Peptik Ülser Tedavisi

Transkript

1 Peptik Ülser Tedavisi Uzm. Dr. Özgür HARMANCI, Prof. Dr. Bülent SİVRİ Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, Gastroenteroloji Bilim Dal, ANKARA The Treatment of Peptic Ulcer Anahtar Kelimeler: Peptik lser, Helicobacter pylori, proton pompa inhibitrleri Key Words: Peptic ulcer, Helicobacter pylori, proton pump inhibitors Peptik ülser, gastrointestinal sistemin herhangi bir yerindeki mukozal hücrelerin, asit ve pepsin başta olmak üzere y k c enzimlerin etkisinde yok olmas na ikincil gelişen mukozal kay plard r. Peptik ülserlerdeki bu mukozal kay p, mukozadaki nekrozun muskularis mukozay aşarak submukoza veya daha derin tabakalara kadar ilerlemesi şeklindedir. Muskularis mukozay aşmayan diğer yüzeyel doku kay plar na erozyon ad verilmektedir. TARİHÇE Ondokuzuncu yüzy l sonlar ve 20. yüzy l başlar nda peptik ülser gelişimi için en önemli faktörlerin stres ve yanl ş beslenme olduğu düşünülerek tedavi verilmekteydi. Bu nedenle de hastalar hastanelere yat r - larak dinlendirilmekte ve yumuşak diyetler verilerek hastalar n mideleri de dinlenmeye b rak lmaktayd. Örneğin; hastalar bir-iki hafta hospitalize edilerek bir hafta kadar aç b rak l yor ve bu açl k esnas nda da epigastrik alana slak pansumanlar yap l yor ve hatta alkol içeren kar ş mlar rektal yoldan enema şeklinde verilerek tedavi yöntemi olarak kullan l yordu. Farmakolojinin yeterince güçlenmesine kadar bu tedavi yöntemlerinin yerini zaman içerisinde cerrahinin ald ğ n görmekteyiz li y llarda Theodor Billroth un kendi ad n taş yan ameliyat yöntemlerini geliştirmesi ile peptik ülser tedavisinde önemli bir kap aç ld ğ unutulmamal d r. Yirminci yüzy l n başlar - na kadar anlat lan tedavi yöntemlerinin uyguland ğ anlarda, Dr. Karl Schwarz n Asit yoksa, ülser de yok sözünün tedavide önemli bir prensip haline gelmeye başlad ğ n görmekteyiz lu y llar n baş ndan itibaren Amerikal bir hekim olan Bertram Welton Sippy, ilk kez antiasit tedavilerle birlikte antiasit özelliği olduğu düşünülen diyeti uygulayan kişi olarak ve kendi ad ile an lan Sippy diyeti ile t p tarihine geçmiştir. Süt-alkali maddelerden zengin olan bu diyet maalesef içerdiği yüksek miktardaki kalsiyumun asit sekresyonunu belli bir süre sonra uyard ğ gösterilene kadar kullan mda kalm şt r. Yine de bu diyetin ve tedavi yönteminin antiasit tedavinin popülarite kazanmas ndaki yeri tart ş lmazd r. Her ne kadar antiasit tedavisinin önemi anlaş lm ş olsa da, etkin ve güvenli bir antiasit tedavinin ortaya ç kmas için 1966 y l ndaki H 2 -reseptörünün keşfi beklenmeliydi y l nda James Black, H 2 -reseptörünün detaylar n tan mlad ve ilk antagonisti üretti: Burimamid. Bu buluşu 1974 y l nda metimamidin üretilmesi, 1976 y l nda da uzun süre kullan - lacak olan simetidinin üretilmesi takip etti. Ancak ayn dönemlerde pariyetal hücrelerdeki proton pompas n n da keşfi gerçekleşti ve hemen bu pompay inhibe edecek bir ilaç üretimi için çal şmalar başlad y l nda timoprazolün üretilmesinin ard ndan yap lan çal şmalarla sonuçta peptik ülser tedavisinde ç ğ r açacak olan ilk proton pompa inhibitörü (PPİ) olan omeprazol 1979 y l nda üretildi ve 1981 y l nda kullan lmaya başland y l nda Helicobacter 14

