PEPTİK ÜLSER Gastrit Peptik ülser Etiyopatogenezi: H. Pylori ve peptik ülser ile ilişkisi: Aspirin ve diğer NSAID lerin kullanımı:

Transkript

1 PEPTİK ÜLSER Gastrit midenin en iç tabakasını oluşturan mide mukozası iltihabıdır. Peptik ülser ise mide asidi ve mide özsuyu ile karşılaşan yerlerde meydana gelen submukozal veya daha derine inen doku kaybıdır. Peptik ülser; mide ve duedonum ülseri için kullanılan ortak bir addır. Peptik ülserin etiyolojisi tam olarak tanımlanmamıştır. Gastroduedonal mukoza üzerine asit ve pepsin salgılanmasının yıkıcı, buna karşılık mukus ve bikarbonat salgılanmasının koruyucu işlev gördükleri kabul edilmektedir. Normalde bu yıkıcı ve koruyucu sistemler arasında bir denge olduğu, fakat yıkıcı etkinliğin artması yada mukozal direncin zayıflatan koruyucu etkinliğin azalması sonucu söz konusu dengenin bozulması ile ülser oluştuğu düşünülmektedir. Etiyopatogenezi: H. Pylori ve peptik ülser ile ilişkisi: Bu bakteri tüm mide ve duedonumda gastrite neden olur. H. Pylori sadece mide de kolonize olabilirken, duedonumda kolonize olamaz, ancak duedonum mukozasını infekte eder. Ayrıca H. Pylori mide de postprandial gastrin sekresyonunu arttırdığı için asit salgısını arttırırken, bikarbonat sekresyonunu da azaltır. Mide asiditesini arttırması ve bikarbonat sekresyonunu azaltması mide mukozasında inflamasyona neden olarak mukoza direncinin azalması sonucu ülser gelişmektedir. Aspirin ve diğer NSAID lerin kullanımı: Prostaglandinler GİS de sitoprotektif etki gösterirler. Bu etkiyi mide de pepsin ve asit salgısını azaltarak, mukus ve bikarbonat salgısını arttırarak ve en önemlisi mukozal kan akımını arttırarak mide hücre rejenerasyon kabiliyetini arttırarak gösterirler. Aspirin ve diğer NSAID ler ise mide de sitoprotektif etkili prostaglandinlerin sentezini azaltarak ülser oluşumuna neden olurlar. Asit sekresyonunda artma: Ülser mide suyunun asid ve peptik aktivitesi ile oluşur. Asit yoksa ülser yok terimi hala geçerliliğini korumaktadır. Bugün elimizde bulunan ve asit sekresyonunu başarılı bir şekilde azaltan ilaçlarla ülser iyileştirmemizin nedeni de budur. Ancak her ülserli olguda asit düzeyi yüksek değildir, bazı olgularda asit düzeyi normal hatta azalmış bile olabilir. Bu durumlarda diğer bazı faktörlerinde (H. Pylori enfeksiyonu, NSAID kullanımı) etkisi vardır. Ancak bu olgularda da asit sekresyonunun azaltan ilaçlar etkilidir. Çünkü asit sekresyonunun azaltılması ile pepsin enziminin aktivitesi de azalır. Böylelikle mide hem asit hem de pepsinin ülser yapıcı etkisinden korunmuş olur. Sigara: Sigara kullanımı peptik ülser riskini arttıran önemli bir etmendir. Sigara içmek gastrik asit sekresyonunda atmaya, gastroduedonal prostaglandin üretiminde, mide mukoza kan akımında, pankreas ve mide de bikarbonat sentezinde azalmaya neden olur. Alkol:

