MAJOR DEPRESYON HASTALARINDA ESSİTALOPRAM TEDAVİSİ ÖNCESİ VE SONRASI PLAZMA NİTRİT, NİTRAT VE ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN DÜZEYLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

Transkript

1 MAJOR DEPRESYON HASTALARINDA ESSİTALOPRAM TEDAVİSİ ÖNCESİ VE SONRASI PLAZMA NİTRİT, NİTRAT VE ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN DÜZEYLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Arzu Hisarvant 1, Ahmet Ataoğlu 2, Adnan Özçetin 2, Osman Kılıç 3, Safiye Bahar Ölmez 2, Ali Kemal Kuduban 4 1 Halil Şıvgın Çubuk Devlet Hastanesi, Ankara 2 Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Düzce 3 İzmir Menemen Devlet Hastanesi, İzmir 4 Hatay Dörtyol Devlet Hastanesi, Hatay ÖZET Amaç: Nitrik oksit (NO) ve NO nun sistem içi baskılayıcısı olan asimetrik dimetil argininin (ADMA) işlevi; birçok ruhsal bozuklukta incelenmiş ve ortaya konulmuştur. Bu çalışmanın amacı, Major Depresyon Bozukluğu (MDB) hastalarında tedavi öncesi ve essitalopram tedavisi sonrası plazmada ölçülebilen NO metabolitleri olan nitrit (NO 2 ) ve nitrat (NO 3 ) ve ADMA düzeylerinin sağlıklı kontrollerle karşılaştırılmasıdır. Materyal ve Metot: Çalışmaya DSM-IV-TR ye göre MDB tanısı alan 40 hasta ve 40 sağlıklı kontrol dahil edilmiştir. MDB hastalarında hastalık şiddetini değerlendirmek için Montgomery Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği (MADDÖ) kullanılmıştır. Tüm katılımcıların NO 2 ve ADMA seviyeleri tayin edilmiştir. Bulgular: MDB grubunda kontrol grubuna göre tedavi öncesi plazma NO 2 seviyeleri düşük, ADMA seviyeleri yüksek; tedavi sonrası ise NO 2, NO 3 seviyelerinin kontrol grubuna yakın, ADMA seviyelerinin ise düşük olduğu bulunmuştur. Sonuç: Çalışmamız sonucunda, MDB hastalarında NO düzeyinin düşük ADMA seviyelerinin ise yüksek olduğu bulgusuna ulaşılarak MD etiyopatogenezinde, NO ve ADMA nın rolü olabileceğini destekleyen sonuçlar elde edilmiştir. Anahtar kelimeler: Depresyon, nitrit, nitrat, asimetrik dimetilarjinin, essitalopram. Nobel Med 2018; 14(1):

2 A COMPARISON OF PLASMA NITRITE, NITRATE AND ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE LEVELS IN MAJOR DEPRESSION PATIENTS BEFORE AND AFTER ESCITALOPRAM TREATMENT ABSTRACT Objective: Asymmetric dimethyl arginine (ADMA) function, which is an intracellular repressor of nitric oxide (NO) and NO, examined and revealed in many mental disorders. In this study, we compared the simultaneous levels of plasma nitrite (NO 2 ), nitrate (NO 3 ) and ADMA before and after escitalopram treatment at Major Depression Disorder (MDD) patients and healthy controls. Material and Method: 40 patients with MDD according to DSM-IV-R and 40 heathy controls was included in this study. The Montgomery Åsberg Depression Rating Scale was used to determine the severity of illness. Plasma NO 2, NO 3 and ADMA levels were measured in the MDD and the control groups. Results: Pretreatment plasma NO 2 and ADMA levels in MDD group were significantly lower (but ADMA levels were higher) than in the control group. After the treatment NO levels of MDD group were close to control group, ADMA levels were statistically lower than the control group. Conclusion: Our study can contribute to the understanding of the role of NO and ADMA and relationship between complicated neurotransmitter systems at MDD etiopathogenesis. Keywords: Depressive disorder, nitrat, nitrite, asymmetric dimetilarginin, escitalopram. Nobel Med 2018; 14(1): GİRİŞ Depresyon günümüz toplumunun önemli hastalıklarından biridir. Depresyonun bazı gelişmekte olan ülkelerde yaygınlığı yaklaşık %21 gibi yüksek değerlerdedir. 1 Dünya Sağlık Örgütü ne göre depresyon; fiziksel, duygusal, toplumsal ve ekonomik sorunlara yol açan hastalıklar arasında dördüncü sırada yer almakta olup 2020 yılında depresyonun, dünyayı en çok etkileyecek hastalıklar arasında ikinci sırada yer alacağı öngörülmektedir. 2 Sıklığı ve süresi yaşla giderek artan bu bozukluk çoğu zaman yineleyicidir ve uzun süreli tedavi gerektirmektedir. 