2 pylori nin keşfi ve sonraki y llarda anlaş lan önemi ile peptik ülser tedavisine bak ş tamamen yön değiştirmiş ve tedavisi daha kolay bir hale gelmiştir. ANTİASİTLER Bu s n f ilaçlar n esas etki mekanizmas mide taraf ndan üretilen asidi nötralize etmektir. Sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat, magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit en s k kullan lan antiasit ilaçlard r. Bu ilaçlar n sadece asit nötralize edici etkisi yoktur. Bu etkilerinin yan s ra; pepsin aktivitesini azaltma, safra tuzlar n bağlama, diğer sindirim enzimlerini nötralize ederek çöktürme gibi etkileri de vard r. Ayr ca, klinik olarak çok belirgin olmasa da hücre düzeyinde sitoprotektif etkileri mevcuttur. Sülfidril ve prostaglandin sentezini aktive ederek mukoza koruyucu etkiye katk da bulunduklar düşünülmektedir (1). Bu sitoprotektif etki özellikle alüminyum hidroksitte daha belirgindir. Yemek sonras nda verildikleri zaman etkileri yenilen yemeğin de asidi nötralize etmesine bağl olarak daha uzun sürse de, bu etki üç saatten daha uzun olmamakta ve mide ph değeri üç saatten sonra 4 ün alt na inmektedir. Öğünler aras nda boş mideye al nan antiasitler ise maksimum bir saat süre ile etkin asit nötralizasyonu yapmaktad r. Bu nedenden ötürü gerek asit nötralizasyonunu sağlamak gerekse mevcut ülseri iyileştirmek için çok s k aralarla (her saat baş ) al nmas gerekmektedir. Kullan m zorluğu yaratmalar n n ötesinde özellikle kalsiyum içeren antiasitlerde ortaya ç kan başka bir sorun da, asit tamponland ktan bir süre sonra ortaya ç kan rebound asit sekresyonudur. Bunun esas nedeni de ortamdaki serbest kalsiyumun hem pariyetal hücrelerdeki uyar c etkisi hem de gastrin salg layan G hücrelerini uyararak gastrin salg lanmas nda art şa neden olmas d r. Kalsiyum karbonat n aş r kullan m ile hiperkalsemi ve metabolik alkaloz ile karakterize olan süt alkali sendromu ortaya ç kabilir ve ileri evrelerde böbrek yetmezliğine yol açabilir. Mide içeriğindeki g dalar ile al nan fosfor ve diğer metaller bağland ğ için fosfor eksikliğine de neden olabilir. Magnezyum içeren antiasitler bağ rsak hipermotilitesi, gaz ve hatta şiddetli ishale yol açabilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullan m hipermagnazemi ve ilişkili nöromusküler toksisiteye neden olabilir. Alüminyum içeren antiasitler de uzun süre kullan mda nörotoksik etki gösterir. Sodyum bikarbonat çok h zl etki gösteren bir antiasit olmas na karş l k vücuda giren sodyum miktar nda ciddi art şlara neden olabileceği için özellikle hipertansiyon ve böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendike olarak kabul edilir. Diğer önemli bir nokta da, bu ilaçlar n asit ve pepsin bağlama özellikleri gibi baz ilaçlar da bağlama özelliklerinin olmas d r. Gastrointestinal sistemde direkt ilaç bağlama özellikleri olduğu gibi, idrar ph s - n değiştirerek ilaçlar n böbrekler yoluyla at l m n değiştirebilirler. Her ne kadar günümüzde kuvvetli ilaçlara k yasla nispeten önemlerini kaybetmiş gibi görünseler de, antiasitlerin belli başl hasta grubunda özellikle semptomatik iyileşme ve semptom giderilmesindeki rolü tart ş lmazd r. Bu nedenle de bu grup ilaçlar n günümüzde kullan m alan daha çok bu yönde s n rlanm ş gibi gözükmektedir. H 2 -RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ Pariyetal hücre üzerindeki H 2 -reseptörler histamin uyar s ile siklik adenozin monofosfat (camp) uyar - m yaparak fosfolipaz aktivasyonunu sağlamakta ve sonuçta asit sekresyonu uyar lmaktad r. Bu s rada histamin molekülünde aromatik halka en önemli reseptör uyar c kimyasal yap d r. H 2 -reseptör antagonistlerinin en önemli özelliği bu aromatik halkaya benzer bir halka içermeleridir. Simetidin içerisinde imidazol halkas, ranitidin içerisinde furan halkas, nizatidin ve famotidin içerisinde de