Video v=giez3pk9yvo

Transkript

1 MUTASYONLAR 1

2 Video v=giez3pk9yvo 2

3 MUTASYONLAR Populasyonun % 1 inden daha az bir kesimde görülen DNA daki değişiklik Polimorfizm: populasyonun % 1 inden fazla bir kesimde görülen genetik değişiklik Mutasyonların etkileri Görev kaybı mutasyonu Resesif Görev kazanma mutasyonu Dominant 3

4 MUTASYONLAR Mutant kelimesi fenotipi kasteder - Mutant mutasyonu taşıyana denir 4

5 MUTASYONLAR Üreme hücrelerinde - Mayoz sırasında - Bireydeki bütün hücreleri etkiler Somatik hücrelerde - Mitoz sırasında - Sadece değişmiş hücreden üretilen yeni hücreleri etkiler 5

6 Mutasyonlar Proteinleri Değiştirir Mutasyonu hastalık semptomlarına nasıl yol açtığını bilmek klinikde önemlidir Hatalığa yol açan mutasyonlar: - Beta globin geni - Kolajen genleri 6

7 Orak hücre anemisi β-globin genindeki bir bazlık değişim à glutamik asit (6. sıradaki) yerine valin gelir Homozigotlarda fenotip görülür Düşük oksijenli durumlarda hemoglobin yüzeyindeki değişim sonucu birbirlerine bağlanırlar Alyuvarlardaki orak hücre şekline yol açar Anemiye, eklem ağrılarına ve organ zararına yol açabilir (alyuvarlar ince damarları tıkadığında) 7

8 8

9 9

10 Talasemi β-globin genindeki başka bir mutasyon Çok az β-globin zinciri Fazladan α-globin hemoglobin oluşumunu engeller Alyuvarlar ölür Ortaya çıkan demir yavaşça kalp, karaciğer ve endokrin bezlerine zarar verir Talasemi minör (heterozigot olanlarda) Talasemi majör (homozigot olanlarda daha şiddetli gözüken hali) 10

11 Kolajen Bağ dokudaki ana maddelerden - Kemik, kıkırdak, deri, bağ, tendon ve dişte bulunur 35 den fazla kolajen geni 20 den fazla kolajen molekülünü kodlar Mutasyonlar farklı sorunlara yol açar 11

12 Kolajen hastalıkları 12

13 Kolajenin özel bir yapısı vardır - 3 lü helix iki adet α1 bir adet α2 polipeptidden oluşur - Uzun prokolajen kesilir, kolajen oluşur 13

14 Ehler-Danos Sendromu Prokolajen moleküllerinin kesilmesini engelleyen bir mutasyon Kolajen molekülleri bir araya gelemiyor ve deri fazla esnek oluyor 14

15 Video 15

16 Mutasyonlar ve Hastalıklar Bir gendeki mutasyonlar aynı hastalığın farklı versiyonlarına veya farklı hastalıklara yol açabilir 16

17 Mutasyonlar ve Hastalıklar 17

18 Mutasyonların Nedenleri Aniden oluşabilir veya radyasyon, ısı, kimyasal maddeler yüzünden oluşabilir Mutasyona yol açan maddeye mutajen denir 18

19 Ani Mutasyon De novo veya ani mutasyon Bilinen bir mutajen olmadığı bir durum DNA kopyalanmasındaki hata 19

20 20

21 Ani Mutasyon Oranı Genler arası farklılık gösterir - Büyük genlerde mutasyon oranı farklıdır İnsandaki her genin 1/100,000 mutasyona uğrama şansı vardır Her kişide birçok yeni mutasyon oluşur Mitokondri DNA sında daha fazla mutasyon görülür. Neden? 21

22 22

23 Mutasyonun Yoğun Olduğu Alanlar Bazı genlerde sıcak noktalarda mutasyon oranı fazladır Kısa tekrarlanan dizinimler - Tekrarlanan dizinimler kopyalanmada ve tamirde problem oluşturabilirler - Eklemeler ve çıkarmalar görülebilir 23

24 Tekrarlanan genler mayozda mutasyonlara sebep olabilir 24

25 Mutasyonların Sebepleri Çoğu aynı zamanda kanserojen olan mutajenler tarafından oluşturulur Örnekler: - Alkilleştiren maddeler: Bazın çıkarılması - Akridin boyalar: Baz ekleme veya çıkarma - X ışınları: Kromozomların kırılması - UV radyasyonu: Timin dimerleri Site-directed mutagenesis: Konum-belirlenmiş mutasyona uğratma. İstediğiniz bir noktada dizinimi değiştirme 25

26 Timin Dimerleri T T UV T T More mutations 26

27 Ames Testi in vitro test, bir maddenin mutajenliğini belirlemek için Mutasyonlu Salmonella bakterisi, histidin yokken üreyemiyor - Bakteri test maddesine maruz bırakılıyor - Üreme kontrol ediliyor, histidinsiz ortamda - Mutasyon olursa bakteri üreyebiliyor 27