3 Nitrik oksit (NO), küçük molekül ağırlıklı serbest bir gaz molekülüdür. NO, nitrik oksit sentetaz (NOS) enziminin katalizlediği bir reaksiyonla, L-arginin in L-sitrulin e dönüşümü sırasında açığa çıkar ve yarılanma ömrü oldukça kısadır (3-5 sn). NO yağda çözünebilir, bu sebeple de biyolojik membranlardan kolaylıkla geçebilir. NO direkt olarak NO spesifik donörlerle ölçülebilse de, NO metabolizmasının son ürünleri olan nitrit (NO 2 ) ve nitrat (NO 3 ) ın mikroeliza yöntemi ile biyolojik sıvılarda ölçümü son zamanlarda daha çok tercih edilmektedir. 4 Asimetrik dimetil arginin (ADMA) endotelyal NOS nin (enos) endojen yarışmalı inhibitörüdür. ADMA vasküler endotelyal hücreler de dahil birçok dokuda normal protein döngüsü sırasında arginin kalıntılarının metilasyonu ile elde edilmekte ve dimetil arginin dimetilaminohidrolaz (DDAH) aracılığıyla sitrüline metabolize olmaktadır. 5,6 NO nun, Noradrenalin (NA) ve dopamin (DA) salınımını uyarmasının yanı sıra bazı nörotransmitterlerin sinaptik aralıktan geri alımını da inhibe ederek sinaptik düzeylerini artırmakta olduğu bilinmektedir. Merkezi sinir sistemi nde (MSS) NO; glutamat, gamaaminobutirik asit (GABA), asetilkolin, NA, DA ve serotonin (5-HT) aracılığıyla olan iletide modülatör görevi yapar. 7 Merkezi sinir sisteminde (MSS) önemli bir nörotransmitter olarak görev yapan NO nun çeşitli araştırmalarda; nosisepsiyon, öğrenme ve bellek, anksiyete bozuklukları ve depresyon, yeme ve içme davranışı, alkol, opioidler ve nikotin başta olmak üzere çeşitli maddelere fiziksel bağımlılık gelişimi, şizofreni ve bipolar afektif bozukluklar gibi santral olaylarla ilişkili olduğu yolunda güçlü bilimsel kanıtlar elde edilmiştir Literatürde NO ile depresyonun ilişkisini inceleyen çalışmalar da mevcuttur. Chrapko ve ark. 15 Major Depresyon Bozukluğu (MDB) hastası ve 16 sağlıklı kontrolde hem trombosit enos aktivitesi, hem de plazma NO düzeyini ölçmüşler ve MDB grubunda trombosit enos aktivitesi ve plazma NO düzeyinin daha düşük olduğunu bulmuşlardır. Çalışmada ayrıca MDB grubunda trombosit enos aktivitesi ve plazma NO düzeyindeki düşüklüğe bağlı olarak da; kontrollere kıyasla trombosit reaktivitesi ve kardiyovasküler hastalık riskinin arttığı da ileri sürülmüştür. 16 NO nun potansiyel mekanizması ve paroksetinin trombosit ve endoteldeki NO üretimine etkisini araştıran Chrapko ve ark. nın sonraki çalışmasında 24

3 ise, 17 MDB hastası ve 12 sağlıklı kontrolde sekiz haftalık paroksetin tedavisi uygulanmış, tedavi sırasındaki ve sonrasındaki kan örnekleri alınarak NO metabolit düzeyleri ölçülmüştür. Çalışmanın sonucunda sağlıklı kontrollerle kıyaslandığında MDB hastalarda NO metabolitleri ve trombosit NOS aktivitesinin anlamlı olarak düşük olduğu, paroksetin tedavisi sırasında sağlıklı kontrol ve MDB grubunda NO metabolitlerinin düzeylerinin yüksek olduğu bulunmuştur. Paroksetin tedavisi ile sağlıklı kontrol ve MDB gruplarında NO düzeylerinin progresif olarak arttığı, paroksetinin kesilmesi sonrasında NO düzeylerinin tedavi öncesi düzeyine döndüğü belirtilmiştir. Buradan yola çıkarak MDB hastalarında NO nun periferik üretiminin azaldığı, kardiyovasküler hastalık gelişimine katkıda bulunduğu ve paroksetin eklenmesi ile bunun değiştirilebildiği bildirilmiştir. 17 NO ve seçici serotonin geri alım inhibtörü (SSGİ) ilişkisi ile ilgili literatür tarandığında sonuçlar oldukça karmaşıktır. Bazı çalışmalar SSGİ tedavisi (sitalopram) ile platelet NO üretiminin azaldığı sonucuna ulaşırken, bazı çalışmalar ise SSRI tedavisinin (paroksetin) trombosit NO üretimini artırdığını ileri sürmüştür Bu çalışmanın amacı MDB hastalarında essitalopram tedavisi öncesi ve sonrası plazma NO ve ADMA düzeylerinin sağlıklı kontrollerle karşılaştırılması ve NO ve ADMA nın MDB için ayırıcı bir belirteç olarak kullanılıp kullanılmayacağının araştırılmasıdır. MATERYAL VE METOT Çalışmaya Ekim Nisan 2012 ayları arasında Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Psikiyatri Polikliniği ne başvurmuş olup Amerikan Psikiyatri Birliği nin Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı nın dördüncü versiyonuna (DSM-IV-R) göre yapılandırılmış görüşme sonrasında ilk defa MDB tanısı konan yaş arası hastalar çalışma grubunu oluşturmak üzere dahil edilmiştir. 