2 Alkolün peptik ülser ile ilişkisi tartışmalıdır. Aşırı alkol alınması durumunda alkol gastrik mukozal bariyerde hasara neden olarak peptik ülser gelişme riskini arttırır. Ancak düşük miktarda alkol alımının mideyi koruduğuna dair araştırmalarda mevcuttur. Çay ve kafein içeren diğer içecekler: Kafein nonselektif PDE inhibitörüdür. PDE inhibisyonuna bağlı olarak mide asit salgısında artışa ve alt sfinkter tonusunda azalmaya neden olarak reflüyü ve peptik ülseri tetikleyebilir. Diyet: Gıda olarak tüketilen bazı besinler ve özellikle baharatlar mide asit salgısını arttırarak mide ülserini tetikleyen etmenlerdir. Glukokortikoidler: Glukokortikoidler, tıpkı NSAID ler gibi prostoglandin sentezini inhibe ederek peptik ülseri tetiklemektedirler. Gastrik sekresyonların fizyolojik ve farmakolojik regülasyonu Tedavisinde kullanılan ilaçlar: 1)ANTASİDLER: Mide mukozasının salgıladığı HCl nötralize ederek mide suyunun asiditesini azaltan ve oral yoldan lokal olarak kullanılan ilaçlardır. Antasidler zayıf baz yapısındadır ve mide asidi ile reaksiyona girerek su ve tuz oluştururlar. İyi bir antiasid fazla miktarda asidi kısa zamanda nötralize etmelidir. Aksi taktirde ilaç midede etkisini gösterme olanağı bulmadan mide boşalması sonucu ince barsağa atılır. Sıvı preparatlar daha hızlı nötralizasyon yaptıkları için tablet formlarına tercih edilirler. Tabletlerin nötralize etme hızını arttırmak için bunlar ağızda çiğnendikten sonra yutulmalıdırlar. Mide boşken PH 1 civarındadır. Mide asiditesinin bir fonksiyonu da proteinlerin sindirimi için gerekli pepsinin aktif durumda tutulmasıdır. Mide suyunun ph sı 3 e yükselince pepsinin etkinliği de azalır. Mide suyunun ph sı aynı zamanda gastrin salgılanmasını kontrol eden en önemli faktördür. Bu hormon mide asitliğinin sürdürülmesini sağlar. ph 3-5 arasına çıktığında gastrin salgılanması belirgin şekilde artar. ph 2 nin altına düşmesi durumunda gastrin salgısı durur. Gastrin salgısı mide ph ı tarafından kontrol edilen negatif feedback mekanizmasına sahiptir. Bu mekanizma antasidlerin etki süresini kısaltır. İlaç mide boşalması sonucu mideyi terk etmesi ile asit salgısı tekrar başlar ve mide ph sı tekrar eski haline döner.

3 Kullanılışları: Yemeklerden 1 saat sonra ve yatmadan önce alınmaları önerilmektedir. Yemekle birlikte alınmamalıdır. Tablet formları emilerek yada çiğnemek suretiyle kullanılmalıdır. Böylelikle etki yüzeyi arttırılmaktadır. ANTASİD İLAÇLAR (Rennie, Gaviscon, Magcar) 1)Kalsiyum Bileşikleri: Kalsiyum karbonat: Kalsiyum karbonat bir zamanlar antasid olarak çok popüler olan, fakat günümüzde daha çok kalsiyum desteği olarak yararlanılan inorganik bir tuzdur. Oral yoldan kullanılan diğer kalsiyum tuzlarıyla karşılaştırıldığında, kalsiyum karbonat'tan sağlanan oral kalsiyum biyoyararlanımı daha yüksektir. Kalsiyum karbonat hiperfosfatemisi olan hastalarda bağırsaklardaki diyet kaynaklı fosfatı bağlamak için de kullanılır. Kalsiyum bileşiklerinin konstipasyon yapıcı etkileri vardır. Farmakokinetiği: Kalsiyum karbonat midede hidroklorik asit ile reaksiyona girerek kalsiyum klorür, karbondioksit ve su meydana getirir. Oluşan kalsiyum klorürün çoğu (%90) kalsiyum karbonat ve kalsiyum fosfat gibi çözünmeyen ve bağırsaktan absorbsiyonu iyi olmayan kalsiyum tuzlarına dönüştürülürler. Bununla birlikte az miktarda kalsiyum ve bikarbonat absorbe olarak hiperkalsemiye neden olabilir. Kalsiyum idrarla atılıma uğrar. Bu nedenle kalsiyum karbonat tedavisi gören hastalarda çoğu zaman hiperkalsüri görülür. 