28 28

29 Mutajenlere Maruz Kalmak Bazen mutajenlere istenmeden maruz kalınır - İşyeri - Endüstriyel kaza - Çernobil - Tıbbi Tedavi - Silahlar - Doğal kaynaklar - Güneş ışığı, yeryüzü vs. 29

30 Figure

31 Mutasyon Türleri Mutasyonlar farklı şekillerde sınıflandırılabilir - Bir özelliği çıkarmalarına, değiştirmelerine veya eklemelerine göre - DNA daki yapıyı nasıl etkilediklerine göre 31

32 Nokta Mutasyonlar Tek nükleotidde değişiklik Transition (Transisyon) = Pürin yerine pürin, primidin yerine primidin A à G veya G à A C à T veya T à C Transversion (Transversiyon) = Pürin yerine primidin veya tam tersi A, G à T, C T, C à A, G 32

33 Nokta Mutasyonların Sonuçları Missense (yanlış anlama) mutasyonu = Bir aa yerine başka aa gelir Nonsense (saçma) mutasyonu = aa kodonu stop kodonuna dönüşür - Genelde işlevsiz olan kısa kalmış proteinler üretir (Stop kodonu aa kodlayan kodona dönüşürse protein uzar) 33

34 Kesme noktası Mutasyonları mrna dan bir intronun kesileceği noktadaki mutasyon Fenotipi etkileyebilir, eğer: 1) İntron okunursa 2) Exon atlanırsa 34

35 Çıkarmalar ve Eklemeler Genetik kod 3 lü nükleotidler halinde okunur 3 ün katları haricinde, dizinimdeki değişiklikler oluşturulan proteinde ciddi değişikliklere yol açar Frameshift mutasyonu (çerçeve kayma) olarak adlandırılır 3 ün katlarındaki değişiklikler proteinde ciddi değişikliklere yol açmaz - Ama fenotipi yine de etkileyebilir 35

36 36

37 Çıkarmalar ve Eklemeler Çıkarma, küçük DNA parçalarını kaldırır - Erkeklerde kısırlık: Y kromozomundaki eksiklikler Ekleme, genetik materyal ekler - Gaucher hastalığı (enzimde problem, yağ birikmesi à hastalık): Bir nükleotid eklenmesi Ard arda tekrarlama aynı dizinimin yan yana tekrarlanması - Charcot-Marie-Tooth hastalığı (kas ve sinir sistemi hastalığı): 1.5 milyon nükleotidin tekrarlanması 37

38 Aynı gendeki farklı mutasyonlar aynı hastalığa yol açabilir - Familial hypercholesterolemia 38

39 Pseudogenes (Pseudogenler) Bir gene benzeyen ama protein üretilmeyen DNA dizinimi Transkripsiyonu bile olmayabilir Orjinal genden kopyalanma ile oluşup mutasyona uğramış olabilir Pseudogen ile protein kodlayan gen arasında krosing over olursa gen ifadesinde sorun olabilir 39

40 Artan Tekrarlar 3 lü tekrarların eklenmesi proteinin uzunluğunu arttırır - Normalden büyük proteinler hücrede sıkıntıya yol açabilir Bazı genlerde bu tekrarlar daha sık görülür Tekrarların sayısı arttıkça hastalığın şiddeti artar ve ilk görülmesi erken olur Anticipation (beklenti) her nesilde takrarların artması sonucu hastalığın şiddetinin artmasıdır (Huntington gibi) 40

41 Myotonic Dystrophy: 3 lü Tekrarlama Hastalığı Figure 12.10" 41

42 Copy Number Variants (CNV) (Kopya Sayısı Farklılıkları) Kişiden kişiye sayısı değişen dizinimler Birkaç veya milyonlarca nükleotidlik Genomun % 25 ini oluşturur CNV lerin hiçbir etkisi olmayabilir ya da genin görevini etkileyip hatalığa yol açabilirler 42

43 CNV Kolesterol ile alakalı CNV lere bakılarak tıbbi tavsiye verilebilir Hipertansiyonda rol alan bir gen 43

44 Yerin Önemi Bir mutasyonun fenotip üzerindeki etkisi: - Gende hangi noktada değişiklik olduğuna - Bunun proteinin üretilmesine ve 3 boyutlu şeklini nasıl etkilediğine bağlıdır. Hemoglobin ve prionlar - Bazı mutasyonlar etki gösterir, bazıları göstermez 44

45 Her Mutasyon Proteinin Görevini Etkilemez Sessiz mutasyonlar kodlanan aa i değiştirmez - CAA à CAG DNA yı değiştirir ama proteini değiştirmez - CAA ve CAG glutamini kodlar - Sinonim, eş anlamlı kodonlar 45