20 Öyküsünde DSM-IV-R ye göre herhangi bir psikiyatrik tanısı bulunmayan kişiler arasından aynı yaş grubunda 40 sağlıklı gönüllü ise kontrol grubunu oluşturmak üzere seçilmiştir. Her iki gruptan da sistemik hastalığı olanlar (insülin direnci, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi, iskemik kalp hastalığı, serebrovasküler hastalıklar, alkolizm, böbrek yetmezliği, kadınlarda menstrual siklus ve daha önce antidepresan kullanımı vb.) çalışma dışı bırakılmıştır. Tüm katılımcılar çalışma hakkında bilgilendirilmiş ve yazılı onamları alınmıştır. Araştırma Düzce Üniversitesi Bilimsel Araştırma ve Proje Bölümü nden maddi 25 destek alınarak gerçekleştirilmiş olup ayrıca Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu nda de değerlendirilmiş ve gerekli onay 2011/197 karar numarası ile alınmıştır. Araştırmaya katılanların sosyo-demografik ve klinik değişkenleri bir Soru Formu ile değerlendirilmiştir. Çalışmaya dahil edilen MDB hastalarının depresyon şiddetlerini belirlemek amacıyla depresyonun çekirdek belirtilerinin düzeyini ve şiddet değişimini ölçen Montgomery Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği (MADDÖ) uygulanmıştır. Hasta ve kontrol grubundan NO düzeylerinin değerlendirilmesinde eksojen nitrat alımını önlemek için 12 saatlik açlık sonrası eş zamanlı 2 tüp kan alınmıştır. Katılımcılardan ayrıca NO düzeyini etkileyebileceği için saat den sonra egzersiz yapmamaları istenmiştir. Psikiyatrik ve tıbbi değerlendirmeden sonra çalışma grubuna SSGİ özelliği bulunan antidepresan ilaçlardan 10 mg essitalopram tedavisi başlanmış ve plazma NO düzeyini etkileyebileceğinden, kontrole gelecekleri güne kadar essitalopram haricinde ek herhangi ilaç almamaları konusunda bilgilendirme yapılmıştır. Hastalar tedavi sonrası tekrar kan örneği alınması ve MADDÖ uygulanması amacıyla essitalopram tedavisinin ikinci ayında kontrol amaçlı çağrılmıştır. NO nun kanda ölçülebilen metabolitleri olan NO 2, NO 3 ve ADMA düzeylerinin ölçümü için alınan kan örnekleri Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya laboratuarında 16 rotor çapındaki santrifujde oda ısısında 5 dakika 3000 devir/dakika da santrifüj edilmiştir. Santirifüj edilen serumlar efendof tüplerine alınarak NO 2 ve ADMA düzeyine bakılana kadar -20 derecede muhafaza edilmiş ve Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay (ELİSA) yöntemi ile ölçüm yapılmıştır. İstatistiksel Analiz Yöntemleri Katılımcıların cinsiyet, medeni durum, eğitim, sigara kullanımı, aylık ortalama gelirinin bireysel algısı gibi kategorik yapıdaki sosyo-demografik özellikleri ile gruplar arası ilişkiler uygun ki-kare testi ile incelenmiştir. Sayısal özelliklerin normal dağılıma uyumu Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirilmiştir. Hastalarda tedavi öncesi ve sonrası ölçümler eşlendirilmiş serilerde t-test ile incelenmiş, hastaların hem tedavi öncesi ölçümlerini hem de tedavi sonrası ölçümlerinin kontrol grubu ile karşılaştırılmasında bağımsız gruplarda t-test kullanılmıştır. İstatistiksel değerlendirmeler SPSS 18.0 programı ile yapılmış ve istatistik anlamlılık düzeyi olarak p<0,05 olarak kabul edilmiştir. MAJOR DEPRESYON HASTALARINDA ESSİTALOPRAM TEDAVİSİ ÖNCESİ VE SONRASI PLAZMA NİTRİT, NİTRAT VE ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN DÜZEYLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

4 Tablo 1. Grupların sosyodemografik özellikleri Cinsiyet Yaş Medeni Durum Eğitim Sigara Kullanımı Bireysel Gelir Algısı BULGULAR Kadın Erkek < >40 Evli Bekar Diğer İlköğretim Lise Yüksekokul Evet Hayır Düşük Orta İyi Çalışma grubu Sayı(%) 8(20,0) 32(80,0) 5(12,5) 18(45,0) 12(30,0) 5(12,5) 27(67,5) 9(22,5) 4(10,0) 26(65,0) 10(25,0) 4(10,0) 20(50,0) 20(50,0) 19(47,5) 20(50,0) 1(2,5) Kontrol grubu Sayı(%) 10(25,0) 30(75,0) 5(12,5) 16(40,0) 14(35,0) 5(12,5) 30(75,0) 7(17,5) 3(7,5) 24(60,0) 10(25,0) 6(15,0) 22(55,0) 18(45,0) 20(50,0) 18(45,0) 2(5,0) 0,671 0,787 0,881 0,654 0,332 0,644 Tablo 2. Hasta grubunun tedavi öncesi ve sonrası ölçüm değerlerin karşılaştırılması MADDÖP ADMA Nitrit Nitrat Nitrat+Nitrit Tedavi öncesi değer 24,17±3,01-0,28±0,91 4,40±4,61 7,00±4,83 11,41±4,18 Tedavi sonrası