Santral sinir sistemi. Best of ASTRO 2016 İSTANBUL 7-8 Ocak, 2017 Prof. Dr. Rasim Meral İstanbul Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü

Transkript

1 Santral sinir sistemi Best of ASTRO 2016 İSTANBUL 7-8 Ocak, 2017 Prof. Dr. Rasim Meral İstanbul Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü

2

3 Ana konular 1. Beyin radyasyon nekrozu (BRN), sinir büyüme faktörüyle (SBF) tedavi edilebilir mi? 2. Düşük-dereceli gliyal (DDG) tümörlerde kemoterapi verildiğinde, radyoterapi ertelenebilir mi? 3. Parsiyel beyin ışınlaması uygulanan hastalarda bilişsel gerileme, hipokampal doz hacim histogram parametreleriyle ilişkili mi? 4. Yeni bir radyoduyarlaştırıcının faz I çalışma sonuçları

4 1. Beyin Radyasyon Nekrozunun Sinir Büyüme Faktörüyle Tedavisi: Prospektif, Randomize, Plasebo Kontrollü Faz II Çalışma

5 Tanıtım Beyin radyasyon nekrozu (BRN) beyindeki veya yakınındaki tümörlerin radyasyon tedavisinin geç komplikasyonudur. Radyasyon dozu ve yüksek doz tedavi uygulanan beyin hacmi BRN gelişme olasılığı ile ilişkilidir. Bevacuzimab a kadar güvenilir klinik tedaviler yoktu1. Lipozomal sinir büyüme faktörünün (SBF) fokal serebral iskemiyi tedavi edebildiği gösterilmişltir2. Nazofarinks kanseri tanılı hastalarda RT den sonra gelişen temporal lob nekrozunun murin SBF ile tedavi edilebildiği faz I çalışmada gösterilmiştir3.

6 Çalışma Planı Hasta seçimi Nazofarinks kanseri tanılı hastalar, s/p RT MRG de progresif büyüyen kontrast tutan beyin lezyonu ve onunla ilişkili günlük yaşamı etkileyen progresif nörolojik semptomlar; yaşam beklentisi >6 ay; primer relaps veya uzak metastaz Ø; MMSE <27 Uygun olmayanlar Diabet; diğer serebrovasküler hastalıklar; >1 kür RT; bölgesel veya uzak yinelemeler; 113 hastaya Emory de post-op SRC; asemptomatik beyin radyasyon nekrozu; veya yaşam beklentisi <6 ay olan hastalar

7 Çalışma Planı Randomizasyon Kortikosteroidler vs. kortikosteroidler + 2 ay 18μg İM Sinir Büyüme Faktörü Etkinlik değerlendirmesi Bazal & her 3-4 ayda bir MRG / MMSE 35 hasta incelendi 2 hasta uygun değil, 5 hasta çalışmaya girmek istemedi 28 hasta çalışma gruplarına eşit dağıldı Tümü protokole uygun tedavi edildi ve analize uygundu

8 Bulgular Çalışma grubundaki hastaların BRN kontrol grubundan daha ileri evrede Ortalama minimum çap: 2.9 cm ( ) vs. 2.4 cm ( ) p = Ortalama bazal MMSE skoru: 24.3 (20 26) vs (20-26) p = Gruplar arasında; cinsiyet, ortanca yaş, RT ve BRN gelişimi arasında geçen ortalama süreye göre fark Ø

9 Bulgular

10 Yazarların Çıkarımları Sinir büyüme faktörü verilmesi temporal lob nekrozunda bilinen en etkili tedavidir ve yan etkileri minimaldir. Sinir büyüme faktörünün, BRN saptanan hastalarda rutin kullanılabilmesi için SBF alan almayan hastaları karşılaştıran büyük bir kohort çalışmasında araştırılması gerekmektedir.

11 Yorumlar Bu çalışma SSS nde açık iyatrojenik radyasyona bağlı hasarın tedavisinde umut veren yeni bir yaklaşımı belirlemektedir. Bu yaklaşım, oksijenlenmeyi arttıran veya devam eden inflamatuar süreçleri hedefleyen bevacuzimab ve diğer tedavi yaklaşımlarından tamamen farklıdır. İki ay boyunca SBF nün günlük İM enjeksiyonu çok zor olabilir. Daha da iyi sonuçlar alabilmek için SBF, bevacuzimab ile birlikte verilemez mi? Benign ve malign hastalıklar nedeniyle terapötik ışınlanmış olan hastalarda gelişen «subklinik» SSS radyasyon hasarının tedavisi ve modifiye edilmesi için SBF kullanılamaz mı?