tiazol halkalar mevcuttur. Bu kimyasal yap lar sayesinde bu ilaçlar, pariyetal hücre düzeyinde histamin ile H 2 -reseptörü için yar şa girerler ve histaminden daha fazla afiniteleri olduğu için kompetitif inhibisyon ile asit salg s - n kontrol ederler. Bu özelliklerinden ötürü bu H 2 -reseptör antagonisti s n f ilaçlar n, bazal asit salg s ve histamin-pentagastrin-yemek ile uyar lm ş asit salg s üzerinde doza bağ ml art ş gösteren bir bask lama etkileri söz konusudur. Bu ilaçlar genellikle oral yoldan kullan l r. Ranitidin parenteral yoldan da verilebilir. Oral yolla al nd klar zaman bu ilaçlar n biyoyararlan m ; famotidin için %45, ranitidin için %50, simetidin için %60, nizatidin için %90 şeklindedir. H 2 -reseptör antagonistlerinin H 2 -reseptörüne bağlanma, reseptör inhibisyonuna ve biyolojik etkinliklerini belirleyen biyolojik yar ömürlerine göre s ralama yap lacak olursa; famotidin için 12 saat, ranitidin için sekiz saat, nizatidin için sekiz saat ve simetidin için alt saattir. Dört H 2 -reseptör antagonisti ilaç da karaciğerde metabolize olur ve renal yoldan at l r. Bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalarda doz azalt lmas gerekirken (normal dozun %50 si önerilir), ilaçlar diyaliz membran ndan süzülmediğinden diyaliz yap lan böbrek yetmezliği hastalar nda diyalize girilen günlerde ek doz verilmesi gerekmez. Kronik karaciğer hastal ğ ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda he- 15

3 Harmancı Ö, Sivri B patik metabolizman n genel olarak yavaşlamas na rağmen, bu hasta grubunda ilaç dozunda doz ayarlamas gerekmez. Etkin ve eşdeğer dozlar ise, famotidin için 40 mg, ranitidin için 300 mg, nizatidin için 300 mg ve simetidin için 1200 mg d r. Özellikle duodenal ülserlerin oluşumunda ve kal c l ğ nda önemli rol oynayan gece asidite art ş fenomeni göz önüne al nd ğ nda, çoklu doz ile k yasland ğ zaman akşam tek doz verilen H 2 -reseptör antagonisti tedavisi ile duodenal ülserin iyileşme oranlar %70-80 lerdedir. Bu oran mide ülserlerinin iyileşmesi için biraz daha düşük olmakla birlikte %60 lar civar ndad r. H 2 -reseptör antagonistlerinin yan etkileri özellikle simetidin için çok klasikleşmiş olmakla birlikte (antiandrojenik etkiler, hiperprolaktinemi gibi), genellikle plasebo düzeyindedir. Ancak baz nadir durumlarda baş ağr s, somnolans, depresyon, haf za problemleri, konfüzyon, psikoz, miyelosüpresyon (özellikle kemik iliği transplantasyon hastalar nda kullan lmalar önerilmemektedir), özellikle intravenöz kullan mda (normalin üç kat ndan daha fazla olmamak üzere) asemptomatik karaciğer enzim yüksekliğine neden olabilirler. Bu s n f ilaçlardan özellikle simetidin ve ranitidin sitokrom p450 sisteminden metabolize olduklar için, karaciğerde diğer ilaçlar n metabolizmas ile etkileşebilirler. Warfarin, teofilin ve fenitoin gibi ilaçlar n metabolizmas azalabilir ve bu ilaçlar n etkinliğini artt rabilirler. Famotidin ve nizatidinin ise sitokrom p450 ile etkileşimi bildirilmemiştir. Potansiyel olarak kullan mlar halen dünyada yayg n olan bu s n f ilaçlarla ilgili olarak son y llarda yap - lan çal şmalarda baz ilginç sonuçlar elde edilmiştir. İster oral yoldan, isterse de parenteral yoldan olsun bu ilaçlar n etkinliğine karş 72 saat sonra h zl bir tolerans gelişmektedir ve antisekretuar etkinlik oldukça azalmaktad r. Bu tolerans, dozun artt r lmas ile de aş lamayan bir toleranst r. Bu tolerans n oluşma mekanizmas halen kesinleşmemekle birlikte, histamin reseptörü üzerine olan kompetitif inhibisyon neticesinde