değer 10,82±3,17-0,99±0,67 7,83±4,34 10,69±5,58 18,53±6,64 *: p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir, : ortalama±standart sapma, MADDÖP: Montgomery Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçek Puanı, ADMA: asimetrik dimetilarjinin Çalışma örneklemi; 40 katılımcıdan oluşan MDB grubu ve 40 katılımcıdan oluşan kontrol grubu olmak üzere 80 kişiden oluşmuştur. MDB tanısı bulunan çalışma grubundaki katılımcıların 8 i (%20) kadın 32 si (%80) erkektir. Sosyo-demografik özellikler olarak yaş, cinsiyet, eğitim, medeni durum, sigara kullanımı, ekonomik durum olmak üzere 6 parametre çalışmaya katılan bireylere sorulmuştur. Yaş aralığına göre yapılan incelemede çalışmaya katılan 40 MDB bulunan bireyden 5 (%12,5) inin 20 yaş altında, 18 (%45) inin yaş arasında olduğu, 12 (%30) sinin yaş arasında olduğu, 5 (%12,5) inin 40 yaş üzerinde olduğu görülmüştür. p p* 0,002 0,01 Kontrol grubunda yaş dağılımı çalışma grubu ile benzerdi. Çalışma grubunda yer alan katılımcıların 27 (%67,59) si evli iken, 9 (%22,5) u bekar ve 4 (%10) ü ise dul veya boşanmıştır. Çalışma grubunun sigara kullanımı açısından değerlendirilmesinde bireylerin 20 (%50) tanesinin sigara içtiği, 20 (%50) tanesinin ise sigara içmediği öğrenilmiştir. Çalışma grubundakilerden 26 kişinin (%65) ilköğretim, 10 (%25) kişinin lise mezunu ve 4 (%10) kişinin ise üniversite mezunu olduğu görülmüştür. Her iki gruptaki katılımcılar ekonomik düzeylerini daha çok orta düzey olarak nitelendirmiştir. Kontrol grubunun sigara kullanımı, eğitim durumu, medeni durum yönünden sosyo-demografik özellikleri MDB grubu ile benzerdir (Tablo 1). MDB hastalarının oluşturduğu çalışma grubunda tedaviye başlandığı gün ortalama MADDÖ puanı 24,17±3,01 iken tedavinin 2. ayında ortalama puan 10,82±3,17 olarak bulunmuştur. Tedavi sonrasında depresyonun şiddet düzeyinin azalması istatistiksel olarak anlamlıdır (p). Hastaların tedavi öncesi serum örneklerinden elde edilen ortalama NO 2 değeri (11,41±4,18 μmol/lt) ile tedavi sonrası NO 2 değeri (18,53±6,64 μmol/lt) karşılaştırıldığında, tedavi sonrası ortalama NO 2 değerinin, tedavi öncesi NO 2 değerine göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur (p=0,001). Hastaların tedavi öncesi serum örneklerinden elde edilen ortalama ADMA değeri (-0,28±0,53 μmol/lt) ile tedavi sonrası ADMA değeri (-0,99±0,67 μmol/lt) karşılaştırıldığında ise tedavi sonrasında ADMA değeri istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0,001) (Tablo 2). Hastaların tedavi öncesi serum örneklerinden elde edilen ortalama NO 2 değeri (11,41±4,18 μmol/lt) ile kontrol grubunun NO 2 değeri (18,04±4,84 μmol/lt) karşılaştırıldığında, tedavi öncesi ortalama NO 2 değeri kontrol grubunun NO 2 değerine göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük olduğu bulunmuştur (p=0,001). Hastaların tedavi öncesi serum örneklerinden elde edilen ortalama ADMA değeri (-0,280±0,53 μmol/lt) ile kontrol grubunun ADMA değeri (0,594±3,10 μmol/lt) karşılaştırıldığında ise kontrol grubunun ADMA değerinin, hastaların tedavi öncesi ADMA değerlerinden yüksek olduğu istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0,001). 26

5 Hastaların tedavi sonrası serum örneklerinden elde edilen ortalama NO 2 (18,53±6,64 μmol/lt) ile kontrol grubu NO 2 değerleri (18,04±4,84 μmol/lt) karşılaştırıldığında, hastaların NO 2 değerinin kontrol grubu NO 2 değerinden fazla olduğu ancak bu fazlalığın istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık oluşturmadığı bulunmuştur (p=0,741). Hastaların tedavi sonrası serum örneklerinden elde edilen ortalama ADMA değeri (-0,99±0,67μmol/lt) ile kontrol grubu ADMA değeri (0,59±3,10μmol/lt) karşılaştırıldığında, tedavi sonrası ortalama ADMA değeri kontrol grubu ADMA değerine göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0,001) (Tablo 3). TARTIŞMA Literatürü incelediğimizde; daha önce yapılan çalışmalar ve meta-analizlerde çeşitli psikiyatrik bozukluklar ile NO, ADMA düzeyleri arasında ilişki olduğunu bildiren çeşitli çalışmalar olduğu görülmüştür. 