MULTİPLE MYELOMA: PROGNOSTİK FAKTÖRLER IŞIĞINDA TEDAVİ İLKELERİ

Transkript

1 MULTİPLE MYELOMA: PROGNOSTİK FAKTÖRLER IŞIĞINDA TEDAVİ İLKELERİ DR. FATIH DEMIRKAN DOKUZ EYLÜL ÜNIVERSITESI HEMATOLOJİ BD,IZMIR AKDENİZ HEMATOLOJİ SEMPOZYUMU,3-5 NİSAN 2015,ANTALYA

2 Miyelomda Risk Uyarlanmış Tedavi Yaş Renal fonksiyon Ko- morbid durum Genetik Risk Profili Tedaviye yanıt Evre/tümör yükü Hasta tercihi

3 SUNUM PLANI Miyelomda Genetik Patogenez Miyelomda Prognostik Faktörler Miyelomda Risk Uyarlanmış Tedavi Modelleri; msmart Klinik Pratik için Öneriler

4 MGUS ve MM için moleküler patogenez modeli

5 MM da moleküler patogenez Primer IgH (immunglobulin ağır zincir lokasyonu) translokasyonları MM ve MGUS ta görülen erken ve tetikleyici onkolojik olaylardır MGUS: %50 İntramedüller MM: % Extramedüller MM: % 85 Myelom hücre dizileri: > %90

6 ÇOKLU TRİZOMİLER MGUS ve MM hastalarının %50 si hiperdiploiddir (HRD) ve üç veya daha fazla spesifik kromozomun (3, 5,7, 9, 11, 15, 19 ve 21) trizomisi vardır HRD tümörler, nadiren (%10 u) primer IgH translokasyonuna sahiptirler Non hiperdiploid (NHRD) (hipodiploidi) tümörler ise genellikle (%70 i) primer bir IgH translokasyonuna sahiptirler Diploidi kategorisi hastalık süresince değişmez HRD hastaların prognozu daha iyidir

7 t(4;14) t(14;16) t(14;20) veya del17p li hastalarda bir veya daha fazla trizominin eşlik etmesi prognozu iyileştirmekte

8 Comparison of OS between those with standard-risk MM (n= 370), high-risk MM with any trisomy (n= 48), and high-risk MM without any concurrent trisomy (n= 66)

9 MGUS ve MM Progresyonuna yol açan sekonder onkolojik olaylar MYC deregülasyonu Kromozom 13 delesyonu RAS ve BRAF mutasyonları NF- kappab mutasyonları Kromozom 17 p kaybı ve TP53 anomalileri Kromozom 1q fazlalığı veya kromozom 1p kaybı Diğer patolojik olaylar

10 13. Kromozom delesyonu ve monosomi 13. kromozom anomalileri %50 vakada görülür; %85 monosomy, %15 insterstisiyel delesyonlar nh-mm birlikteliği: bir surrogate marker Klonal ekspansiyon için önemli ; t(4;14) hastalarının yaklaşık %90 ı 13. kromozom delesyonu taşıyor

11 Multiple myelomda klonal evrim ve intraklonal heterojenite Heterojenite yok :bütün myelom hücreleri aynı İntra-klonal hetrojenite : bazı özelliklerini paylaşan MM klonları İnter-klonal heterojenite: Hiçbir özelliği paylaşmayan MM klonları

12

13 Yüksek risk t(4;14) lü MM lu bir hastada değişen klonal baskınlık

14 Nüksde klonalite A. Yeni bir klonal değişiklik olmadan tanıdaki klon ile eşdeğer klon B. Tanıdaki klondan lineeer mutasyonla köken almış yeni klon C. Yeni kazanılmış genomik mutasyonlar veya yapısal re-arrangement ile tanı öncesi hücresel geçmişden gelen yeni klon

15 Klonal çeşitliliğin daha fazla olduğu sitogenetik olarak yüksek riskli MM da tedavi? Dominant klon ile birlikte relapsda ortaya çıkacak minör klonları da ortadan kaldırmak için tek ajanlı ardışık tedaviler yerine, kombine tedavilerin seçilmesi? Rezistan klonların çoğalmasını destekleyecek alkilleyici ajanlar benzeri DNA-yıkıcı ajanların etkileri? Klonlarda kazanılmış olduğu düşünülen direnc nedeniyle relapsda daha önce kullanılan ilaçların tekrar verilmemesi dogması doğru mu?