histamin salg layan enterokromafinlike (ECL) hücrelerin up-regüle olarak daha fazla histamin salg lanmas ve neticede verilen ilac n etkisini yenmesidir. Bunun bir sonucu olarak da, ilaç kesildiği zaman rebound-hiperasidite olmakta ve bu etki yaklaş k ilac n kesilmesinden sonra dokuz gün daha devam etmektedir. Vurgulanmas gereken diğer bir nokta da, yoğun bak m hastalar nda PPİ ile stres ülser profilaksisi yap lmas neticesinde gelişen aş r gastrik bakteri çoğalmas ve kolonizasyonu ile artan pnömoni riskidir. Bu nedenle yoğun bak m hastalar nda stres ülser profilaksisinde H 2 -reseptör antagonistleri tercih edilmeli, ancak daha önceden vurgulanm ş olan ilaç etkileşimleri ve organ disfonksiyonlar nda kullan mla ilgili uyar lar da göz önünde bulundurulmal d r. PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ (PPİ) Bu s n f ilaçlar n önemli baz özellikleri vard r. Bu özelliklerin hat rlanmas ile klinik kullan mlar ndaki rasyonel de daha iyi anlaş labilir. Tüm PPİ ler önilaç formundad r. Başka bir deyişle bu ilaçlar n etkinlik göstermeleri için aktive olmalar gerekmektedir. İlginç bir şekilde, PPİ lerin hepsi bu ön-ilaç formunda iken yüksek derecede asit ortamda bozulmakta ve inaktive olmaktad rlar. Bu nedenle PPİ lerin hepsi enterik kapl d r ve aside dirençli olarak haz rlanm şlard r. İlaçlar emildikten sonra karaciğerde yüksek oranda elimine edilirler (yüksek birinci geçiş etkisi), ancak bu etki düzenli kullan m neticesinde azal r (eliminasyon enzimleri doyduğu için ve zamanla ilac inaktive eden mide asiditesi bask land ğ için). Bu nedenle spesifik dozlama önerilmemiş ise (örneğin; eradikasyon tedavisinde günde çift doz PPİ önerilir), tedavinin başlang c nda üç-dört gün kadar günde iki doz verilmeli ve daha sonra tedavi dozuna geçilmelidir. PPİ ler bazal ve uyar lm ş asit salg s n inhibe ederler. Uzun biyolojik yar ömürleri nedeniyle tek doz olarak idame tedavisinde kullan l rlar. Tek doz idame tedavisi verilirken, bu dozun özellikle sabah açken verilmesi çok önemli bir noktad r. Bunun nedeni de PPİ lerin konsantre ve aktive olmas için asidik ortama ihtiyaç duymalar ve inhibisyon etkisinin gösterileceği proton pompalar n n da inhibisyon öncesinde aktif olarak çal ş yor olmas gerekliliğidir. Bu nedenle, PPİ ler en fazla asit süpresyonunu pariyetal hücrelerin yemek sonras nda uyar lm ş salg lamas üzerine yapmaktad rlar. İkinci doz verilecek ise bu da mutlaka akşam yemeğinden dakika önce hasta açken verilmelidir. PPİ ler bu şekilde uygun olarak kullan ld ğ zaman, bir hafta sonra bazal ve pentagastrinle uyar lm ş asit süpresyonu %98 e ç - kar. İlginç bir nokta da, H. pylori ile infekte olan midede (bu bakterinin ortama sald ğ amonyum iyonunun ph y yükseltme etkisine, artm ş bikarbonat üretimine ve bakteri infeksiyonu ile gastrik asit salg lanmas nda azalmaya bağl olarak) PPİ ler daha potent asit süpresyonu yapmaktad rlar. Eradikasyon rejimlerinden sonra bu etkinin azald ğ bildirilmiştir. Tek doz tedavi rejiminin dört-sekiz hafta uygulanmas ile PPİ ler kullan larak duodenal ülserlerde % oran nda iyileşme sağlan rken, bu oran 16