9-19,21-23 Guix ve ark. NO ile ilgili bir takım hayvan çalışmalarını birleştirerek yorumladıkları derlemelerinde; sıçan striatumunda, N-metil-Daspartik asit (NMDA) reseptörlerinin aktivasyonu sonucu oluşan NO oluşumunun serotonin (5-HT) salımı ilişkili olabileceğini ve düşük düzeylerdeki NO in, 5-HT salınımı azaltırken; yüksek NO düzeylerinin, 5-HT salınımını artırabildiğini iddia etmişleridir. 22 Bizim çalışmamızda da Guix ve ark. nın NO ve 5-HT ilişkisindeki iddialarıyla desteklenir biçimde MDB bulunan hastalarda tedavi öncesi NO metabolit düzeyleri kontrol grubundan düşük ve NO sentezini sağlayan NOS enzimini inhibe eden ADMA düzeyleri ise kontrol grubundan yüksek bulunmuştur (sırasıyla p=0,001 ve p=0,001). MDB grubuna essitalopram verildikten 8 hafta sonra yapılan ölçümlerde ise NO düzeylerinin tedavi öncesine göre yüksek olduğu, ADMA düzeylerinin tedavi öncesine göre düşük olduğunu saptanmıştır (sırasıyla p=0,001, p=0,001 ). 22 NO nun depresyon üzerinde etkili olduğunu gösteren başka bir çalışmada Ikenouchi-Sugita ve ark. antidepresanların plazma NO sentezinde etkili rolü olabileceğini ileri sürmüştür. 23 Ayrıca NO inhibitörlerinin verilmesinin sıçan ve tavşanlarda depresyon benzeri tablo ortaya çıkardığı bazı hayvan çalışmalarında da gösterilmiştir Diğer taraftan NO ve depresyon ilişkisi ile ilgili literatür tarandığında sonuçlar oldukça karmaşıktır. 27 Tablo 3. Hasta grubunun tedavi öncesi ve sonrası plazma ölçüm değerlerinin kontrol grubu ölçüm değerleriyle karşılaştırılması ADMA Nitrit Nitrat Nitrit+Nitrat Tedavi öncesi değer -0,28±0,53 4,40±4,54 7,00±4,08 11,41±4,18 Kontrol grubu 0,59±3,10 8,60±4,70 9,43±4,54 18,04±4,84 0,009-0,99±0,73 7,83±4,35 10,69±5,56 18,53±6,64 0,453 0,244 0,741 Chrapko ve ark. çalışmalarında depresyon hastalarında plazma NO metabolitlerinin ve enos aktivitesinin azaldığını ileri sürmüşler buna karşılık Yanık ve ark. ise depresyon hastalarında plazma nitrat konsantrasyonun daha yüksek bulunduğunu saptamışlarıdır. 16,17 Bu farklılık muhtemelen endotelyal hücrelerin uzun süreli uyarımının NO sentezini azaltmasından ileri gelmektedir. 18 Depresyon ve NO ilişkisini ele alan başka bir çalışmada Wegener ve ark. depresyonda artmış olan glutamaterjik aktivite ve NMDA reseptör inhibisyonuna sekonder olarak artan NOS aktivitesinin antidepresanların etkisinde temel rolü oynayabileceğini iddia etmişlerdir. 26 Bunun yanında nöronal plastisitede NO nun etkili olması ve depresyonun yapısal plastisitede değişiklik ile ilişkili olabileceği düşüncesinden yola çıkılarak serotonerjik antidepresanların etkisinde NMDA- NO yolağının regülasyonunun önemli olabileceği ileri sürülmüştür. 26 Konuyla ilgili başka bir çalışmada Miller ve ark. 5-HT-NO ilişkisi ile ilgili olarak depresyondaki kilit nörotransmiter olan 5-HT nin geri alımında ikincil haberci olarak NO nun modifiye edici nörotransmiter olarak görev alabileceği bildirilmişlerdir. 25 McLeod ve ark. ise çalışmalarında; NO nun beyinde antidepresan etkinliğini farklı bir açıdan ele almış, NO nun hipokampüs ve diğer bazı beyin alanlarında, sinaptik uyum kabiliyetinde etkili olduğu ve bu nedenle NO nun emosyonel ve davranışsal fonksiyonlarda kilit role sahip olduğunu ileri sürmüşlerdir. 27 NO-SSGİ ilişkisini inceleyen diğer bir çalışmada Chrapko ve ark. tedavi öncesi MDB hastaları sağlıklı kontrollerle kıyaslandığında MDB bulunan hastalarda NO metabolitleri ve trombosit NOS aktivitesinin anlamlı olarak düşük olduğunu, paroksetin tedavisi ile birlikte hem sağlıklı kontrollerde hem de MDB grubunda NO p* Tedavi sonrası değer *: Hasta grubunun tedavi öncesi ölçümleriyle kontrol grubunun ölçümlerinin karşılaştırılması olup p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir, : ortalama±standart sapma, ADMA: asimetrik dimetilarjinin, +: Hasta grubun tedavi sonrası ölçümleriyle kontrol grubunun ölçümlerinin karşılaştırması olup p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir, p + MAJOR DEPRESYON HASTALARINDA ESSİTALOPRAM TEDAVİSİ ÖNCESİ VE SONRASI PLAZMA NİTRİT, NİTRAT VE ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN DÜZEYLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