12 2. Düşük Dereceli Gliyomlarda Radyoterapinin Atlanması: Adjuvan Temozolomid ile Faz II Çalışmada Tedavi Yanıtının Moleküler ve Radyografik Göstergeleri

13 Tanıtım Düşük-dereceli gliyomların tedavisi son 30 yıldır hastaların yararına gelişmektedir. Tam rezeksiyonun yapılabilmesi lokal kontrol ve sağkalımı arttırmaktadır. Yüksek doz ışınlamanın uzun süre yaşayan hastalarda ortaya çıkan ölümcül yan etkilerle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bazı hastalarda tedaviye kemoterapi eklenmesi sağkalımı iyileştirmektedir.

14 Çalışma Planı yıllarında STR veya biyopsiden sonra DDG tanısı konan 120 hasta çalışmaya alınmıştır TMZ 200 mg/m2/gün; 5 gün / ay 2 ayda 1 MRG ve klinik değerlendirme Progresyon Stabil veya Objektif yanıt Tedaviyi kes Primer sonlanım noktası: Radyografik yanıt TMZ e 1 yıl devam et Sekonder sonlanım noktaları: PS ve GS Hipotez: Adjuvan KT DGG larda RT yi erteletebilir mi?

15 Çalışma Planı Moleküler alt grup (97 hasta) 1p/19q codel (44) = 1p/19q kodelesyonlu IDH1 mut (37) = 1p/19q sağlam, IDH1-R132H mut IDH1wt (16) = 1p/19q sağlam, IDH1-R132H wt Seri MRG Postop. Tm hacmi bazal ve tedavi süresince 2 ayda 1 ölçüldü Bazal 6. Ay

16 Bulgular Moleküler analizler Tedavi sırasında progresyon oranıyla ilişkili moleküler alt tip (p<0.001) 1p19q kodelasyonu olan hastaların %0 ı TMZ tedavisi sırasında progrese oldu IDH wt hastaların %58 i TMZ tedavisi sırasında progrese oldu (hem PS (p=0.01) hem de GS (p<o.001) için prognostik) Volumetrik analizler Tedavinin ilk 6 ayında tümör hacminde ortanca %28 küçülme, 1p19q kodelesyonu olan hastalarla sınırlı kaldı Post-operatif, tedavi öncesi <68 cm 2 tümör hacmi PS ve GS için yüksek derecede prognostiktir İyi prognozlu alt gruplar 1p19q kodelesyonu ile birlikte sınırlı postoperatif tümör hacmi Ortanca PS 4.9 yıl, GS >10.8 yıl

17 Yazarların Çıkarımları TMZ RT yi anlamlı geciktirmektedir >%50 ortanca 5.8 yıl takip sonunda RT almadı TMZ adjuvan RT ile kıyaslanabilecek fakat kombine RT ve KT den daha kötü sonuçlar vermektedir IDH wt hastalarda TMZ sırasında hızlı progresyon gösterir 1p19 kodelesyonlu tümörü olan ve küçük postoperatif tümör hacmi olan hastalarda daha iyi sonuç alınmaktadır

18 Yorumlar Bu tek merkezli çalışmada, bazı alt grup hastalarda inisyal tedavide radyoterapiye gerek olmayabileceği gösterilmiştir. Salvaj tedaviler tek tip değildi bazı hastalara KTRT (%30) verilirken bazı hastalara (%54) yalnız RT verildi PCV vs. TMZ kullanımı ile ilgili çelişkiler DDG larda KT ve RT nin optimal kullanımı (zamanlama, dozlar, sıralama) hala belirsizdir

19 3. Parsiyel Beyin Işınlaması Yapılan Hastaların Radyasyona Bağlı Bilişsel Gerilemesi Hippokampal Dozimetre ile Öngörülebilir

20 Çalışma Planı Hasta seçimi 30 Gy kranyal RT uygulanan hastalarda, radyasyona bağlı bilişsel gerilemenin donepezil ile tedavisini araştıran faz III randomize çalışmanın (CCWFU 97100) bir alt grubuna retrospektif analiz yapıldı. CCWFU de, donepezil veya plasebo tüm veya parsiyel beyin alanlarından RT tamamlandıktan 6 ay sonra başlandı. Çalışmanın primer sonlanımı, Controlled Oral Word Association Test (COWA), Digit Span Test (DST), Hopkins Verbal Test Revised (HVLT-R) ve Trail Making Test (TMT) içeren cognitive composite score un gösterdiği nörokognitif fonksiyon düzeyidir.

