediatric Fever and Neutropenia Guideline Panel. Guideline for the management of fever and neutropenia in children with cancer and/or undergoing hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2012; 30: Klastersky J. Management of fever in neutropenic patients with different risks of complications. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1):S Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966; 64: Rosenberg PS, Alter BP, Bolyard AA, et al. The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital neutropenia receiving long-term G-CSF therapy. Blood 2006;107: Ramphal R. Changes in the etiology of bacteremia in febrile neutropenic patients and the susceptibilities of the currently isolated pathogens. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 1):S Johnson MP, Ramphal R. Beta-lactam-resistant Enterobacter bacteremia in febrile neutropenic patients receiving monotherapy. J Infect Dis 1990; 162: Johnson PR, Liu Yin JA, Tooth JA. A randomized trial of high-dose ciprofloxacin versus azlocillin and netilmicin in the empirical therapy of febrile neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1992; 30: Aubron C, Poirel L, Fortineau N, et al. Nosocomial spread of Pseudomonas aeruginosa isolates expressing the metallo-betalactamasevim-2 in a hematology unit of a French hospital. Microb Drug Resist 2005; 11: Morris PG, Hassan T, McNamara M, et al. Emergence of MRSA in positive blood cultures from patients with febrile neutropenia-a cause for concern. Support Care Cancer 2008; 16: Weinstock DM, Conlon M, Iovino C, et al. Colonization, bloodstream infection, and mortality caused by vancomycin-resistant enterococcus early after allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: Carratala J, Roson B, Fernandez-Sevilla A, et al. Bacteremic pneumonia in and neutropenic patients with cancer: causes, empirical antibiotic therapy, and outcome. Arch Intern Med 1998; 158: Gerson SL, Talbot GH, Hurwitz S, et al. Prolonged granulocytopenia:the major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patientswith acute leukemia. Ann Intern Med 1984; 100: Portugal RD, Garnica M, Nucci M. Index to predict invasive mold infection in high-risk neutropenic patients based on the area over the neutrophil curve. J Clin Oncol 2009; 27: Pagano L, Caira M, Candoni A, et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006; 91: Odabasi Z, Mattiuzzi G, Estey E, et al. Beta-D-glucan as a diagnostic adjunct for invasive fungal infections: validation, cutoff development, and performance in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome. Clin Infect Dis 2004; 39: Ostrosky-Zeichner L, Alexander BD, Kett DH, et al. Multicenter clinical evaluation of the (1 3) beta-d-glucan assay as an aid to diagnosis of fungal infections in humans. Clin Infect Dis 2005; 41: Segal BH, Almyroudis NG, Battiwalla M, et al. Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broad-spectrum antifungal agents and diagnostic adjuncts. Clin Infect Dis 2007; 44: Wheat LJ, Hackett E, Durkin M, et al. Histoplasmosis-associated crossreactivity in the BioRad Platelia Aspergillus enzyme immunoassay. Clin Vaccine Immunol 2007; 14: Mennink-Kersten MA, Donnelly JP, Verweij PE. Detection of circulating galactomannan for the diagnosis and management of invasive aspergillosis. Lancet Infect Dis 2004; 4: Guo YL, Chen YQ, Wang K, et al. Accuracy of bronchoalveolar lavage galactomannan in