6 metabolitlerinin düzeylerinin progresif olarak arttığını, paroksetinin kesilmesi sonrasında NO düzeylerinin tedavi öncesi düzeyine döndüğünü belirtmişlerdir. 16,17 Bu bulgudan yola çıkarak MDB hastalarında NO nun periferik üretiminin azaldığı, bunun da kardiyovasküler hastalık gelişimine katkıda bulunduğu ve paroksetin eklenmesi ile bu sonucun değiştirilebileceği diğer bir deyişle NO düzeyinin artırılabileceği bildirilmiştir. 16,17 Lara ve ark. nın bu konuyla ilgili sonraki çalışmalarında da benzer biçimde sağlıklı erkek kontrollerde paroksetin tedavisi ile plazma NO düzeylerinde artış olduğu bildirilmiştir. 28 Her iki çalışmanın sonuçlarından destekle MDB deki kardiyovasküler hastalık riskinin antidepresan tedavi ile modifiye edilebileceği ileri sürülmüştür. 16,17,28 Her iki çalışmanın bulguları da bizim çalışmamızın tedavi öncesi NO düzeylerinin düşük, essitalopram tedavisi sonrası NO düzeylerinin yüksek olması sonucuyla örtüşmektedir. Yoshino ve ark. nın sıçanlara L- arginin enjeksiyonu sonucu oluşturulmuş yapay depresyon modelinde fluoksetin, milnasipram ve mirtazapin tedavisi ile beyin NOS aktivitesini inceledikleri çalışmalarında fluoksetinin özel bazı beyin alanlarında enos aktivitesini artırdığını ancak diğer iki antidepresan etkili ilacın benzer etkiye sahip olmadığını bulmuşlardır. 29 enos, kan damarlarınının büzülmesi ve kan basıncından da sorumlu tutulan bir enzimdir. enos ayrıca beyin türevi nörotrofik faktör (BDNF) ekspresyonundan, nöronal migrasyondan ve progenitör hücre çoğalmasından da sorumlu tutulmaktadır. 29 Antidepresan tedavinin hipokampal nörogenezisi artırması da enos aktivitesindeki artışla ilişkili olabilir. 29 Diğer taraftan SSGİ harici diğer antidepresan ilaçlarla NO ilişkisini inceleyen hayvan çalışmaları da mevcut olup seçici serotonin ve norepinefrin inhibitörü antidepresan bir ajan olan venlafaksinin hayvan modellerindeki antidepresan etkisinin nnos inhibitörü 7-nitroindazol ve metilen mavisi ile artırıldığı gösterilmiştir. Aynı çalışmada antidepresan etkideki bu artışın venlafaksinin L- arginin- NO- siklik guanozin monofosfat (cgmp) yolu üzerinden olabileceğine dikkat çekilmiştir. 30 Bunun yanında lityum ve memantin gibi diğer bazı ilaçların da antidepresan etkilerinin NO yolakları ile ilişkili olabileceği bildiren çalışmalar mevcuttur. 25 Suzuki ve ark. yaptıkları çalışmada önceki çalışmalardan farklı bir sonuç elde ederek; ilaç almayan depresif 17 hastada NO düzeylerinin kontrollere göre yüksek olduğu ancak iyileşme sonrası kontrollerden daha düşük olduğunu saptamışlardır ve bu sonucu depresif bireylerdeki yüksek NO düzeylerinin merkezi NO 2 ve NO 3 düzeylerinin plazmaya taşmış olabileceği görüşü ile açıklamışlardır. 29 Suzuki ve ark. çalışmasındaki sonuca sebep olmuş olabilecek başka bir durum; plazma NO düzeyindeki düşüşün serebral kan damarlarından yakındaki nöronlara diffüze olan NO miktarını azalttığı ve nörotransmitter salınımını etkilediği görüşü olabilir. Bu düşünceden yola çıkarsak; bizim çalışmamızda da antidepresan kullanımı sonrası artan NO düzeyinin sebebi sinaptik aralıktaki serotonin düzeyinin essitalopram yardımıyla artması ve bunun NO nun damar içi sıvıda (plazmada) kalmasına ve böylece düzeyinin yükselmiş saptanmasına sebep olmuş olabilir. 31 Santral NO düzeylerini değerlendirmek üzere postmortem olarak yapılmış bir çalışmada yaş, cinsiyet ve sigara bakımından eşleştirilmiş 12 depresif, 12 sağlıklı kontrol değerlendirilmiş, lokus sereleustaki nnos düzeyleri depresif olanlarda daha düşük bulunmuştur. 32 Bizim çalışmamızda da klinik olarak depresyon tanısı konmuş hastalarda NO seviyelerinin düşük çıkması nnos düzeylerine bağlı NO sentezindeki azalma ile ilişkili olabilir. Literatürdeki diğer bazı çalışmalardan destekle çalışmamızda yarı ömrü çok kısa olan ve ölçümü pratik olmayan NO yerine periferik NO 2 düzeylerinin ölçümü tercih edilmiştir. Gholami ve ark. periferik nitrit ve nitrat düzeylerinin santral NO düzeylerini temsil edip etmediği ile ilgili araştırmalarında; toplam NO 2 düzeylerinin beyindeki NO aktivitesi ile paralellik gösterdiğini ve NO parametrelerinin periferik düzeyinin MSS den kaynaklanan NO değişikliklerinin bir belirteci olabileceği ileri sürmüşlerdir. 