Ketolid grubu ilk antibiyotik: Telitromisin

Transkript

1 Türk Mikrobiyol Cem Derg (2008) 38 (3-4) : Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti / Turkish Microbiological Society ISSN Ketolid grubu ilk antibiyotik: Telitromisin Telithromycin: The first ketolide antibiotic Ömer Küçükbasmac stanbul Üniversitesi, Cerrahpafla T p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal letiflim/correspondence: Ömer Küçükbasmac Adres/Address: Cerrahpafla T p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, Cerrahpafla/ stanbul Tel: /22751 e-posta: obasmaci@istanbul.edu.tr ÖZET Telitromisin ketolid grubu antibiyotiklerin ilk örne idir. Özellikle toplum kökenli solunum yollar infeksiyonlar patojenlerine karfl iyi bir aktivite göstermektedir. Bu derlemede telitromisinin yap s, etki mekanizmas, direnç geliflimi ve antibakteriyel aktivitesi incelenmifltir. Anahtar kelimeler: Telitromisin, ketolid, Streptococcus pneumoniae SUMMARY Telithromycin, the first member of the ketolide antibiotics, has good activity against community acquired respiratory pathogens. This review summarizes the structure, the mechanisms of action, resistance development and antibacterial activities of telithromycin. Keywords: Telithromycin, ketolide, Streptococcus pneumoniae G R fi Telitromisin klinik kullan ma giren ilk ketolid grubu antibiyotikdir. Ketolid grubu antibiyotikler yap sal olarak 14 üyeli makrolidlere benzemektedirler. Telitromisin bir eritromisin derivesi olmas na ra men makrolidlerden belirgin derece farkl d r. Ketolidler L-cladinose flekeri yerine 3-keto grubu içermektedir ve 6. pozisyonlar nda hidroksi grubu yerine methoksi grubu tafl rlar. Telitromisin ayr ca C11/C12 pozisyonunda siklik karbamat yan zinciri içermektedir (1,2). Bu farkl l klar telitromisinin farmakokinetik stabilitesini artt rmakta, spektrumunu gelifltirmekte ve direnç geliflimine karfl makrolidlerden daha farkl olmas - n sa lamaktad r. Telitromisin yap s flekil 1 de verilmifltir. Telitromisin temel olarak toplum kökenli solunum yolu infeksiyonlar n n tedavisi amac yla gelifltirilmifltir (3, 4). fiekil 1: Telitromisinin yap s (Kaynak 9 dan de ifltirilerek al nm flt r). Etki Mekanizmas Telitromisinin antibakteriyel etkisi makrolidler gibi bakterilerin 50S ribozomlar yla etkileflime girerek protein sentezini inhibe etmek fleklindedir, ikincil olarak da 50S alt biriminin oluflmas n engellemektedir. Telitromisin bakteri 50S ribozom- 156

2 Ömer Küçükbasmac lar n n 23S rrna altünitesine ba lanarak etkisini gösterir. 23S rrna 5 domainden oluflmaktad r (5-7). Hem makrolidler hem de telitromisin II ve V numaral domaine ba lan rlar ancak telitromisinin ba lanma flekli ve gücü daha farkl - d r. Dirençli kökenler domain V in yap s nda de- ifliklik yaparak makrolidlere direnç kazan rlar. Öte yandan telitromisin domain II ye daha s k tutunarak domain V teki de iflikliklerin üstesinden gelebilmektedir. Telitromisinin ribozomlara ba lanma oran eritromisinden on kat, klaritromisinden alt kat daha fazlad r. Daha s k tutunmay C11/12 pozisyonundaki farkl l klar sa lamaktad r. Bunun yan s ra telitromisin ribozomlar n 50S ve 30S altbirimlerinin oluflumunu da bloke edebilmektedir (7-9). Direnç Geliflimi Ketolid s n f antibiyotiklerin gelifltirilmesindeki temel amaç baflta Streptococcus pneumoniae olmak üzere solunum yollar patojenlerinde rastlanan makrolid direncinin üstesinden gelmektir. Makrolidlere direnç gelifliminde Gram pozitif bakterilerde basl ca iki mekanizma rol oynamaktad r. Birincisi pompa (efluks) mekanizmas ile antibiyoti