RELAPS REFRAKTER MULTĠPL MĠYELOM DA DEĞĠġEN TEDAVĠ YAKLAġIMI

Transkript

1 RELAPS REFRAKTER MULTĠPL MĠYELOM DA DEĞĠġEN TEDAVĠ YAKLAġIMI Rıdvan Ali Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı Bursa

2 Tüm kanserlerin %1 i Hematolojik kanserlerin %10 u Görülme sıklığı: ABD: de 4 / yıl Avrupa: de 6 / yıl Median yaģ: YaĢla birlikte artıģ gösterir Erkek/Kadın oranı eģit gibi Beyaz ırk : 4/100000, 3/100000) Siyah ırk: 9/100000, 6/100000) MULTIPL MĠYELOM - Tricot G. Hematology/Basic Principles and Practice, Eds: Hoffman R, et al. 2009, pp: Dimopoulos MA, Terpos E. Ann Oncol 2010:21(Suppl 7):vii Rajkumar SV. Am J Hematol 2011;86:57-65

3 75 yaģ üzeri : % 37 MĠYELOM OLGULARININ YAġA GÖRE DAĞILIMI yaģ arası : % yaģ altı : % yaģ altı : % 2 20 yaģ altında tanımlanmıģ olgu yok - Raab MS, et al. Lancet 2009;374: Gay F, Palumbo A. Blood Rev 2011;25:65-73

4 MULTİPL MİYELOM ALT TİPLERİ IgG % 52 IgA % 20 Biklonal % 2 IgD % 2 IgM % 0.5 Hafif zincir % 16 κ hafif zincir % 9 λ hafif zincir % 7 Nonsekretuvar % 1-5 -Dispenzieri A, Kyle RA. Best Pract Res Clin Haematol 2005;18: Raab MS, et al. Lancet 2009;374:324-39

5 TANI ANINDA KLĠNĠK ÖZELLĠKLER Anemi : % 73 Kemik litik lezyonları : % 67 Renal yetmezlik (serum kreatinin 2.0 mg/dl) : 19% Hiperkalsemi (düzeltilmiş kalsiyum 11 mg/dl) : % 13 Monoklonal protein : % 93 Artmış plasma hücreleri : % 96 - Nau KC, Lewis WD. Am Fam Physician 2008;78: Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc 2003;78:21-33

6 MULTĠPL MĠYELOM VE YETERSĠZLĠĞĠ BÖBREK %10 - %40 ında renal yetersizlik mevcut Serum kreatinin düzeyi tanı anında: % 30 - % 40 ında normal sınırın üst limitinde % 20 inde 2 mg/dl üzerinde % 10 civarında ciddi böbrek yetersizliği Daha sonraki dönemlerde % 25 - % 50 oranında böbrek yetersizliği geliģir Dimopoulos MA, Terpos E. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:431-6.

7 EKSTRAMEDÜLLER HASTALIK Otopsi çalıģmalarında iskelet dıģı tutulum % 70 Yeni tanı anında görülme % 7-18 Hastalık seyrinde ilaveten geliģme % 6-20 Relapsta görülme % 45 Allo-KHN sonrasında % Otolog-KHN sonrasında % 9-14 SOLĠTER PLASMASĠTOM < % 5 - Blade J, et al. J Clin Oncol 2011;29: Lorsbach RB, et al. Am J Clin Pathol 2011;136:168-82

8 ENFEKSĠYONLAR Multipl Miyelom - Hümoral immünite bozukluğu Nötropeni Defektif: - Opsonizasyon - Migrasyonu - Kümelenme (son dönem hastalık ve tedavi ile ilişkili) - Kapsüllü bakteriler - Gram negatif bakteriler - Blade J, Rosinol L. Hematol Oncol Clin N Am 2007;21: Sharma A, Lokeshwar N. J Postgrad Med 2005;51:42-8

9 Rajkumar SV. Mayo Clin Proc 2016;

10 TEDAVĠ ASEMPTOMATĠK HASTALIK SEMPTOMATĠK HASTALIK YÜKSEK DOZ TEDAVĠYE UYGUN MU? ĠZLE YAġ < 65 YAġ > 65 OTOLOG KÖK HÜCRE NAKLĠNE UYGUN TEDAVĠ - HAZIRLAMA (TEDAVĠ) - HÜCRE TOPLAMA - NAKĠL - Rajkumar SV. Am J Hematol 2012;87: Streetly MJ. Medicine 2013:41: 295