diagnosing invasive aspergillosis: a bivariate metaanalysis and systematic review. Chest 2010; 138: Clancy CJ, Jaber RA, Leather HL, et al. Bronchoalveolar lavage galactomannan in diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis among solid-organ transplant recipients. J Clin Microbiol 2007; 45: Meersseman W, Lagrou K, Maertens J, et al. Galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid: a tool for diagnosing aspergillosis in intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: Hope WW, Walsh TJ, Denning DW. Laboratory diagnosis of invasive aspergillosis. Lancet Infect Dis 2005; 5: Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections inimmunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis 2002;34:7 14. [PubMed: ] 27. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T, Pappas PG, Maertens J, Lortholary O, Kauffman CA, Denning DW, Patterson TF,Maschmeyer G, Bille J, Dismukes WE, Herbrecht R, Hope WW, Kibbler CC, Kullberg BJ, Marr KA, Muñoz P, Odds FC, Perfect JR, Restrepo A, Ruhnke M, Segal BH, Sobel JD, Sorrell TC, Viscoli C, Wingard JR, Zaoutis T, Bennett JE. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis Jun 15;46(12): doi: / Pediatrik Hematoloji Sempozyumu

19 Hematopoetik Kök Hücre Naklinde Viral Enfeksiyonlar Dr. Musa Karakükçü Erciyes Üniversitesi Pediatrik KİT Ünitesi, Kayseri Viral enfeksiyonlar hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) sonrası morbidite ve mortalitenin başta gelen nedenleri arasında yer almaktadır. Herpes virüslerden, sitomegalovirüs (CMV), herpes simpleks virüs (HSV) ve varisella zoster virüs (VZV) ile Adenovirüs ve BK virüs HKHN sonrası viral enfeksiyonların büyük bir kısmından sorumludurlar. Ek olarak, Ebstein Barr virüs (EBV), diğer spesifik klinik görünümleri tanımlanmasına rağmen hastaların bazılarında nakil sonrası lenfoproliferatif hastalık (PTLD) komplikasyonuyla ilişkilidir. Burada HKHN sırasında izlenen viral etkenler sırası ile tartışılacaktır. Sitomegalovirüs Herpes virüs ailesinden olan HHV-5, CMV olarak bilinir. İnsan CMV enfeksiyonları, bütün dünyada yaygındır ve gelişmekte olan ülkelerde çocukları, gelişmiş ülkelerde erişkinleri enfekte etmektedir. İmmunsüprese bireylerde ise enfeksiyonlar ölümcül olabilmektedir. CMV ile primer enfeksiyon, daha önce CMV seronegatif kişilerdeki ilk karşılaşma sonrasında görülür ve bundan sonra virus hayat boyu myeloid kök hücreler, lenfositler, monositler ve kemik iliği stromal hücrelerinde latent kalır. Uygun durumda da reaktivasyon olabilir. CMV çeşitli hücre tiplerini enfekte edebilir, endotel hücreleri, epitel hücreleri (retinal hücreler dahil), düz kas hücreleri, fibroblastlar, lökositler ve dendiritik hücreler bunlardan en önemlileridir. Özellikle endotel ve kemik iliği tutulumu yaygın enfeksiyona neden olabilir. CMV ile immün sistem arasındaki reaksiyonlar karmaşıktır. CMV CD4 ve CD8 T hücrelerinin antijen sunumunu bozar, viral bir protein ile NK hücrelerini bloke eder, IL 10 ile Th1 immünitesini bozar, lökosit antijenleri ve sitokin salınımlarına neden olur. Hematopoietik kök hücre nakilleri sonrasında CD4+ T hücrelerinin normal sınırlara ulaşması yavaştır. CD8+ T hücrelerinin ise CMV replikasyonunu kontrol etmesi sınırlıdır. Bu nedenle nakil sonrası erken ve geç dönemlerde CMV enfeksiyonları sık görülür. CMV enfeksiyonu, tarama testleri ile CMV virionları, antijenleri veya nükleik asitleri tespit edilen hastalarda ateş ve/veya kemik iliği süpresyonu dışında CMV organ tutulumu bulguları olmaması olarak tanımlanır. Semptomatik CMV enfeksiyonu, hedef organ tutulumu bulguları olmaksızın ateş ve/veya sitopeninin eşlik etmesidir. CMV hastalığı ise, tutulan organlarda bulgular ile birlikte biyopsi veya diğer invaziv prosedürler ile elde edilen numunelerde (BAL, BOS vb) CMV tespit edilmesidir. CMV enfeksiyonu allojenik hematopoietik kök hücre naklinden sonra görülen en önemli komplikasyonlardan biridir. Hastalarda erken veya geç dönemde pnömoni, hepatit, gastroenterit, retinit ve ensefalite neden olan çoklu organ hastalıklarına yol açabilir. Etkin antiviral tedavinin olmadığı dönemde seropozitif alıcıların %20-30 unda CMV pnömonisine rastlanırken mortalite %80 düzeyinde görülmekteydi. Günümüzde bu oranda azalma izlenmekle birlikte CMV enfeksiyonu önemini halen korumaktadır. Erken tanı ve tedavideki gelişmelere karşın akraba dışı, kordon kanı ve haploidentik donörlerden yapılan nakillerde CMV mortalite için önemli risk faktörüdür. CMV tanısı: CMV tanı güvenilirliği, tekrarlayan ve latent kalabilen bir enfeksiyon etkeni olmasından dolayı azdır. Bu nedenle virüsün varlığını araştıran testlerin pozitif olması her zaman aktif hastalığı göstermemektedir. Ayrıca kullanılan testler CMV enfeksiyonu ve invaziv CMV hastalığını ayırmada yetersiz kalmaktadır. CMV son organ hastalığını belirlemede viral kültür, histopatolojik ve immünhistokimyasal veya in situ hibridizasyon teknikleri organ bulguları olan hastalarda belirleyici olabilir. CMV enfeksiyonu veya reaktivasyonu esas olarak kan örneklerinde CMV antijenemisi veya PCR ölçümleri ile tespit edilebilir. CMV fosfoprotein (PP65) nötrofillerde tespit edilir ve viral replikasyonun bir kanıtı olabilir. Kolay ve ucuz bir yöntem olmasına karşın nötrofil sayısı 1000 /mm 3 altında kullanımı anlamsızdır. Tedavi ile ilk haftada yükselme izlenir. Son yıllarda tam kan veya plazmada CMV DNA ölçümleri viral yükü göstermede daha sensitif bulunmuştur. Tam kandan yapılan ölçümlerde plazmaya göre bir log yüksek DNA kopyası bulunmaktadır. Alıcı ve donörün serolojisi ve diğer risk faktörleri CMV enfeksiyonu ve hastalığı için alıcı ve vericinin CMV IgG pozitifliğinin değerlendirilmesi gereklidir. Alıcıların CMV seropozitifliği reaktivasyon, prognozun kötülüğü ve mortalite açısından bağımsız risk faktörüdür. Vericinin CMV serolojisi de HKHN sonuçlarını etkilemektedir. Ancak bu etki tartışmalıdır. CMV seropozitif vericiden aynı durumdaki alıcıya yapılan nakillerde sağ kalım daha iyiyken; nakil seroloji negatif alıcıya serolojisi pozitif vericiden yapıldığında sağ kalım en düşük düzeydedir. CMV enfeksiyonu için diğer risk faktörleri arasında ileri yaş, kordon kanı nakli, T hücre azaltılmış veya HLA uygunsuz donörden yapılan nakiller, alemtuzumab ile in vivo T hücre azatlımı, TBI kullanımı, fludarabin veya ATG içeren kemoterapi rejimleri, nakil sonrası dönemde ise, GVHD, steroid kullanımı ve düşük CD4 düzeyleri ile düşük CMV spesifik T hücreleri sayılabilir. Non myeloablatif rejimlerde erken CMV enfeksiyonu azalırken, ATG ve alemtuzumab kullanımına bağlı geç CMV enfeksiyonu riski artar. Ayrıca ilk 100 günde CMV reaktivasyonu olan hastalarda geç CMV enfeksiyonu daha sık görülür. CMV Enfeksiyonunun önlenmesi Primer CMV enfeksiyonunu önlemek için mümkünse CMV seronegatif olgulara yine seronegatif vericiden nakil yapılmalıdır. Bu nakillerde kan ve ürünlerinin transfüzyonu da seronegatif vericilerden yapılmalı bunun yanında eş zamanlı lökosit azaltıcı uygulamalar tercih edilmelidir. 30 Mayıs - 1 Haziran 2014, Anemon Otel, Eskişehir 9

20 Profilaksi almayan seropozitif hastalarda HKHN sonrasında %80 oranında CMV enfeksiyonu görülebilir. Yüksek doz asiklovir veya valasiklovir profilaksisi CMV enfeksiyonu ve hastalığı riskini azaltmaktadır. Profilaktik amaçlı immün globulin verilmesi CMV enfeksiyon riskini değiştirmediğinden rutin olarak uygulanması önerilmemektedir. Tedavi Preemptif tedavi: CMV enfeksiyonunun, hassas yöntemler olan CMV antijenemi veya PCR analizi ile erken saptanması ile CMV hastalığı gelişmeden verilen tedavi, preemptif veya öngörülen tedavi şeklinde tanımlanır. Bu şekilde tedaviye erken başlamak çok önemlidir. Çok sayıda merkez bu yaklaşımı tercih etmektedir. Bu durumda nakil sonrası 100. güne kadar haftada iki kez CMV PCR ile takip gereklidir. Bu testlerin pozitifliği için standart kabul edilmiş sınır değer yoktur. Düşük riskli olgular için yüksek, yüksek riskli olgular için düşük eşik değerin belirlenmesi uygun olacağı görüşü hakimdir. Tedavide gansiklovir birinci seçenek ilaç iken foskarnet ikinci seçeneği oluşturmaktadır. Foskarnet de gansiklovir kadar etkindir. Gansiklovir kullanımında myelosüpresyon etkisi görülürken, foskarnet nefrotoksisite ve elektrolit dengesizliğine yol açmaktadır. Valgansiklovir oral kullanılan gansiklovir ön ilacıdır. Bu ilaç için optimal preemptif dozun belirlenmesi halinde iyi bir seçenek oluşturacaktır. Primer Profilaksi Tedavisi: Yüksek doz asiklovir veya gansiklovir kullanılarak bütün seropozitif hastalara profilaksi uygulamasını içerir. Genellikle CMV riski çok yüksek hastalarda uygulanan bir tedavidir. Etkili, fakat toksik ve maliyeti yüksek bir tedavidir. CMV Hastalığı Tedavisi En sık tutulan organlar akciğerler, gastrointestinal sistem, retina ve karaciğerdir. Daha az sıklıkta santral sinir sistemi, mesane, myokard ve pankreasda tutulum gözlenir. Preemptif ve profilaktik tedavi ile önceden sık görülen CMV pnömonisi belirgin azalmış buna karşın CMV gastroenteriti daha yaygın görülmeye başlamıştır. Yine de CMV pnömonisi ciddiyetini korumaktadır ve mortalitesi %50 lere ulaşmaktadır. CMV hastalığı tedavisi tutulan organa göre düzenlenmelidir. CMV pnömonisinde gansiklovir (pansitopeni varsa foskarnet) ve yüksek doz immün globulin tedavisi (0.5gr/kg, 48 saatte bir ve 7-10 doz) önerilmektedir. Tedavinin süresi ve idameye geçiş zamanı tutuluma ve hastanın yanıtına göre değişmektedir (5). CMV hastalığının diğer organ tutulumlarında IVIG kullanılmadan gansiklovir veya foskarnet kullanılabilir. İkinci basamak tedavide cidofovir kullanılabilir veya yeni ilaçlardan CMX-001 (cidofovirin lipid formu), letermovir, maribavir etkili bulunmuştur. Ayrıca bu ilaçlardan tamamen farklı mekanizmalarla etki gösteren bir antisupresif ilaç olan Leflunomid de tedavide kullanılabilir. Oral kullanılan valgansiklovir gansiklovirin ön ilacıdır. Erişkin hastalarda kullanılmaktadır. Sabit bir doz önerildiğinden ve biyoyararlanımının çok iyi olmasından dolayı çocuklarda pansitopeni için kan sayımları ve böbrek fonksiyonları kontrolü ile kullanılmalıdır. Antiviral tedavi başlandıktan sonra üç hastanın birinde alttaki immünsüpresyondan dolayı viral yükte artma görülür. Bu durum ilaç direncinden farklıdır. Gansiklovir dirençli hastalarda UL97 ve UL54 mutasyonları tespit edilmiştir. Bu mutasyonlardan özellikle UL54 olanlarda aynı zamanda