4 mide ülserlerinde dört-sekiz haftal k tedavilerle %70-85 civar nda kalmaktad r. Pantoprazol ile yap lm ş çal şmalarda, H 2 -reseptör antagonisti olan ranitidin ile k yasland ğ zaman, iki haftal k tedavi ile mide ülserinin semptomatik düzelme oran ranitidin ile %68 iken pantoprazol ile %72 olmakta, dört haftal k tedavide de iyileşme oran %58 e karş n %87 oranla pantoprazol lehine dönüşmektedir. Bu ve benzer birçok çal şmada da PPİ lerin H 2 -reseptör antagonistlere göre histolojik iyileşme ve semptomatik iyileşme yönünden üstünlükleri kan tlanm şt r. PPİ lerin ciddi yan etkileri mevcut değildir. Bildirilen şiddetli baş ağr s ve ishal gibi yan etkilerin de hiçbir çal şmada plasebodan farkl olduğu gösterilmemiştir. Vurgulanmas gereken önemli bir nokta da, bu ilaçlar n yapt ğ kuvvetli asit süpresyonu neticesinde birlikte kullan lan baz ilaçlar n farmakokinetik özelliklerinde değişiklik yapma potansiyellerinin olduğudur. Örneğin; artm ş mide ph s ile ketokonazolün emilimi azal rken, digoksinin emilimi artmaktad r. Ayr ca, karaciğerde baz PPİ ler sitokrom p450 ile metabolize olurlar ve bu nedenle de baz ilaçlar n metabolizmas n etkileyebilirler. Bu etki en fazla omeprazolde görülmektedir. Omeprazol ile birlikte kullan ld ğ zaman; warfarin, diazepam ve fenitoin klerensinde azalma olabilmektedir. Pantoprazol, lansoprazol ve rabeprazol ise PPİ ler içerisinde sitokrom p450 etkileşimi en az olan PPİ ler gibi görünmektedir. Uzun süreli tedavi esnas nda ortaya ç kacağ düşünülen PPİuyar lm ş ECL hiperplazisi ise günümüzde sadece türler aras nda bir farkl l k neticesinde oluşmuş bir fenomen olarak kabul edilmektedir. Bu durumun ratlar n gastrik hücre havuzunda insanlara oranla daha fazla ECL hücresi içermesine bağl tür-spesifik bir olay olduğu kabul edilmektedir. İnsanlarda hiçbir zaman gösterilememiştir. Yine de uzun süre kullan m ile bask lanacak asit salg lanmas ile ortaya ç kmas muhtemel gastrointestinal problemler aras nda; 1. PPİ uyar lm ş hipergastrinemi, 2. H. pylori ile infekte midede atrofik gastritin gelişebilmesi, 3. Midede bakteriyel aş r çoğalman n tetiklenmesi, 4. Enterik infeksiyon riskinin artmas, 5. Malabsorbsiyon say labilir (vitamin B12 absorbsiyonunda azalma?). SUKRALFAT (SUKRoz-ALüminyum-sülFAT) Sukralfat, sülfatlanm ş sukrozun kompleks metal (alüminyum) tuzudur. Mide asiditesi ile karş laşt ğ zaman alüminyum hidroksit maddeden yavaşça çözünerek yüksek polaritede sülfat iyonlar oluşturur. Bu negatif yüklü moleküller de pozitif yüklü tüm dokulara kuvvetle bağlan r. İnflamasyon neticesinde ortama sal nan sitokinler ve oluşan hücre nekrozuna bağl dokular genelde pozitif yüklendiği için özellikle zarar görmüş dokuya daha fazla afinite ile bağlan r ve en önemli özelliğini kazand r r. Yayg n kan n n aksine sukralfat normal dokuya çok az derecede bağlan r ve yok denecek kadar az antiasit özelliği vard r. Safra asitlerini de bahsedilen mekanizma ile bağlayarak özellikle safra reflüsüne bağl doku hasar olan hastalarda çok iyi bir tedavi yöntemi olarak kabul edilmektedir. Bu etkisinin yan s ra ayr ca mukozada prostaglandin düzeylerini artt r r, mukus ve bikarbonat sal n m n uyar r, epidermal büyüme faktörlerini bağlar ve anjiyogenezisi uyar c etkileri de vard r. Tüm bu etkilerinin yan nda sukralfat ile yap lm ş olan çok az çal şma mevcuttur. Günde dört kez 1 g verildiğinde duodenal ülser iyileşme h z nda H 2 -reseptör antagonisti ile ayn etkinliğe sahiptir. Mide ülserinde de belirgin etkinliğe sahipse de, bu konudaki kullan m ruhsatland r lmam şt r. Verilen sukralfat n yaklaş k olarak %5 i sistemik olarak emilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda uzun süre kullan m ile alüminyum toksisitesi ve nörotoksisite oluşmas d ş nda sağl kl bireylerde midede bezoarlara neden olabilmektedir. Yüksek polaritede iyonlarla etkisini gösterdiğinden diğer ilaçlarla birlikte kullan m nda ilaç emilimini engellemektedir. Bu nedenle multipl ilaç