in d flar at lmas ikincisi hedef bölge de iflikli idir. Hedef bölge de iflikli i 23S rrna de bulunan domain V te bulunan adeninin mono veya dimetilasyonuyla gerçekleflmektedir. Bu direnç erm (eritromisin ribozom metilasyon) geni taraf ndan kodlanmaktad r. Hedef bölgedeki metilasyon erm geni taraf ndan kodlanan metiltransferaz taraf ndan gerçeklefltirilmektedir. Linkozamid ve streptogramin B grubu antibiyotikler makrolidlerden yap sal olarak farkl olsa da bakteri ribozomlar nda ortak ba lanma bölgesi kullanmaktad rlar. Bundan dolay hedef bölge de iflikli i MLSB grubu antibiyotiklerde çapraz dirence neden olmaktad r ve MLSB direnç fenotipi olarak adland r l r (4,10). MLSB direnci konstütif (sürekli) ya da indüklenebilir (sadece antibiyotik varl nda) tarzda olabilir. Telitromisin 3. pozisyonunda L-cladinose flekeri içermedi inden MLSB direncini indüklemez ve bu direnç fenotipinden etkilenmez. Telitromisin konstütif tipteki MLSB direncine sahip S.pneumoniae sufllar na oldukça etkili bulunurken ayn direnç paternine sahip Streptococcus pyogenes ve Staphylococcus aureus sufllar na etkili de ildir (4,8,9). Bir baflka önemli direnç mekanizmas ise stafilokoklar ve streptokoklarda varl gösterilen pompa ile antibiyoti in aktif olarak d flar at lmas d r. Bu direnç fleklinde; membrana ba l proteinler 14-ve 15-üyeli makrolidleri (eritromisin, klaritromisin, azitromisin) aktif olarak bakteri d fl na pompalar. Bu proteinler mef geni taraf ndan kodlanmaktad r. Bu tip dirençten telitromisin, linkozamidler ve streptograminler etkilenmemektedirler (8,9). Antibakteriyel Aktivite Telitromisin solunum yollar n n tüm önemli patojenlerine karfl etkinlik sa lamaktad r. Yap lan birçok in vitro çal flmayla etkinli i gösterilmifltir. Solunum yollar infeksiyonlar n n baflta gelen bakteri etkeni olan S.pneumoniae ye etkisi birçok in vitro çal flmada gösterilmifltir. Telitromisinin; makrolidlere, kinolonlara ve β-laktamlara göre S.pneumoniae ye etkisi 4 8 kat daha fazlad r. Birçok çal flmada telitromisin etkinli i ( mg/L) aras nda bulunmufltur (8,9,11-15). Telitromisin için duyarl l k s n rlar tablo 1 de verilmifltir. Tablo 1. The Clinical and Laboratory Standards Institute taraf ndan önerilen M Kde erleri Telitromisin hem penisilin duyarl hem de penisilin dirençli S.pneumoniae sufllar na etkin bulunmufltur (14). Telitromisin ayn zamanda makrolid dirençli pnömokoklara direnç mekanizmas na ba l olmaks z n etkili bulunmaktad r (3,8,9,11,15). Ülkemizde son y llarda yap lan çok merkezli bir çal flmada 260 pnömokok suflundan sadece biri 157

3 Ketolid grubu ilk antibiyotik: Telitromisin telitromisine orta duyarl bulunurken (16), stanbul da iki büyük üniversite hastanesinde ortak yap lan bir çal flmada S.pneumoniae kökenlerinin hepsi duyarl bulunmufltur (17). Tonsillofarenjitin bafll ca bakteriyel etkeni olan S.pyogenes e karfl telitromisin birçok çal flmada etkin bulunmufltur. Protekt çal flmas nda tedavide seçkin ilaç olan penisilin için M K mg/L bulunurken, telitromisin için M K mg/L bulunmufltur (18). Ülkemizde yap lan çok merkezli çal flmada S.pyogenes için M K mg/L olarak saptanm flt r (16). Telitromisin eritromisine dirençli S.pyogenes kökenlerinin ço una etkin gözükmektedir. S.pyogenes için temel makrolid direnci pompa ve indüklenebilir MLSB direncidir fakat pnömokoklardan farkl olarak S.pyogenes sufllar n n konstütif MLSB direncinden etkilendi i unutulmamal d r (4,8,9). Son zamanlarda yap lan çok merkezli uluslararas bir çal flmada S.pyogenes sufllar nda telitromisin direnci y llar aras nda %1.8 iken y llar aras nda %5.2 bulunmufltur (19). Genel olarak telitromisin metisilin duyarl Staphylococcus aureus (MSSA) sufllar na etkili bulunurken, metisilin dirençli S.aureus (MRSA) sufllar - na etkisiz bulunmaktad r. Eritromisin duyarl l telitromisinin S.aureus aktivitesi üzerine etkili bir rol oynamaktad r; indüklebilir MLSB tipte eritromisin direnci bulunan sufllar telitromisine duyarl bulunurken, konstütif tipte dirençli olanlara telitromisin etkisiz kalmaktad r (11,13,20). Telitromisinin enterokok etkinli i s n rl d r (21). Viridans grubu streptokoklar, Listeria monocytogenes ve çeflitli difteroid bakterilere etkili bulunmufltur (22). Telitromisin Enterobactericeae, Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp, Vibrio spp., Campylobacter jejuni, Pleisomonas shigelloides ve Aeromonas hydrophilia gibi çeflitli Gram negatif bakterilere etkisizdir (4,8,9). Öte yandan önemli solunum yollar patojenleri olan Moraxella catarrhalis ve Haemophilus influenzae ye etkilidir (11,14,23,24). H.influenzae için M K de erleri S.pneumoniae ve S.pyogenes e göre daha yüksek bulunmaktad r. Makrolidlerle karfl laflt r ld nda H.influenzae için M K de erleri azitromisinle eflde er klaritromisin ve eritromisinden daha iyi bulunmaktad r (14,23). Telitromisin M.catarrhalis için mükemmel in vitro aktivite göstermektedir ( mg/l) (14,23,24). Telitromisin duyarl l H.influenzae ve M.catarrhalis için β-laktamaz üretimiyle iliflkili bulunmamaktad r (14,23). Solunum yollar infeksiyonlar n n ampirik tedavisinde akla gelecek mikroorganizmalar aras nda kuflkusuz Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophilia ve Mycoplasma pneumoniae bulunmal d r (4,8,9). Telitromisin L.pneumophilia ya karfl in vitro oldukça etkili bulunmufltur (25). Klinik M.pneumoniae sufllar ile yap lan bir çal flmada; telitromisin, azitromisin ve klaritromisine göre 2 3 kat daha etkili bulunmufltur (26). C.pneumoniae ye karfl telitromisin bakterisidal bulunurken, azitromisin ve eritromisinden daha etkin bulunmufl, klaritromisinden daha az aktif bulunmufltur (4,8,9). Telitromisin, Neisseria gonorrhoeae (M K mg/l) ve Ureaplasma urealyticum (M K mg/l ) sufllar na karfl oldukça etkili bulunmufltur (27). Farmakokinetik-Farmakodinami Telitromisin vücuda al nd ktan sonra karaci er ve gastrointestinal sistem taraf ndan metabolize edilir. Biyoyararlan m oran yaklafl k %57 dir. Al - nan g dalar telitromisn absorpsiyonunu etkilemez. Yedi gün boyunca günde 800mg tek doz telitromisin verilen sa l kl gönüllülerde serum tepe konsantrasyonuna (Cmax=2.27µg/ml) yaklafl k bir saat içinde ulafl lm flt r. Telitromisin %60 70 oran nda serum proteinlerine ço unlukla albumin ve 1-asid glikoproteine ba lanmaktad r. Özellikle bronkopulmoner dokular, s v lar, alveolar makrofajlarda çok yüksek konsantrasyonlara ulaflabilmektedir. Solunum yollar ndaki konsantrasyonu plasma konsantrasyonunun üstüne ç kt gibi 24 saat boyunca önemli solunum yollar patojenlerine karfl gerekli M K konsantrasyonlar n n üstünde bulunur. Sonuçta al nan dozun %70 i (%33 158