2)Magnezyum Bileşikleri: Magnezyum hidroksit: Magnezyum hidroksit gastrik asitle su ve magnezyum klorür oluşturmak üzere hızla reaksiyona girer. Antasid olarak magnezyum tuzları içinde en güçlü olan ilaçtır. Magnezyum karbonat: Midede gastrik asitle yavaş bir şeklide reaksiyona girerek magnezyum klorür ve karbondioksit oluşturur. Geğirmeye neden olabilirler. Magnezyum oksit: Ortamda su bulunduğu zaman magnezyum oksit, magnezyum hidroksite dönüştürülür ve bu madde de hızla gastrik asitle reaksiyona girerek su ve magnezyum klorür meydana getirir; böylece gastrik ph yükselir. Magnezyum trisilikat: Oral yoldan verildiğinde midenin gastrik salgısı ile yavaşça reaksiyona girerek magnezyum klorür ve silikon dioksit oluşturur. Bu nedenle etkisi geç başlar, zayıf antasit etki gösterir. -Magnezyum bileşikleri hafif laksatif etki de gösterir. İnce bağırsaklarda magnezyumdan kaynaklanan hiperozmotik etkisi ve su retansiyonuna bağlı olarak gerilim reseptörlerini ve peristaltizmi uyarır. 3)Alüminyum Bileşikleri: Alüminyum tuzları ya da alüminyum bileşikleri antasid olarak kullanılan maddelerdir. Asit bağlama hız ve kapasiteleri en zayıf antasidlerdir. Adsorban özellikleri nedeniyle oral yoldan kullanılan ilaçlarla etkileşerek onların absorbsiyonlarını bozabilirler. Önemli bir etkileri uzun süreli kullanıldıklarında besinlerdeki fosfatları bağlayarak hipofosfatemiye neden olmalarıdır. Böbrek yetmezliğinde gelişebilen Hiperfosfatemi, renal osteodistrofi ve nefrolitiyazis (böbrek taşı) tedavisinde kullanılırlar. Başlıca alüminyum bileşikleri Alüminyum aminoasetat Alüminyum fosfat Alüminyum hidroksit Alüminyum sodyum silikat Alüminyum karbonat Dihidroksialüminyum sodyum karbonat Algeldrat (hidrate aluminyum hidroksit) -Hipofosfatemi -İlaçları adsorbe ederek emilimlerini bozabilir. -Konstipasyona neden olabilir. 4)Alüminyum Magnezyum Kompleksleri: Magaldrat: Oral yoldan kullanılan alüminyum magnezyum hidroksit sülfat yapısında bir antasiddir. Mide asidini hızla nötralize eder. Hidrotalsit 5)Diğer ilaçlar:

4 Sodyum bikarbonat: Sodyum bikarbonat oral yoldan verildiğinde sodyum klorür, karbon dioksit ve su oluşturarak midedeki hidroklorik asidi nötralize eder. Bu sırada oluşan karbon dioksit hastalarda geğirmeye neden olabilir. Bikarbonat iyonlarının aşırısı incebağırsaklardan absorbe edilir. Sodyum bikarbonat ekstraselüler sıvıya geçerek hafif bir alkaloz meydana getirir. Bu durum böbrek fonksiyonu normal olan kimselerde böbreklerin işlevi sonucunda hızla normalize edilir. Sodyum bikarbonat verilmesinden kaynaklanan aşırı bikarbonat iyonları idrarla elimine edilir. Ve idrarın alkalileşmesine neden olur. Bu durum asidik karakterli ilaçların renal atılımını hızlandırır. Böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği ve hipertansiyonda dikkatli kullanılmalıdır. Bu durumlarda yaptığı sistemik alkalozdan dolayı ödeme neden olabilir. Geğirme isteğini arttırır. Metabolik alkaloz İdrar alkalileşmesi HİSTAMİN RESEPTÖR BLOKÖRLERİ Paryetal hücrelerin gastrik bazolateral membranı üzerinde bulunan H 2 reseptörlerine bağlanarak histamin'in etkilerini kompetitif olarak bloke ederek asit sekresyonunu azaltır. Mide ph sı artarken, pepsin aktivitesi de azalır. İlaçlar: 1)Simetidin: -Bu gruptaki ilaçların prototipidir. En kısa etki süreli olandır. -Testosteron reseptörlerini bloke ederek anti-androjenik etki gösterir. Buna bağlı olarak erkeklerde jinekomasti, oligospermi, empotens ve libido azalması görülür. -Belirgin sitokrom P450 enzim inhibisyonu ortaya çıkarır. Bu etkisinden dolayı pek çok ilacın etkisinde artmaya (varfarin, benzodiazepin, kalsiyum kanal blokörleri, fenitoin, teofilin) yada azalmaya neden olarak pek çok ilaç ile etkileşim göstermektedir. -Hepatotoksik etkilidir. Aritmojenik etkilidir. Böbrekler yoluyla itrah edilirler. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanması gerekir. 2)Ranitidin: (Ranitab, Ranitine) Etki gücü simetidine göre 5-10 kat daha fazladır. CYP 450 inhibisyonu etkisi ve anti-androjenik etkileri yok denecek kadar azdır. Simetidinin gösterdiği yan etkileri daha az sıklıkla oluşturur. 3)Famotidin: (Famodin, Famoser, Nevofam) Gravimetrik etki gücü ranitidine göre 8 kat daha fazladır ve etki süresi daha uzundur. Ranitidinin gösterdiği üstünlüklere sahiptir. 4)Nizatidin: (Axid) İlacın etkisi ve yan etkileri famotidine benzerdir. PROTON POMPASI İNHİBİTÖRLERİ

5 PPİ leri zayıf bazik özellikte ön ilaçlardır ve asit ortamda aktif formlarına dönüşürler. Aktive olan form proton pompasının sistein-sulfidril grupları ile kovalent bağ oluşturarak pompayı irreversibl olarak inhibe edilir. Midenin pariyetal hücrelerinin salgı yapan yüzeyindeki membranda bulunan H + /K + ATPaz pompasına irreversibl olarak bağlanarak hidrojen iyonlarının gastrik lümen içine salgılanmasını inhibe ederler. Etkisi irreversibl olduğu için asit salgısının tekrar başlayabilmesi için ancak yeni pompa molekülü sentezi gereklidir. Gastrik asit üretimini son aşamada bloke etmesi nedeniyle histamine, asetilkoline ve gastrine bağlı olarak oluşan asit salgısını inhibe eder. Asit salınımını en güçlü inhibe eden ilaçlardır. Gastrin salgısını arttırdığı için GİS tümörlerinin sıklığında artış oluştururlar. Proton pompa inhibitörleri H2 reseptör blokörlerine göre daha etkilidir. Etki göstermeleri için önce ince barsakta absorbe edilmeleri gereklidir. Paryetal hücrelere kan yoluyla gelir. PPİ kullanıldığında midede bakteri kolonizasyonu oluşturur ve mide suyunda bakteri sayısı ve nitrit konsantrasyonu artar. Bu etkileri kansorejeniktir. Mide kanseri gelişimine sebep olabilen atrofik gastrit insidansını arttırır. Bu ilaç grubunun ilk üyesi omeprazoldür. Farmakokinetiği: Düşük ph da stabil değillerdir. Bu nedenle barsakta açılan enterik kaplı kapsüller veya mikropellet kapsüller şeklinde verilirler. Sitokrom P 450 enzimleri ile metabolize edilirler. Plazma yarı ömürleri 1-2 saat iken etkileri süreleri 24 saati geçmektedir. Bu nedenle günde bir kez kullanılırlar. İlaçlar yemek öncesi veya yemek aralarında alınmalıdır. İlaçlar: 1)Omeprazol(Prosek, Omeprazid): Biyoyararlanımı en düşük olandır. 2)Lansoprazol(Aprazol, Degastrol, Lanzedin, Lansazol, Lansara, Lansor, Opagis): Biyoyararlanımı en yüksek ancak etki süresi en kısa olandır. 3)Pantoprazol(Pandev, Panthec, Protonex, Pulcet) 4)Esomeprazol(Nexium) 5)Rabeprazol(Prabex, Rabelis, Raneks): En uzun etkili olan PPİ dür.