kullanan hastalarda tercih edilmemesi gereken bir tedavi seçeneğidir. Her ne kadar önemli etkileri olan bir ilaç olsa da; günde dört kez kullan lmas n n gerekmesi, etki mekanizmas n n tam olarak bilinmemesi ve yeterli bilimsel çal şma olamamas nedeniyle halen yayg n olarak kullan lan bir ilaç değildir. BİZMUT Bizmut preparatlar bizmut subsalisilat veya kolloidal bizmut subsitrat şeklindedir. Bu preparatlar ishal ve dispepsi dahil olmak üzere pek çok kullan m alan bulmuştur. Peptik ülser tedavisindeki etkinliklerinin farmakolojik temeli halen net olarak bilinmemekle birlikte ülser zeminine yap şarak burada asit ve enzim sald r s na karş bir bariyer oluşturduğu düşünülmektedir. Bunu yaparken de mukozal protektif etkileri olan prostaglandin sentezini artt rd ğ ve mukus tabakas ndaki glikoproteinler ile birleşerek mukus tabakas n n koruyucu özelliğini artt rd ğ düşünülmektedir. H. pylori için antimikrobiyal özelliğinin olmas nedeniyle günümüzde kullan m alan era- 17

5 Harmancı Ö, Sivri B dikasyon rejimleri içerisinde s n rlanm ş olan bizmut bileşiklerinin en önemli yan etkileri aras nda özellikle renal yetersizlik olan hastalarda olmak üzere uzun süreli kullan mlarda nörotoksisite gelişim riskinin olmas, dilde kahverengi renk değişikliği olmas ve gaitan n siyaha boyanmas d r. PROSTAGLANDİN ANALOGLARI Günümüzde peptik ülser tedavisi endikasyonu ile kullan lan tek prostaglandin analoğu misoprostol dür. Normal mukozada prostaglandinler mukozay koruyucu etkilerini; gastrik asit sekresyon inhibisyonu yaparak, bikarbonat sentez ve sal n m n artt rarak ve mukozal kan ak m n artt rarak sağlar. Oral yolla al nd ğ zaman 30 dakika içerisinde maksimum plazma düzeyine ulaş r ve yar ömrü de yaklaş k 1.5 saattir. Renal yolla at lan bu ilaç kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda genelde doz ayarlamas na gerek duyulmadan tolere edilir. Pahal olmas nedeniyle tedavi maliyetini oldukça artt ran bu ilaç günümüzde yaşl ve nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) kullanan hastalarda hem tedavi hem de profilaktik amaçla kullan lmaktad r. Bu durum d ş nda kullan mlar ruhsatland r lmam şt r. H. PYLORI TEDAVİSİ Günümüzde H. pylori ile peptik ülser aras ndaki patofizyolojik ilişki tart şma götürmez bir şekilde bilinmektedir. Peptik ülser tedavisinde günümüzde esas rolü eradikasyon tedavisi oynamaktad r y l nda yay nlanm ş olan Maastricht konsensus raporuna göre 45 yaş n alt nda olan ve alarm bulgusu olmayan hastalara noninvaziv yöntemlerle H. pylori testi yap larak, sonuca göre tedavi verilmesi önerilmektedir (2). Söz konusu alarm bulgular Tablo 1 de gösterilmiştir (3). H. pylori nin daha yayg n olduğu ülkelerde ve bölgelerde erken mide kanseri riskinin artm ş olmas nedeniyle daha erken tan amac ile erken yaşlarda endoskopi yap lmas önerilmektedir. Burada vurgulanmas gereken diğer bir nokta da, bask n semptomun gastroözefageal reflü benzeri semptomlar olmamas ve söz konusu peptik ülser benzeri semptomlar n NSAİİ ler ile ilişkisinin olmamas d r. Eradikasyonda kullan lmaya onay verilmiş olan antibiyotikler amoksisilin, tetrasiklin, metronidazol ve klaritromisindir. S ras yla bu antibiyotikler ve günümüzde kullan lan eradikasyon rejimleri aşağ da özetlenmiştir. Eradikasyon İçin Kullan lan Antibiyotikler Amoksisilin: Mide asidinde stabilitesi orta derecede olan bu antibiyotiğin oral yolla al m sonras nda yar - Tablo 1. Komplike ülser veya mide kanseri için alarm bulgular. Kırkbeş yaş üzeri hastalar Anemi Disfaji Normal vücut ağırlığının %10 undan fazlasının kaybedilmesi Anoreksi, erken doyma Melena, hematemez öyküsü Karında kitle Sarılık Ailede (birinci derecede akrabalar) mide kanseri öyküsü Eski peptik ülser öyküsü Tekrarlayan kusma lanma ömrü, ph 2 iken yaklaş k 15 saattir. H. pylori nadiren bu ilaca karş direnç kazan r. İn vitro olarak oldukça kuvvetli bir etki gösterir. Bu nedenle rejimlerde tercih edilmesi önerilir. Günde iki kez 1 g/po şeklinde kullan l r. Yedi-ondört günlük rejimlerde en önemli yan etki antibiyotik ilişkili ishal, psödomembranöz enterokolitis, deri döküntüsü ve kandidiyazistir. Tetrasiklin hidroklorür: Günümüzde amoksisilin gibi direnç probleminin halen az görüldüğü bir antibiyotiktir. Bu üstünlüğüne rağmen halen gereğinden daha az kullan lmaktad r. Düşük ph değerlerinde oldukça yüksek anti-h. pylori etkinliği vard r. Günde dört kez 500 mg dozunda kullan l r. Gebelerde ve adölesanlarda kontrendikedir. Metronidazol: Mide asidinde oldukça stabil kalan bu molekülün ph 2-7 aras nda yar lanma ömrü yaklaş k 500 saattir. Primer direnç sorununun art k önemli bir problem olmaya başlad ğ bir antibiyotik olan metronidazole karş H. pylori in vitro ortamda oldukça yüksek derecede hassasiyet gösterir. Günümüzde dünyada metronidazol direnci ülkeden ülkeye farkl l k göstermektedir. Ülkemizdeki direnç probleminin yayg nl ğ hakk nda net bir sonuca varmak mümkün değildir. Her ne kadar sağl kl olmasa da metronidazole karş primer direncin (bölgesel farkl - l klar da göz önüne al nmal ) ortalama %30 civar nda olduğu düşünülmektedir (4). Bunun esas nedeni olarak da özellikle metronidazolün ülkemiz gibi bölgelerde gastroenterit ve amebiyazis nedeniyle s k ve irrasyonel olarak kullan lmas gösterilmektedir. Primer direnç problemi her ne kadar doz artt r m ile aş labilse de (3 x 250 mg/gün dozu yerine 3 x

6 Tablo 2. Eradikasyon tedavisinde Maastricht k lavuzu önerileri. Birinci basamak eradikasyon tedavisi-süre: 7 gün PPİ 2 x 1 doz/gün (veya ranitidin bizmut sitrat 2 x 1/gün) + klaritromisin 2 x 500 mg/gün + amoksisilin 2 x 1000 mg/gün veya + metronidazol 2 x 500 mg/gün (tercih edilirse, klaritromisin 2 x 250 mg/gün dozunda verilmesi yeterlidir) İkinci basamak eradikasyon tedavisi-süre: En az 7 gün BMT-PPİ rejimi uygulanmalıdır Bizmut (2 x 120 mg/gün) + metronidazol (2 x 500 mg/gün veya 3 x 500 mg/gün) + tetrasiklin (4 x 500 mg/gün) + PPİ (2 x 1/gün) mg/gün olarak artt r labilir), bu doz artt r m ileride daha önemli direnç problemlerine neden olabilir. Metronidazolün en önemli yan etkisi metalik tat, ishal, bulant ve alkol ile birlikte al nd ğ nda ortaya ç - kan antabuse benzeri etkisidir. Klaritromisin: Geniş spektrumlu bir makrolid olan klaritromisin de önemli bir tedavi arac d r. Mide asitinde diğer antibiyotiklerin aksine en az stabiliteyi gösterir. ph 2 ortam nda yar lanma ömrü bir saatten azd r. Monoterapi olarak yüksek dozlarda verildiğinde bile %55 oran nda eradikasyon sağlayabilmektedir. Ancak metronidazolde olduğu gibi bu antibiyotikte de direnç problemi oluşmaya başlam şt r. Bunun da nedeni irrasyonel antibiyotik kullan m d r. Özellikle üst solunum yolu infeksiyonu için pediatrik yaş grubu başta olmak üzere hemen hemen tüm yaş gruplar nda oldukça s k tüketilen ve reçetelenen antibiyotik için direnç verileri Amerika Birleşik Devletleri nde %15 ten daha az oranlarda iken, ülkemizde ve doğu Avrupa ülkelerinde %10 un üzerine ç km ş ve h zla artmaktad r (4). Bizmut: Daha önceki k s mlarda bizmut hakk nda detayl bilgi verilmiştir. Ancak H. pylori tedavisinde