11 Kyle RA, Rajkumar SV. Blood 2008;111: )

12 Richardson PG, et al. Br J Haematol. 2011;154:755-62

13 Anderson KC. Clin Cancer Res 2016;22(22):

14

15 TEDAVĠ STRATEJĠLERĠNĠ ETKĠLEYEN ANA FAKTÖRLER - YaĢ - < > 75 - ÖZELLĠKLER - BEKLENTĠLER - GERÇEKLER - Performans durumu - Karnofsky - ECOG - YaĢlılık indeksleri - Charlson indeksi - Komorbid hastalıklar - Kalp - Akciğer - Böbrek - Karaciğer - Ferri FF. Ferris Clinical Advisor 2015, pp Rollig C, et al. Lancet 2014;pii:S (14) Moreau P. et al. Hematol Oncol Clin N Am 2014;28: Ludwıing H, et al. Oncologist 2014:19: Cerrato C, Palumbo A. Semin Oncol 2013;40: Wildes TM, et al. J Geriatr Oncol 2012;3:279-90

16 NÜKS: KONAK ÖZELLİKLERİ Nüksün tipi: Yavaş seyir Hızlı seyir Önceki tedaviler HDT/OKHN Önceki tedaviye cevap süresi Remisyonda kalma süresi Kemik iliği rezervi Böbrek yetmezliği Ekstramedüller hastalık Miyelom kemik hastalığı Sitogenetik ve diğer özellikler Önceki tedavilerin yan etkileri - van de Donk, et al. Cancer Treat Rev 2011;37-: Blade J, Rosinol L. Curr Opin Oncol 2008;20:

17 RELAPS REFRAKTER MULTĠPL MĠYELOM Heterojendir ġifa durumu yoktur Tek bir tedavi Ģekli yoktur Risk durumu iyi belirlenmeli TEDAVĠ Biyolojik özellikler Sitogenetik Proliferasyon Tümör kitlesi YaĢ Komorbidite ve toksisite Hayat kalitesi ġekġllendġrġlmelġ - Rajkumar SV. Am J Hematol 2014;89: Rollig C, et al. Lancet 2014;pii:S (14) Moreau P. et al. Hematol Oncol Clin N Am 2014;28: Ludwıing H, et al. Oncologist 2014:19: Cerrato C, Palumbo A. Semin Oncol 2013;40: Wildes TM, et al. J Geriatr Oncol 2012;3:279-90

18 Rollig C, et al. Lancet 2014;pii:S (14)

19 Hideshima T, Anderson KC. Hematol Oncol Clin North Am 2007;21:

20 Miyelom Hücresi, Proteazom Aktivitesine Bağımlıdır IL-6 bağımlılığı Sitokinler (IL-6, VEGF, IGF-1, HGF) Sitokin reseptörleri NF-κB (aktif) Hücre döngüsü düzenleyiciler Adezyon molekülleri sitokinler Degradasyon için IκB işaretli Katlanmamış/hatalı katlanmış Ig'nin sentezi ve birikimi Degrade IκB Transkripsiyon aktivasyonu Anti-apoptotik faktörler bcl-2, bcl-xl, XIAP Anjiyogenez faktörleri ER stresi proteazom IL-6, VEGF, IGF1, HGF Miyelom hücresi Hideshima T, et al. Nat Rev Cancer 2007;7(8): Kemik İliği Stroma Hücresi

21 Feist E, et al. Clin Immunol 2016;172:83-9

22 Miyelom Hücresi Proteazom İnhibisyonunun Etkileri Sitokinler (IL-6, VEGF, IGF-1, HGF) Sitokin reseptörleri Degradasyon için IκB işaretli IL-6 bağımlılığı NF-κB/ IκB (inaktif) Katlanmamış/hatalı katlanmış Ig'nin sentezi ve birikimi X Kaspaz 3 Apoptoz ER stresi UPR aktivasyonu Proliferasyonun inhibe Hücre edilmesi döngüsü düzenleyiciler X Bax X X X X Anti-apoptotik faktörler bcl-2, bcl-xl, XIAP X Proteazom inhibisyonunun miyelom hücreleri üzerindeki etkileri : Apoptozun indüklenmesi Hücre adezyonunun azalması Anjiyogenezin inhibe edilmesi İntraselüler sinyalizasyon un bloke edilmesi Endoplazmik retikulum stres yanıtının indüklenmesi De novo proteazom üretiminde up-regülasyon Adezyon molekülleri sitokinler X Proliferasyonun inhibe edilmesi Anjiyogenez faktörleri X X X X X X proteazom IL-6, VEGF, IGF1, HGF Miyelom hücresi Moreau P, et al. Blood 2012; 2;120(5): Kemik İliği Stroma Hücresi

23 Anderson KC. Clin Cancer Res 2016;22(22):

24 İki Proteazom Sınıfı - KARFİLZOMİB Temel Proteazom İmmünoproteazom a b b a b halkası b5 b6 b7 b1 b2 b6 LMP7 b7 LMP2 MECL1 20S proteazom b4 b3 b4 b3 - Groettrup M, et al. Nat Rev Immunol. 2010;10: Parlati F, et al. Blood. 2009;114: Özgün N-terminal treonin aktif bölgeleri Karfilzomib temel proteazom ile immünoproteazoma spesifik olarak kimotripsin benzeri aktiviteye sahip alt ünitelerden (sırasıyla ß5 ve LMP7) bağlanır - Miyelom hücreleri hem temel proteazom hem de immünoproteazom ekspresyonu yapar - Tümör hücresinin ölümü için her iki proteazom formunun da inhibe edilmesi gerekir