33 Çalışmamızda MDB grubunda uyku bozukluğu hikayesi tüm hasta grubunda mevcut olup bu durum herhangi bir ölçekle değerlendirilemediğinden istatistiksel olarak kontrol grubu ile karşılaştırılamamıştır. Bu bulgu daha önce bildirilmiş olan uyku ve REM düzenlenmesinde NO nun rolü olduğuna dair bulgularla uyumlu olabilir NO uyku ilişkisini inceleyen çalışmalarda, nnos un dorsal rafe nükleusunda serotonerjik nöronlarla birlikte bulunduğunun anlaşılmasından itibaren, bu nöronlardan NO salınımı ile uykunun düzenlenmesinde 5-HT ile birlikte NO nun da rol aldığı düşünülmüştür Bazı çalışmalarda ise NOS inhibitörü N(G)-Nitro-Larginin metil ester; (L-NAME) ve 7-nitroindazol un (7-NI) verilmesi sonrası uykunun baskılandığı 28

7 bildirilmiştir NO donörleri verilerek yapılan başka bir çalışmada ise yavaş dalga uykusunda artış olduğu saptanmıştır Tüm bu bulgular bize NO düzeylerinin MDB için belirleyici bir faktör olmaktan öte semptomlarla ile de ilişkili olabileceğini ve bunu değerlendirmeye yönelik daha fazla çalışmanın gerektiğini düşündürmüştür. Çalışmamızın eksik ya da kısıtlayıcı yönlerin başında çalışma örnekleminin görece düşük sayıda katılımcıyı içermesi gelebilir. NO düzeylerini etkileyebileceği düşünülen psikotrop veya psikotrop olmayan herhangi bir ilaç kullanmakta olan, gastrointestinal, nörolojik, endokrin, kardiyolojik herhangi bir hastalığı olan kişilerin çalışmaya alınmamış olması ve hiperlipidemi ve obezite tanılarının da bu çalışmada dışlama ölçütü olarak kabul edilmesi; örneklemin görece az sayıda kişiden oluşmasına sebep olmuştur. Çalışmamızın bir diğer kısıtlılığı da NO düzeylerini etkilediği ileri sürülen sigara kullanımının dışlama ölçütü olarak alınmamasıdır. Ancak yapılan istatistiksel analiz sonucunda her iki grup arasında sigara kullanımı yönünden anlamlı fark bulunmamıştır. Kültürel farklılıkların, diyet, genetik ve gelişimsel faktörlerin etkisinin dışlanamaması çalışmanın diğer yöntemsel kısıtlılıklarındandır. SONUÇ Sonuç olarak çalışmamızda MDB hastalarında NO 2 + NO 3 düzeyinin düşük, ADMA seviyelerinin yüksek ölçüldüğü bulgusuna ulaşarak MDB etiyopatogenezinde, NO ve ADMA nın etkili bir rolü olabileceği bulgusu desteklenmiştir. Ayrıca essitalopram tedavisi alan MDB hastalarının NO 2 + NO 3 düzeylerinin artması ve ADMA düzeylerinin azalması bulgusu MDB tedavisinde NO, NO 2 ve ADMA nın birer belirteç olarak kullanılabileceğini desteklemekteyse de konuyla ilgili daha geniş örneklemli ve daha uzun süreli izleme dayanan araştırmalara ihtiyaç vardır. *Yazarlar herhangi bir çıkar ilişkisi içinde bulunmadıklarını bildirmiştir. İLETİŞİM İÇİN: Safiye Bahar Ölmez Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Konuralp, Düzce. safiyebaharolmez@gmail.com GÖNDERİLDİĞİ TARİH: 09 / 03 / 2017 KABUL TARİHİ: 04 / 07 / 2017 KAYNAKLAR 1. Cryan JF, Markou A, Lucki I. Assessing antidepressant activitiy in rodents: recent developments and future needs. Trends in Pharmacological Sci 2002; 23: Chapman DP, Perry GS. Depression as a major compenent of Public Health for Older Adults. Preventing Chronic Dis 2008; 5: Göktaş K, Özkan İ. Yaşlılarda depresyon. Psychiatry in Türkiye 2006; 8: Moshage H, Kok B, Huizenga JR, Jansen PL. Nitrite and nitrate determinations in plasma: a critical evaluatian. Clin Chem 1995; 41: Cooke JP. Asymmetrical dimethylarginine: the Uber marker? Circulation 2004; 109: Vallance P, Leone A, Calver A, et al. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure. Lancet 1992; 339: Pogun S, Dawson V, Kuhar MJ. Nitric oxide inhibits glutamate transport in synaptosomes. Synapse 1994; 18: Moore PK, Babbeuge RC, Wallace P, et al. 7-Nitroindazole, an inhibitor of nitric oxide synthase, exhibits antinociceptive activity in the mouse without increasing blood pressure. Br J Pharmacol 1993; 108: Yamada K, Noda Y, Nakayama S, et al. Role of nitric oxide in learning and memory and in monoamine metabolism in the rat brain. Br J Pharmacol 1995; 115: Yıldız F, Erden BF, Ulak G, et al. Antidepressant-like effect of 7-nitroindazole in the forced swimming test in rats. Psychopharmacology 2000; 149: Calapai G, Squadrito F, Altavilla D, et al. Evidence that nitric