foskarnet ve cidofovir direnci de bildirilmiştir. UL 97 mutasyonu olanlarda da maribavir direnci olabilir. Bu nedenle kombinasyon tedavilerinde bu duruma dikkat edilmelidir. CMV spesifik T hücre tedavileri: CMV spesifik T hücrelerin vericiden elde edilmesi ve bu hücrelerin alıcıya transferi gelecek için oldukça güvenilir ve etkin tedavi yöntemi oluşturacaktır. Bu adoptif T hücre tedavileri ile CMV reaktivasyonu ve geç CMV enfeksiyonları da önlenebilecektir. Bu konuda çalışmalar halen devam etmektedir. CMV aşısı: Faz 2 çalışmaları devam eden CMV aşısı (TransVax) CMV glikoprotein B ve pp65 antijenlerine karşı geliştirilmiş ve başarılı sonuçlar bildirilmektedir. Sonuç Yeni antiviral ilaçların bulunması ve erken tanısal değerlendirmenin mümkün olmasına karşın CMV enfeksiyonu allojenik transplantasyon sonrası önemini korumaktadır. Preemptif tedavi, CMV hastalığının profilaksisinde standart yaklaşımı oluşturmaktadır. Özellikle CMV pnömonisi sıklığını belirgin azaltmaktadır. Buna karşın CMV gastroenteriti ve geç CMV hastalığı sıklığında artış bildirilmektedir. Gansiklovir ve foskarnetin yan etkilerine göre seçilerek kullanılması CMV tedavisinin yönetiminde önemlidir. Yakın gelecekte hastanın CMV spesifik T hücre sayısının belirlenmesi ve buna göre preemptif tedavinin başlanması ve immünoterapi uygulamaları CMV hastalığına karşı başarılı olmamızı sağlayacaktır. Herpes Simpleks Virüs HSV sık görülen patojenik herpes virus türlerinden biridir. HSV Tip 1 genellikle orofarenksi enfekte eder ve trigeminal ganglionda latent enfeksiyon yapar. Tip 2 ise genital ve perineal bölgeyi enfekte eder ve lumbosakral duyu gangliyonunda latent enfeksiyon oluşturur. HSV, HKHN yapılan hastalarda şiddetli mukozit ve özefajitin en sık görülen enfeksiyöz nedenidir. Zaman zaman ensefalit, hepatit ve pnömoni nedeniyle önemli morbidite ve mortalite nedeni olmaktadır. Ancak asiklovirin klinik kullanıma girişi ve asiklovir profilaksisi ile bu hastalıkların görülme sayıları da bariz azalmıştır. Ek olarak çalışmalarda asiklovire bağlı ciddi toksisite gözlenmezken, kemik iliği engraftmanında da gecikme olmamıştır. Son yıllarda HSV profilaksisinde yeni ilaçlarda kullanılmaya başlanmıştır. Valasiklovir emilimi çok iyi olan bir öncül ilaçtır ve asiklovirin L-valil esteridir. Biyoyararlanımı asiklovirden 3-5 kat daha fazladır. Famsiklovir ise asiklovire benzer antiviral aktiviteye sahiptir. Bu üç ilaçta gansiklovir ile aynı direnç paternini paylaşırlar. Sonuç olarak, günümüzde asiklovir, valasiklovir veya famsiklovir ile yapılan HSV profilaksisi evrensel nitelik kazanmıştır. Risk dönemi iyi tanımlanarak yapılan profilaksi transplantasyon sonrası yaygın olarak görülen ağrılı herpetik mukozit ve özefagiti önleyebilir. Eğer dirençli virüslerle bu tablo ortaya çıkarsa foskarnet ile tedavi daha etkilidir. Varisella Zoster Virüs Primer VZV enfeksiyonu kendini halsizlik, ateş ve karakteristik veziküler döküntülerle gösteren varisella veya suçiçegi enfeksiyonu oluşturur. Primer enfeksiyon sonrası virüs dorsal ganglion hücrelerinde latent olarak yerleşir. Serumda IgG tipinde antikorlar saptanması primer enfeksiyona ait bir göstergedir. Latent VZV genellikle lokalize dermatom sahasında veziküler erüpsiyonlarla karakterize herpes zoster hastalığına neden olur. Rekürren VZV enfeksiyonu HKHN hastalarında klinik olarak varicelladan ayrılamayan atipik yaygın herpes zoster enfeksiyonu meydana getirir Pediatrik Hematoloji Sempozyumu