25 Thompson JL. Ann Pharmacother 2013;47:56-62

26 Blood 2012;120:

27 Siegel DS, et al. Blood 2012;120:

28 Patients Responding (%) Survival Distribution Function Estimate Optimal Approaches for the Care of Veterans With Multiple Myeloma clinicaloptions.com/oncology Carfilzomib: ORR, OS CR (0.4%) VGPR (5.1%) PR (18.3%) 13.2% 31.5% 26.8% ORR MR SD PD Median OS: 15.6 mos (95% CI: ) Mos From Start of Treatment Patients at Risk, n Overall response rate : 23.7% Median duration of response : 7.8 months Median overall survival : 15.6 months. Siegel DS, et al. Blood. 2012;120:

29 Franken B, et al. Ther Adv Hematol 2016;7:

30 Franken B, et al. Ther Adv Hematol 2016;7:

31 Dingli D, et al. Mayo Clin Proc Apr;92(4):

32 KARFILZOMIB Karfilzomib atılımı renal yetmezlikten bağımsız Karfilzomib renal yetmezliği olmayanlarda olduğu gibi etkili ve tolerabl Doz modifikasyonuna gerek yok Enfeksiyon profilaksisi yapılmasına gerek yok Tromboemboli yönünden profilaksi gereksinimi yok Franken B, et al. Ther Adv Hematol 2016;7:330-44

33 Karfilzomib (Kyprolis ) Doz ve Uygulaması Birinci siklusta 1. ve 2. günlerde Kyprolis 20 mg/m 2 dozunda uygulanır. Tolere edilirse birinci siklusun 8. gününde doz 27 mg/m 2 ye yükseltilir. IV olarak 10 dakikada uygulanır. Kyprolis KÜB

34 Carfilzomib (KYPROLİS ) Uygulaması: Hidrasyon ve Deksametazon Premedikasyonu SİKLUS 1 Başlangıç Dozu (20-27 mg/m 2 ) IV hidrasyon Her hasta tedavi baslangıcında hidrasyon ihtiyacı açısından degerlendirilmeli Siklus 1 de her dozdan önce, ml intravenöz normal salin veya baska bir uygun intravenöz sıvı verilmeli KYPROLİS uygulamasını takiben hastanın sıvı ihtiyacı degerlendirilmeli. Gerektiginde ilave ml intravenöz sıvı verilmeli Hastalar hidrate edilirken, sıvı yüklenmesi açısından dikkatle izlenmeli Deksametazon premedikasyonu Siklus 1 de her doz öncesinde 4 mg oral veya IV deksametazon ile premedikasyon uygulanır SİKLUS 2 ve Sonraki Sikluslarda Terapötik Doz (27 mg/m2) IV hidrasyon Sonraki sikluslarda intravenöz hidrasyon için hastalar degerlendirilmeli. İhtiyaç olması durumunda hidrasyona devam edilebilir Deksametazon premedikasyonu Dozun 27 mg/m2 ye yükseltildigi ilk siklustaki bütün KYPROLİS dozlarından önce 4 mg oral veya IV deksametazon ile premedikasyon uygulanır Sonraki sikluslar sırasında infüzyon reaksiyon semptomları gelisir veya yeniden ortaya çıkarsa deksametazon premedikasyonu yeniden başlatılır

35 Hematolojik Toksisite Önerilen Aksiyon Mutlak notröfil sayısı < 0, /l İlacı durdurun 0, /l düzeyine iyileşme olursa aynı doz düzeyinde devam edin Sonraki < 0, /l ye düşüşler için yukarıdaki önerilerin aynısını uygulayın ve yeniden KYPROLİS başlarken 1 doz düzeyi azaltımı düşünün Febril nötropeni < 0, /l mutlak notröfil sayısı ve > 38,5 C ağızdan ateş veya 2 saat süresince > 38,0 C iki ardışık ölçum İlaç durdurulmalı Mutlak nötrofil sayısı başlangıç derecesine döner ve ateş düzelirse, aynı doz düzeyinde devam edilmeli < /l trombosit sayısı veya trombositopeni ile birlikte kanama bulgusu İlacı durdurun /l düzeyine iyileşme olursa ve/veya kanama kontrol altına alınırsa aynı doz düzeyinde devam edin Sonraki < /l ye düşüşler için yukarıdaki önerilerin aynısını uygulayın ve yeniden KYPROLİS başlarken 1 doz düzeyi azaltımı düşünün

36 Raab MS, et al. Multiple myeloma: practice patterns across Europa. Br J Haematol 2016;175:66-76

37 Rajkumar SV, Kumar S. Mayo Clin Proc 2016;91:19

38

39