6 -Yan etkileri genel olarak sık değildir. En çok GİS rahatsızlıkları (diyare, konstipasyon, bulantı, kusma, karın ağrısı, baş ağrısı) görülür. -GİK da bakteri sayısını arttırabilir. Ayrıca gastrin salınımını arttırdıkları için; GIS tümörlerinin sıklığında artış oluştururlar. -Sitokrom P450 enzimlerini inhibe eder ve birlikte kullanılan bazı ilaçların yıkımını azaltabilir. -B12 vitamini absorbsiyonunu azaltırlar. -Bu ilaçlar H2 reseptör blokörleri ile birlikte kullanılırlarsa; etkileri azalır. SUKRALFAT (Antepsin) Etki mekanizması: Mide suyu pepsininin yaptığı protein hidrolizini inhibe eder. Ülser yüzeyinde bulunan protein ve fibrinojen tabaka ile kompleks oluşturup ülseri önler. Oluşan bu tabaka asit, pepsin ve safra asitlerini geçirmez. Safra asitlerini absorbe eder. Asit salınımını etkilemez. İlaç etkileşimleri: Ortamın asitliği azalırsa sukralfatın etkinliğide önemli oranda azalır. Bu nedenle proton pompa inhibitörleri ile birlikte verilmez. Ayrıca aç karnına alınmalıdır. Antasid ilaçlarla alınacaksa en az 30 dk sonra verilmelidir. Aç karnına kullanılırsa etkinliği artar, bu nedenle gece yatarken yada öğün aralarında aç karnına alınmalıdır. Diğer ilaçların biyoyararlanımını azaltabilir. Özellikle tetrasiklinler, kinolonlar, fenitoin, digoksin, katekonazol, varfarin ve simetidinin barsaktan absorbsiyonunu azaltır. Bu nedenle bu ilaçlarla kullanılması gereken durumlarda 2 saat arayla alınmalıdır. En sık yan etkisi konstipasyondur. KOLLOİDAL BİZMUT BİLEŞİKLERİ (De-Nol) Ülser yüzeyindeki proteinli eksuda ile birleşerek, bizmut proteinattan oluşan yapışkan bir koruyucu tabaka meydana getirirler. Mide mukozasında sitoprotektif etki ortaya çıkartan PG lerin sentezini stimüle

7 ederler. Bakterisid etkisi vardır. Bu nedenle ağız kokusunu da giderir. H. pylori üzerine bakterid etkilidir. Antasitler ile birlikte alınmamalıdır. Nörotoksik etki gösterir. Bu nedenle ensefalopati yapabilir. Böbrek yetmezliği ve gebelikte kullanılmaz. Dili ve feçesi siyaha boyayabilir. MİZOPROSTOL (Cytotec) PGE1 türevidir. Asit salgısını azaltır, mukus ve bikarbonat salgısını arttırır. sadece mide ülserini önler, duedonum ülserini önlemez. NSAID ların neden olduğu mide ülserlerinin önlemesinde kullanılır. PGE türevleri uterus üzerinde oksitosik etkilidir. Bu nedenle hamile bayanlarda kontrendikedir. PGE türevleri GİK düz kaslarında kontraksiyonu arttırarak abdominal ağrı, abdominal kramplar ve diyareye neden olur. H. PYLORİ ERADİKASYONU Bu amaçla tetrasiklin, metranidazol, amoksisilin ve klaritromisin kullanılır. Çabuk rezistans kazandığı için tek antibiyotikle tedavi önerilmez. Kombine tedaviye başvurulur. 7 ve 14 günlük tedavi protokolleri vardır. Bu protokolleri örnek olarak: 1) 500 mg amoksisilin günde 3 kez 400 mg metronidazol günde 3 kez 40 mg omeprazol günde 1 kez yada 20 mg omeprazol günde 2 kez 2) 1 g amoksisilin günde 2 kez 500 mg klaritromisin günde 2 kez 40 mg omeprazol günde 1 kez yada 20 mg omeprazol günde 2 kez 3) 1 g amoksisilin günde 1 kez 400 mg metronidazol günde 2 kez 30 mg lansoprazol günde 2 kez