46 Her Mutasyon Proteinin Görevini Etkilemez Missense (yanlış anlama) mutasyonu bir aa i başka aa e dönüştürür - Eş anlamlı olmayan kodon oluşturur Bazı eş anlamlı olmayan kodonlar koruyucudur; kimyasal olarak benzer aa ortaya çıkar ve protein görevini sürdürebilir Yanlış anlama mutasyonunun etkisi aa dizinimine bakarak anlaşılamaz 46

47 Şartlı mutasyon bazı koşullarda fenotipi etkiler Glukoz 6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi oksidanlara tepki verir Bazı yiyecekleri yerken veya ilaçları alırken yüksek miktarda oksidan ortaya çıkar Durum Az oksidan G6PD mutasyonlu bireyler Normal fenotip Çok oksidan Alyuvarlar parçalanır, kansızlık oluşur 47

48 G6PD Eksikliği ve Hemolitik Anemi 48

49 DNA Tamiri DNA kopyalanmasındaki hatalar veya mutasyonlar DNA ya zarar verir - Kansere yol açabilir Çoğu hata ve zarar tamir edilir Hata ve zarara göre tamir de değişir Organizmalar da tamir kabiliyetlerinde farklıdırlar 49

50 DNA Tamir Çeşitleri 3 farklı DNA tamiri 1) Fotoreaktivasyon tamiri 2) Kesip çıkarma tamiri 3) Uyumsuzluk tamiri 50

51 Fotoreaktivasyon Tamiri Fotoliazlar yan yana olan primidinler arasındaki fazladan bağları kırarlar UV den zarar görmüş mantarların güneş ışığıyla düzelmeleri İnsanlarda görülmez! 51

52 52

53 Kesip Çıkarma Tamiri Primidin çiftleri ve etraflarındaki nükleotidler çıkarılıp tamir yapılır İnsanlarda 2 tür böyle tamir vardır Nükleotid kesip çıkarma tamiri - 30 nükleotide kadar - Farklı sebeplerden ortaya çıkan mutasyonları tamir eder Baz kesip çıkarma tamiri baz değiştirilir - Oksidatif zarara özel tamir 53

54 Kesip Çıkarma Tamiri Figure 12.13" 54

55 Uyumsuzluk Tamiri Enzimler, yeni kopyalanan DNA daki uyumsuzlukları bulur Yanlış nükleotid çıkarılır ve düzeltilir Proofreading (düzeltme okuması) uyumsuzlukların bulunmasıdır 55

56 Kırılmış Çift Sarmal Tamiri 56

57 Figure 12.15" 57

58 DNA Tamirinde Eksiklik p53 DNA tamirini yönlendirir DNA da zarar çoksa p53 hücre ölümünü veya apoptozu tetikler DNA tamir proteinlerini kodlayan genlerde mutasyon olabilir Tamir geninin ikisinde de mutasyon varsa hastalık ortaya çıkabilir Mutasyon sayıları artar İnsandaki kanserlerin yüzde 50 den fazlasında p53 de problem vardır 58

59 Tamir Bozuklukları: Trichothiodystrophy tricho-saç; thio-sülfür and dystrophy-erime Sülfür eksikliği à kırılgan saç Otozomal resesif Işığa duyarlılık, kırılgan saç ve tırnak, ( gelişimde ve zekada gerilik) Semptomlar artan oksidatif zarar işaret eder Hatalı nükleotid kesip çıkarma tamiri veya baz kesip çıkarma tamiri ya da ikisi 59

60 Tamir Bozuklukları: Kalıtsal Kolon Kanseri Kalıtsal poliposis olmayan kolon kanseri 200 kişide birini etkiler, otozomal dominant Uyumsuzluk tamirinde problem 60

61 Tamir Bozuklukları: Xeroderma Pigmentosum Otozomal resesif Kesip çıkarma tamirinde bozukluk Timin çiftleri kalır ve DNA kopyalanmasını engeller Güneş ışığından uzak durmaları gerekir Dünyada 250 vaka 61

62 Tamir bozuklukları: Ataxia Telangiectasis Otozomal resesif bir hastalık Hücre döngüsü kontrol noktasındaki bir proteinde bozukluk Hücreler DNA daki bozuklukları kontrol etmeden hücre döngüsüne girerler Bu hastalığı olanlarda normale göre Figure " kat daha fazla kansere yakalanma riski vardır Heterozigotlarda 2-6 kat daha fazla risk 62

63 Örnek Sorular - Mutasyonlardan popülasyonun % den azında DNA da görülen bir değişikliktir. - Mutasyonlara neler neden olabilir? - Mutasyona yol açan maddeye ne denir? - DNA da timin dimerleri neden oluşur? - AMES testi nedir? - Yanlış anlama mutasyonu nedir? - Sessiz mutasyon nedir? 63

64 Örnek Sorular - DNA tamir çeşitleri nedir? - p53 ün görevi nedir? - DNA tamir bozuklukları nelere yol açabilir? 64