özellikle üçlü ve dörtlü rejimlerde kullan ld ğ hat rlanmal d r. Gaitan n rengini siyahlaşt rabileceği ve dilin rengini kahverengiye boyayabileceği hastalara hat rlat lmal d r. Eradikasyon Rejimleri Günümüzde tekli veya ikili rejimlerle eradikasyon oranlar üçlü rejimlere göre oldukça zay ft r. Bu nedenle klasik üçlü eradikasyon rejimleri uygulanmal - d r. Bu rejimler Maastricht k lavuzu doğrultusunda Tablo 2 de özetlenmiştir. H. pylori infeksiyonunun iyileşmesi terimi ile eradikasyon rejiminin tamamlanmas ndan sonra en az dört hafta geçtikten sonra H. pylori infeksiyonunun gösterilememesi kastedilmektedir. PPİ tedavisi ile H. pylori infeksiyonu bask lanacağ için, yap lacak olan noninvaziv H. pylori testlerinden en az bir hafta önce PPİ ler kesilmelidir. PPİ lerin eradikasyon tedavisinde kullan lmas n n baz önemli noktalar vard r. PPİ ler ile kullan lan antibiyotikler eradikasyon için sinerjistik etki gösterir (5). Ancak PPİ lerin bu sinerjistik etkiyi tam olarak hangi mekanizma ile yapt klar kesin olarak bilinmemektedir. Bilinen mekanizmalar aras nda; 1. PPİ lerin potent antisekretuar özellikleri neticesinde gastrik volümü azaltmalar ve bu nedenle gastrik boşaltmay yavaşlatmalar (bu şekilde mide içerisinde antibiyotikler daha yüksek konsantrasyonlara ulaşabilmektedir), 2. Mide asiditesini azaltt klar için antibiyotiklerin stabilitesinde ve yar ömürlerinde art ş sağlamalar, 3. Mide asiditesinde azalma ile özellikle amoksisilin ve klaritromisinin H. pylori için gereken minimum inhibitör konsantrasyonu değerlerinde azalma sağlamas, 4. Tüm PPİ lerin in vitro ortamda antibakteriyel etki göstermeleri say lmaktad r. Dirençli infeksiyonlarda dörtlü ikinci basamak tedavisi 14 gün boyunca uygulanmal d r. Ancak yine de dirençli infeksiyonlarla karş laş ld ğ nda, hastalar H. pylori için kültür, antibiyogram ve genetik direnç testlerinin yap labildiği merkezlere yönlendirmek gereklidir. Diğer Alternatif Tedaviler Azitromisin, spiromisin, furazolidon (ülkemizde mevcuttur), levofloksasin, rifabutin ve Lactobacillus spp. kullan larak yüksek derecede eradikasyon oranlar n n elde edildiğine dair çal şmalar mevcuttur. Özellikle refrakter infeksiyon durumlar nda etkinliği ispatlanm ş olan antibiyotik rifabutindir. Ancak ülkemiz gibi Mycobacterium spp. nin yayg n olduğu bölgelerde mikobakterilerin direnç kazanmas riskine karş dikkatli kullan lmal ve hastalar özenle seçilmelidir. Çoklu direnç veya inatç reinfeksiyon yaşayan ve eradikasyon endikasyonu bulunan hastalarda kullan labilirler. 19

7 Harmancı Ö, Sivri B KAYNAKLAR 1. Konturek SJ. Newaspects of clinical pharmacology of antiacids. J Physiol Pharmacol 1993; 1: Melferheiner P, Mégraud F, O Morain C, et al. Current concept in the management of H. pylori infection-the Maastricht Consensus Report. Alim Pharmacol Ther 2002; 16: American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association medical position statement: Evaluation of dyspepsia. Gastroenterology 1998; 114: Boyanova L, Mentis A, Gubina, M, et al. The status of antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in eastern Europe. Clin Microbiol Infect 2002; 8: Huang JQ, Hunt RH. Pharmacological and pharmacodynamic essentials of H 2 -receptor antagonists and proton pump inhibitors for the practising physician. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15: YAZIŞMA ADRESİ Prof. Dr. Bülent SİVRİ Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi İç Hastal klar Anabilim Dal Gastroenteroloji Bilim Dal S hhiye-ankara 20