4 Ömer Küçükbasmac presistemik, %37 sistemik) metabolize olur, yaklafl k yar s karaci erde sitokrom P450 3A4 yolu taraf ndan metabolize olmaktad r (8,9,28). Telitromisin S.pneumoniae ye karfl baktarisidal etki göstermektedir. Ayr ca S.pyogenes, H.influenzae, M.catarrhalis e karfl da s n rl bakterisidal niteliktedir. Optimal doz ayarlanmas nda önemli bir faktör de antibakteriyel ajan n post-antibiyotik etkisidir (PAE). Telitromisinin PAE si di er makrolidlere eflit yada daha fazla bulunmufltur ancak eritromisin duyarl pnömokoklarda dirençli olanlara göre PAE daha uzundur (4,9,28). Klinik Kullan m Telitromisin önemli solunum yollar patojenleri olan S.pneumoniae, H.influenzae, S.pyogenes için Tablo 2. Telitromisin ile yap lan baz klinik çal flmalar düflük M K de erleri ve ayn zamanda yüksek solunum sistemi konsantrasyonlar na sahip olmas nedeniyle solunum sistemi infeksiyonlar için uygun bir antibiyotikdir. Ayr ca atipik pnömoni etkenleri C.pneumoniae, L.pneumophilia ve M.pneumoniae ye karfl etkilidir. Telitromisin Ekim 2001 tarihinde Avrupa Komisyonundan onay alarak Avrupa da, Nisan 2004 tarihinde ise Amerikan G da ve laç Dairesi taraf ndan onaylanarak ABD de piyasaya sürülmüfltür. Telitromisin toplum kökenli pnömoniler (günde tek doz, 7-10 gün), akut maksiller sinüzit (günde tek doz, befl gün), farenjit-tonsillitlerde (günde tek doz befl gün) ve kronik bronflitin akut alevlenmelerinde (günde tek doz, befl gün) kullan labilmektedir. Telitromisinin etkinli inin denendi i çeflitli klinik çal flmalar tablo 2 de verilmifltir. ABS: Akut bakteriyel sinüzit, AECB: Kronik bronflitin akut alevlenmeleri, CAP: Toplum kökenli pnömoni TEL: Telitromisin, CLA: Klaritromisin, AMC: Amoksisilin/Klavulonik Asid, AMO: Amoksisilin 159

5 Ketolid grubu ilk antibiyotik: Telitromisin Yan Etkiler- laç Etkileflimi Telitromisin kullan m s ras nda en s k görülen yan etkiler ishal (%13.3), kusma (%8.1) ve bafl dönmesidir (%3.6). Yan etkiye ba l ilac n kesilme oran %4.8 bulunmufltur (8,9,28). Bununla beraber ABD de 2006 y l nda telitromisinle tedavi gören üç hastada ciddi hepatotoksisite geliflmifltir. Hastalardan biri tedaviyle iyileflirken, di erine karaci er transplantasyonu yap lm flt r, üçüncü hasta ise akut karaci er yetmezli inden kaybedilmifltir (37). Telitromisinin akut karaci er yetmezli ine neden oldu unu bildiren çal flmalar bulunmaktad r (38,39). Ayr ca Myasthenia gravis hastalar nda hastal a rlaflt bildirilmifltir. Bu yüzden myasthenia gravis hastalar nda kullan m kontrendikedir. Telitromisinin hastalarda de iflen oranlarda (% ) diplopi, bulan k görme, odaklanma bozuklu u gibi çeflitli göz bozukluklar na yol açabildi i belirtilmifltir. Ülkemizden bir hastada telitromisine ba l özofajit vakas bildirilmifltir (40). Telitromisin ayr ca CYP3A4 ün potent bir inhibitörüdür. Birlikte kullan ld nda teofilin ve digoksin düzeyinde art fla neden olur (8,9,38,39). Sonuç Sonuç olarak telitromisin baflta S.pneumoniae olmak üzere belli bafll solunum sistemi patojenlerine etkilidir. Bu patojenlerin temel direnç mekanizmalar ndan etkilenmemektedir ve dirençli patojenleri seçme veya indükleme potansiyeli düflüktür. Ayr ca birçok atipik-hücreiçi bakteriye de etkili bulunmufltur. Türkiye de 2004 y l nda kullan ma girmifltir. Günde tek doz ve k sa süre kullan m hasta uyumu aç s ndan da önemlidir. Özellikle akut bakteriyel sinüzit, kronik bronflitin akut alevlenmelerinde ve hafif veya orta dereceli toplum kökenli pnömonilerde ampirik olarak kullan labilecek önemli bir alternatiftir. KAYNAKLAR 1. Shain CS, Amsden GW. Telithromycin: the first of the ketolides. Ann Pharmacother. 2002;36(3): Xiong YQ, Le TP. Telithromycin (HMR 3647): The first ketolide antibiotic. Drugs Today 2001;37(9): Wellington K, Noble S. Telithromycin. Drugs. 2004;64(15): Yassin HM, Dever LL. Telithromycin: a new ketolide antimicrobial for treatment of respiratory tract infections. Expert Opin Investig Drugs. 2001;10(2): Douthwaite S. Structure-activity relationships of ketolides vs. macrolides. Clin Microbiol Infect. 2001;7 (Suppl 3): Douthwaite S, Champney WS. Structures of ketolides and macrolides determine their mode of interaction with the ribosomal target site. J Antimicrob Chemother. 2001;48 (Suppl T1): Hansen LH, Mauvais P, Douthwaite S. The macrolide-ketolide antibiotic binding site is formed by structures in domains II and V of 23S ribosomal RNA. Mol Microbiol. 1999;31(2): Nguyen M, Chung EP. Telithromycin: the first ketolide antimicrobial. Clin Ther. 2005;27(8): Zhanel GG, Hisanaga T, Wierzbowski A, Hoban DJ. Telithromycin in the treatment of acute bacterial sinusitis, acute exacerbations of chronic bronchitis, and community-acquired pneumonia. Ther Clin Risk Manag. 2006;2(1): Bonnefoy A, Girard AM, Agouridas C, Chantot JF. Ketolides lack inducibility properties of MLS(B) resistance phenotype. J Antimicrob Chemother. 1997;40(1): Buxbaum A, Forsthuber S, Graninger W, Georgopoulos A. Comparative activity of telithromycin against typical community-acquired respiratory pathogens. J Antimicrob Chemother. 2003;52(3): Inoue M, Farrell DJ, Kaneko K, Akizawa K, Fujita S, Kaku M, Igari J, Yamaguchi K, Yamanaka K, Murase M, Asari S, Hirakata Y, Baba H, Itaha H. Antimicrobial susceptibility of respiratory tract pathogens in Japan during PRO- TEKT years 1-5 ( ). Microb Drug Resist. 2008;14(2): Low DE, Felmingham D, Brown SD, Rangaraju M, Nusrat R Activity of telithromycin against key pathogens associated with community-acquired respiratory tract infections. J Infect. 2004;49(2): Küçükbasmaci O, Gönüllü N, Aktafl Z, Gürol D, Berkiten R. In vitro activity of telithromycin compared with macrolides and fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis. Int J Antimicrob Agents. 2003;22(5): Walsh F, Carnegy F, Willcock J, Amyes S. Comparative in vitro activity of telithromycin against macrolide-resistant and -susceptible Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis and Haemophilus influenzae. J Antimicrob Chemother. 2004;53(5): Gür D, Mülazimo lu L, Unal S; e-baskett-ii Califlma Grubu. In vitro susceptibility of respiratory isolates of Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes to telithromycin and 11 other antimicrobial agents: Turkish results 160

6 Ömer Küçükbasmac of e-baskett-ii surveillance study Mikrobiyol Bul. 2007;41(1): Gönüllü N, Catal F, Küçükbasmac Ö, Berkiten R. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis e karfl tigesiklin ve çeflitli antibiyotiklerin in vitro duyarl l klar. [ P-20, 234-5]. In: 8.Antimikrobik Kemoterapi Günleri Stratton CW, Brown SD. Comparative in vitro activity of telithromycin and beta-lactam antimicrobials against community-acquired bacterial respiratory tract pathogens in the United States: findings from the PROTEKT US study, Clin Ther. 2004;26(4): Richter SS, Heilmann KP, Dohrn CL, Beekmann SE, Riahi F, Garcia-de-Lomas J, Ferech M, Goossens H, Doern GV. Increasing telithromycin resistance among Streptococcus pyogenes in Europe. J Antimicrob Chemother. 2008;61(3): Felmingham D. Microbiological profile of telithromycin, the first ketolide antimicrobial. Clin Microbiol Infect. 2001;7(Suppl 3): Bearden DT, Neuhauser MM, Garey KW. Telithromycin: an oral ketolide for respiratory infections. Pharmacotherapy. 2001;21(10): Schülin T, Wennersten CB, Moellering RC Jr, Eliopoulos GM. In-vitro activity of the new ketolide antibiotic HMR 3647 against gram-positive bacteria. J Antimicrob Chemother. 1998;42(3): Schmitz FJ, Schwarz S, Milatovic D, Verhoef J, Fluit AC. In vitro activities of the ketolides ABT-773 and telithromycin and of three macrolides against genetically characterized isolates of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis. J Antimicrob Chemother. 