21 Çalışma Planı Temporal lob yapılarına volumetrik doz ve post-krt bilişsel fonksiyon arasındaki ilişkiyi saptamak için WFU da CCCWFU protokolünde tedavi edilen 53/80 hastanın dozimetreleri post-hoc incelendi Dahil edilme kriterleri: KRT dozu: 30 Gy Yaşam beklentisi: >6 ay ECOG skoru 2 Bilişsel testten önceki 3 ay içinde hastalık progresyonununun görüntülenmiş kanıtının olmaması Pre-KRT MRG ve RT planlarının olması

22 Bulgular 13 hastanın HVLT-R anında anımsama skoru 15 Hipokampal V 53.4Gy V 60.9Gy post-krt HVLT-R anında anımsama skoru 15 in istatistik anlamlı prediktörüdür (p<0.05). Hipokampal V 55Gy post-krt bilişsel gerilemenin en önemli prediktörüdür (p=0.004)

23 Yazarların Çıkarımları Bu retrospektif çalışma hipokampus dozunun düşürülmesinin, bilişsel işlevleri parsiyel beyin ışınlaması yapılan hastalarda iyileştirdiğine kanıt oluşturmaktadır

24 Yorumlar Bu çalışma, beyin alt bölgelerinin radyasyon hasarından kaynaklanan nörokognitif gerileme konusunda bilinenlere destek olmaktadır Çalışmanın sınırlılıklıkları: Bir merkezde yapılmış olması ve parsiyel beyin radyasyon tedavisinin lateralitesi konusunda bilgi verilmemiş olması sağ ve sol hippokampuslar nörokognitif performansta farklı önemde mi? Eğer sol ve sağ hipokampusların aldığı dozları farklı analiz ederseniz, %95 güvenlik aralığı daha dar hale gelir mi? Memantine gibi, profilaktik tedavilerin konkomitan verilmeleri halinde doz-hasar eğrisinin yer değiştirip, tedaviyi daha güvenli hale getirip getirmeyeceği bilinmiyor.

25 4. Rekürren Gliyoblastomda Hipofraksiyone Radyasyon ile Birlikte Mibefradil Dihydrochoride: Faz I Doz Yükseltme Çalışmasının Erken Sonuçları

26 Çalışma Planı Mibefradil, DNA çift sarmal kırığı onarımını non-homolog «end-joining» yolaktan durduran ilaçların saptanması için taranan 20,000 bileşik arasından saptandı Bu FDA onaylı kalsiyum kanal blokeri ilaç-ilaç etkileşimleri nedeniyle pazardan çekildi, fakat nispeten non-toksiktir Mibefradil araştırıldığında gliyoblastom hücrelerini in vitro ve in vivo hayvan modeli sistemlerinde radyoduyarlılaştırdığı bulundu Standart faz I doz-yükseltme çalışması rekürren GBM tanılı hastalarda, birden çok rekürren tümörlüler de çalışmaya alınarak yapıldı.

27 Çalışma Planı ve Translasyonel Alt-Çalışma Planı ve Sonuçlar Pre-op ilaç dozu 5 gün Cerrahi 1 gün İyileşme/RT simulasyonu 2-3 gün SRC 600 cgy x 5 +Mibefradil Translasyonel alt-çalışmaya alınan iki hastada, GBM tümör dokusunda ve FLAIR anormal beyinde in vitro tümör hücresinin radyoduyarlaştırılması için gereken seviyelerde mibefradil saptandı. Preop. MRG Plazma Kons. (um) 1.84 Tümör T1c Tümör T1c Reaktif; tümörde T1c FLAIR Tümör T1c ~1-5µM de in vitro radyosensitizasyon Postop. MRG 2 haftada 5 gün Mibefradil Post RT 2-3 gün

28 Sonuçlar

29 Yazarların Çıkarımları Mibefradil gliyoblastomada hem radyoterapi hem de kemoterapiyle tümör kontrolünü iyileştiren yeni ilaç-radyasyon etkileşimleri oluşturur. Mibefradil in 200 mg/gün 17 günlük dozu ve radyoterapi tolere edilebilir Tümör dokusunda farmokolojik uygun ilaç konsantrasyonu sağlanır Gliyoblastomun ilk tedavisinde faz I çalışma geliştirilmektedir

30 Yorumlar Bu çalışma umut vermektedir öyleki high-throughput tarama teknikleri inandığımız radyobiyolojik paradigmalara uygulanabilir ve bunlar hastaların yararına kullanılabilir. Bu ilacın ilk tedavide kullanılması için yeniden araştırılması gerekmektedir 6 haftalık bir tedavi küründe uygun doz şeması olmalıdır? temozolomide ile birlikte bu ilacın tolerabilitesi nedir? Yalnız MGMT promoter metilasyonu olmayan hastalarda mı kullanılmalıdır? Bu ilacın diğer onkolojik durumlarda yer bulup bulamayacağı henüz araştırılmayı beklemektedir belki prostat SBRT??

31 Genel Çıkarımlar /Özet Sinir büyüme faktörü radyasyon hasarını iyileştirme potansiyeline sahip görünüyor. Bazı DDG larda RT sonraya bırakılarak, tedaviye temozolomide ile başlanması kabul edilebilir. Hipokampal dozunun minimizasyonu nörokognitif performansı iyileştirebilir. Yeni radyoduyarlılaştırıcılar gliyoblastomda hücre ölümünü arttırarak, sağkalımı uzatabilir.