16 SUNUM PLANI Miyelomda Genetik Patogenez Miyelomda Prognostik Faktörler Miyelomda Risk Uyarlanmış Tedavi Modelleri ; msmart Klinik Pratik için Öneriler

17 Prognostik ve Prediktif Belirleyiciler Durie Salmon Evreleme Sistemi veya «International Staging System» (ISS) prognostik bilgi sağlar, fakat tedavi seçeneklerine karar vermede yardımcı olmaz. Prognostik belirleyici: Hastalığın sonucu hakkında bilgi verir ve risk grupları oluşturmada faydalıdır Prediktif belirleyici: Spesifik olarak farklı ilaçlar veya rejimlerle alınabilecek tedavi sonuçları hakkında bilgi verir ve tedaviyi kişiselleştirmede faydalıdır

18 Prognostik ve Prediktif Belirleyiciler 17p delesyonu kötü bir prognostik belirleyici fakat hiçbir ilaç yanıtı için prediktif faktör değil TRAF3 delesyon veya mutasyonu ise bortezomib yanıtı için prediktiftir fakat kendisi prognostik bir faktör değil Cereblon (CRBN) IMiD ile tedavi edilen hastalarda yanıt oranını ve sağkalımı öngören prediktif bir biomarker Güçlü prediktif belirleyicilere sahip olmamamıza rağmen tedaviler yaş ve renal fonksiyon gibi host faktörlerine göre kişiselleştirilebilir

19 Blood. 2011;118(17):

20

21

22 2 komorbid hastalık yaş: Erkeklerde % 35 ve kadınlarda % yaş: Erkeklerde % 53 ve kadınlarda % 70

23

24

25

26

27 Prognostik Belirleyiciler

28 HASTA İLE İLGİLİ OLANLAR Yaş: Her 10 yaş bandında azalan sağkalım tüm kohortda var ECOG Renal fonksiyon

29 TÜMÖR BİYOLOJİSİ:GENETİK

30 TÜMÖR BİYOLOJİSİ: DİĞER LDH Plazma hücreli lösemi (periferik yaymada plazma hücreleri) Plazma proliferasyon hızı Gen ekspresyon profili: yüksek risk

31 GENETİK RİSK BELİRLEME

32 Tümör Yükü Durie- Salmon Evrelemesi International Staging System (ISS) Ekstramedüller Hastalık MRI ve PET ile hastalığın yaygınlığının saptanması

33 Kombine/Genetik-ISS model Yüksek risk sitogenetiğin ISS den bağımsız bir prognostik etkisi vardır Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, Charbonnel C, Garban F, Hulin C et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood 2007; 109:

34 Genetik-ISS Prognostik Model Çalışmaları

35 TEDAVİYE YANIT İYİ: CR? CR ın devam etmesi Hoering A. Blood 2009; 114: VGPR? İmmünofenotipik remisyon Paiva B, Blood 2008; 112: , Blood 2012; 119: Moleküler remisyon Ladetto M, J Clin Oncol 2010; 28: Kroger N. Biol Blood Marrow Transplant 2013; 19: KÖTÜ İyi genetiği olan bir hastada PR veya VGPR elde edilememesi Erken relaps Kumar S. Bone Marrow Transplant 2008; 42:

36 SUNUM PLANI Miyelomda Genetik Patogenez Miyelomda Prognostik Faktörler Miyelomda Risk Uyarlanmış Tedavi Modelleri ; msmart Klinik Pratik için Öneriler

37

38

39

40

41 %Alive and Progression Free Yüksek yanıt oranları, hızlı relaps del17 or t(4;14) all others All others Del 17 t(4;14) cycles of CyborD induction and high dose melphalan Time (months)

42 Prolonged use of Bortezomib may help overcome intermediate risk Intermediate-Risk FISH t(4;14)* Cytogenetic Deletion 13 or hypodiploidy VMP standard risk (N=142): not reached (16 events) VMP high risk (N=26): not reached (3 events) PCLI >3%

43 IFM2005: Len maintenance improves PFS even with elevated ß2-m ß2-m 3 mg/l ß2-m > 3 mg/l p=0,0002 p< Placebo Revlimid Placebo Revlimid Attal et al. 2010

44 msmart 2.0: Treatment of Active MM Novel approaches New drugs High-Risk Intermediate-Risk Standard-Risk TT3 like approach for p53 deletion? Prolonged Bortezomib based combination HDM +/- consolidation Lenalidomide maintenance Targeted therapy Regimen which provides a high ORR and which minimizes early toxicity HDM could be delayed in patients achieving CR Lenalidomide maintenance

45

46

47

48

49 SUNUM PLANI Miyelomda Genetik Patogenez Miyelomda Prognostik Faktörler Miyelomda Risk Uyarlanmış Tedavi Modelleri ; msmart Klinik Pratik için Öneriler

50

51 Miyelomda yüksek risk ve düşük risk nasıl tanımlanır? Bu risk gruplarını tanımlamada ne kullanmalıyız? Bu zamanda risk uyarlanmış tedavi önerilebilir mi? Risk gruplarını belirlemede en iyi çalışma dizaynları nedir?

52 Yüksek riskli miyelom hastalarını tanımlamak için, konvansiyonel sitogenetik ve FISH in, GEP ile birlikte veya olmaksızın yapılması tavsiye edilir Tanıda güvenilir risk belirleyicileri olarak : ISS evrelemesi için, serum albümin ve beta-2 microglobulin, FISH olarak t (4,14), del17p, t (14;16)

53

54 teşekkürler