2002;50(1): Hoban DJ, Zhanel GG, Karlowsky JA. In vitro activity of the novel ketolide HMR 3647 and comparative oral antibiotics against Canadian respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis. Diagn Microbiol Infect Dis. 1999;35(1): Schülin T, Wennersten CB, Ferraro MJ, Moellering RC Jr, Eliopoulos GM. Susceptibilities of Legionella spp. to newer antimicrobials in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(6): Bébéar CM, Renaudin H, Aydin MD, Chantot JF, Bébéar C. In-vitro activity of ketolides against mycoplasmas. J Antimicrob Chemother. 1997;39(5): Aydin D, Küçükbasmaci O, Gonullu N, Aktafl Z. Susceptibilities of Neisseria gonorrhoeae and Ureaplasma urealyticum isolates from male patients with urethritis to several antibiotics including telithromycin. Chemotherapy 2005; 51 (2-3): Balfour JA, Figgitt DP. Telithromycin. Drugs. 2001;61(6): Roos K, Brunswig-Pitschner C, Kostrica R, Pietola M, Leroy B, Rangaraju M, Boutalbi Y. Efficacy and tolerability of once-daily therapy with telithromycin for 5 or 10 days for the treatment of acute maxillary sinusitis. Chemotherapy. 2002;48(2): Buchanan PP, Stephens TA, Leroy BA comparison of the efficacy of telithromycin versus cefuroxime axetil in the treatment of acute bacterial maxillary sinusitis. Am J Rhinol. 2003;17(6): Desrosiers M, Ferguson B, Klossek JM, Drugeon H, Mösges R. Clinical efficacy and time to symptom resolution of 5-day telithromycin versus 10-day amoxicillin-clavulanate in the treatment of acute bacterial sinusitis. Curr Med Res Opin. 2008;24(6): Aubier M, Aldons PM, Leak A, McKeith DD, Leroy B, Rangaraju M, Bienfait-Beuzon C. Telithromycin is as effective as amoxicillin/clavulanate in acute exacerbations of chronic bronchitis. Respir Med. 2002;96(11): Gotfried M, Busman TA, Norris S, Notario GF. Role for 5-day, once-daily extended-release clarithromycin in acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis. Curr Med Res Opin. 2007;23(2): Hagberg L, Torres A, van Rensburg D, Leroy B, Rangaraju M, Ruuth E. Efficacy and tolerability of once-daily telithromycin compared with high-dose amoxicillin for treatment of community-acquired pneumonia. Infection. 2002;30(6): Mathers Dunbar L, Hassman J, Tellier G. Efficacy and tolerability of once-daily oral telithromycin compared with clarithromycin for the treatment of community-acquired pneumonia in adults. Clin Ther. 2004;26(1): Tellier G, Niederman MS, Nusrat R, Patel M, Lavin B. Clinical and bacteriological efficacy and safety of 5 and 7 day regimens of telithromycin once daily compared with a 10 day regimen of clarithromycin twice daily in patients with mild to moderate community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2004;54(2): Clay KD, Hanson JS, Pope SD, Rissmiller RW, Purdum PP 3rd, Banks PM. Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and literature review. Ann Intern Med. 2006;144(6): Bolesta S, Roslund BP. Elevated hepatic transaminases associated with telithromycin therapy: a case report and literature review. Am J Health Syst Pharm. 2008;65(1): Van Bambeke F, Harms JM, Van Laethem Y, Tulkens PM. Ketolides: pharmacological profile and rational positioning in the treatment of respiratory tract infections. Expert Opin Pharmacother. 2008;9(2): Büyükberber M, Demirci F, Savafl MC, Kis C, Gülflen MT. Pill esophagitis caused by telithromycin: A case report. Turk J Gastroenterol 2006; 17(2):