oxide modulates drinking behaviour. Neuropharmacology 1992; 31: Uzbay IT, Oglesby MW. Nitric oxide and substance dependence. Neurosci Biobehav Rev 2001; 25: Zoroğlu SS, Herken H, Yürekli M, et al. The possible pathophysiological role of plasma nitric oxide and adrenomedullin in schizophrenia. J. Psychiatr Res 2002; 36: Yanık M, Vur al H, Koc y igit A, et al. Is the ar ginine -nitr ic oxide pathway involved in the pathogenesis of schizophrenia. Neuropsychobiology 2003; 47: Savaş HA, Herken H, Yürekli M, et al. Possible role of nitric oxide and adrenomedulline in bipolar affective disorder. Neuropsychology 2002; 45: Chrapko W, Jurazs P, Radomski MW, et al. Decreased platelet nitric oxide synthase activity and plasma nitric oxide metabolites in major depressive disorder. Biol Psychiatry 2004; 56: Chrapko W, Jurazs P, Marek W, et al. Alteration of decreased plasma NO metabolites and platelet NO synthase activity by paroxetine in depressed patients. Neuropsychopharmology 2006; 31: Dhir AK, Kulkarni S. Nitric Oxide (NO) System in Major Depression: Studies on NO Synthase Inhibitors as Antidepressant Agents. Curr Enzym Inhib 2016; 12: Kudlow P, Cha DS, Carvalho AF, McIntyre RS. Nitric oxide and major depressive disorder: pathophysiology and treatment implications. Curr Mol Med 2016; 16: MAJOR DEPRESYON HASTALARINDA ESSİTALOPRAM TEDAVİSİ ÖNCESİ VE SONRASI PLAZMA NİTRİT, NİTRAT VE ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN DÜZEYLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

8 20. Amerikan Psikiyatri Birliği Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal Elkitabı. Dördüncü Baskı Yeniden Gözden Geçirilmiş Tam Metin (DSMIV- TR), (Çev. ed.: E.Köroğlu) Hekimler Yayın Birliği, Ankara, Oxenkrug, G. Low nitric oxide and high c-reactive protein in depression: Not a paradox!. The J Clin Psychiatry 2017; 78: Guix FX, Uribesalgo I. The physiology and pathophysiology of nitric oxide in the brain. Prog Neurobiol 2005; 76: Ikenouchi-Sugita A, Yoshimura R, Hori H, et al. Effects of antidepressants on plasma metabolites of nitric oxide in major depressive disorder: comparison between milnacipran and paroxetine. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009; 33: Gigliucci V, Buckley KN, Nunan J, et al. A role for serotonin in the antidepressant activity of N G-nitrol-arginine, in the rat forced swimming test. Pharmacol Biochem Behav 2010; 94: Miller KJ, Hoffman BJ. Adenosine A3 receptors regulate serotonin transport via nitric oxide and cgmp. J Biol Chem 1994; 269: Wegener G,Volke V, Harvey BH, et al. Local, but not systemic, administration of serotonergic antidepressants decreases hippocampal nitric oxide synthase activity. Brain Research 2003; 959: Mc Leod TM, Lopez-Figueroa AL, Lopez-Figueroa MO. Nitric oxide, stress and depression. Psychopharmacol Bull 2001; 35: Lara N, Baker GB, Archer SL, et al. Increased cholesterol levels during paroxetine administration in healthy men. J Clin Psychiatry 2003; 64: Yoshino Y, Ochi S, Yamazaki K, et al. Antidepressant action via the nitric oxide system: A pilot study in an acute depressive model induced by arginin. Neuroscience Letters 2015; 599: Krass M, Wegener G, Vasar E, et al. The antidepressant action of imipramine and venlafaxine involves suppression of nitric oxide synthesis. Behavioural Brain Research 2011; 218: Suzuki E, Yagi G, Nakaki T. Elevated plasma nitrate levels in depressive states. J Affect Disord 2001; 63: Karolewicz B, Sezebeni K, Stockmeier CA, et al. Low nnos protein in the locus coeruleus in major depression. J Neurochem 2004; 91: Gholami A, Haeri-Rohani A, Sahraei H, et al. Nitric oxide mediation of morphine-induced conditioned place preference in the nucleus accumbens of rat. Eur J Pharmacol 2002; 449: Datta S, Patterson EH, Siwek DF. Endogenous and exogenous nitric oxide in the pedunculopontine tegmentum induces sleep. Synapse 1997; 27: Leonard TO, Lydic R. Pontine nitric oxide modulates acetylcholine release, rapid eye movement sleep generation, and respiratory rate. J Neurosci 1997; 17: Hars B. Endogenous nitric oxide in the rat pons promotes sleep. Brain Res 1999; 816: