SIÇAN TÝBÝA KIRIKLARI SONRASI UYGULANAN DÝKLOFENAK-SODYUM'UN KIRIK KAYNAMASI ÜZERÝNE ETKÝLERÝ: Deneysel çalýþma

Transkript

1 SIÇAN TÝBÝA KIRIKLARI SONRASI UYGULANAN DÝKLOFENAK-SODYUM'UN KIRIK KAYNAMASI ÜZERÝNE ETKÝLERÝ: Deneysel çalýþma Þenol AKMAN*, Abdullah GÖÐÜÞ**, Nadir ÞENER***, Bilge BÝlGÝÇ****, Bülent AKSOY * Kýrýk sonrasý non-steroidal anti-inflamatuar (NSAI) kullanýmý yaygýndýr. Bu grup ilaçlarýn kemik metabolizmasý üzerine etkileri mevcuttur. Genelde kýrýk sonrasý bu ilaçlarýn kullaným süresi 7-10 gün arasýndadýr. Günümüzde diklofenak sodyum analjezik-antiinflamatuar özelliði nedeniyle sýkça kullanýlmaktadýr. Bu çalýþmada klinik uygulama dozunda ve süresinde verilen diklofenak sodyumun kaynama dokusu üzerine etkileri araþtýrýldý. 54 adet Wistar tipi erkek sýçan rastgele üç gruba ayrýldý (kontrol grubu, 1 mgr, 2 mgr ). nda yer alan onsekiz sýçanýn sað tibialarýnda üç nokta prensibiyle kapalý diafiz kýrýðý oluþturuldu. Onsekizer sýçanýn mevcut olduðu 1 mgr ve 2 mgr diklofenak sodyum gruplarýnda yer alan deneklerin de ayný prensiple sað tibialarýnda kýrýk yaratýldý. Kýrýk sonrasý ayný günden baþlamak üzere bu gruplarda yer alan onsekiz sýçana on gün süreyle 1 mgr/kg, diðer onsekiz sýçana ise yine on gün süreyle 2 mgr/kg diklofenak sodyum injeksiyonu karþý taraf kalçadan IM olarak yapýldý. Tüm sýçanlara kýrýk sonrasý yüksek uyluk sirküler alçý uygulandý. Her üç grupta yer alan sýçanlardan altýþar tanesi 2., 4. ve larda sakrifiye edilerek sað tibialarý kaynama dokusunu araþtýrmak için klinik, radyolojik ve histolojik olarak deðerlendirildi. Kýrýk sonrasý diklofenak sodyum uygulanan her iki grup ile kontrol grubu arasýnda ikinci hafta sonunda klinik muayene ile subjektif olarak fark olduðu, kontrol grubunda kallus dokusunun diðer iki gruba göre daha stabil olduðu görüldü. Ayný haftada kallus dokusunun radyolojik numerik deðerlendirilmesinde kontrol grubu ile diðer gruplar arasýnda ortalama deðerlerde fark olmasýna raðmen, istatistiksel olarak anlamlý fark yoktu. 4. ve 6. haftalarda klinik ve radyolojik deðerlendirmede her üç grup arasýnda ortalama deðerlerde minimal fark olmasýna raðmen istatistiksel olarak anlamlý fark yoktu. Histolojik kallus dokusu deðerlendirilmesinde her üç grup arasýnda 2., 4. ve larda istatistiksel anlamlý fark olmadýðý anlaþýldý. Klinik uygulamada kýrýk sonrasý yaygýn kullanýmý olan diklofenak sodyumun insanlara uygulanan doz aralýðýnda ve kýrýk sonrasý on günlük kullanýmda sýçan tibia kýrýklarýnda kallus geliþimi ve kýrýk iyileþmesini olumsuz yönde etkilemediði sonucuna varýldý. Anahtar kelimeler: Kýrýk, kýrýk iyileþmesi, diklofenak sodyum, sýçan THE EFFECT OF DÝCLOFENAC SODÝUM ADMÝNÝSTRATÝON FOLLOWÝNG RAT TÝBÝAL FRACTURES ON FRACTURE UNÝON: An experimental study Nonsteroidal anti-inflammatory (NSAI) agents are commonly used after fracture occurrence because of their effects on bone metabolism. In general, they are used for 7 to 10 days. Diclofenac sodium is commonly administered due to its analgesicantiinflammatory activity. This study was designed to evaluate the effect of diclofenac sodium on bone union when administered at clinical dosage and duration. Fifty-four Wistar male rats were randomly and equally divided into three groups, namely the control group, diclofenac sodium 1 mgr, and diclofenac sodium 2 mgr. Closed diaphyseal fractures were induced using three-point bending in the right tibias of all rats. Intramuscular diclofenac sodium injections were performed in the contralateral hips of the two study groups for 10 days, being 1 mgr and 2 mgr, respectively. All animals were immobilized after fracture occurrence using upper thigh circular cast fixation. Six rats in each group were sacrificed on the 2nd, 4th, and 6th weeks, and clinical, radiological, and histologic examinations were made on the right tibias to evaluate bony union. At the end of two weeks, clinical examinations showed subjective differences between both diclofenac sodium groups and the control animals, and a more stable callus formation was noted in the controls. Although radiologic evaluation of the callus showed numerical differences between the control and study animals, these did not reach significance. At four- and six-week examinations no significant clinical and radiological differences were noted between the groups. Histologically, nd th th no significant differences were found in callus formation on the 2, 4, and 6 weeks. Key words : Fracture, fracture union, diclofenac sodium, rat NSAI ilaçlar ortopedik ve travmatolojik hasta grubunda analjezik-anfiinflamatuar etkileri nedeniyle sýkça kullanýlýrlar. Özellikle dejeneratif artritlerde, miyofasial aðrýlarda, heterotopik ossifikasyonun önlenmesinde, yumuþak doku travmalarý ve kýrýk sonrasý etkilerini, prostaglandin sentezini inhibe ederek ve vücudun immuninflamatuar cevabýný azaltarak gösterirler (2,4,6,10,11). Bu ilaçlarýn klinik kullanýmda hastaya * Þiþli Etfal Hastanesi, II. Ortopedi ve Travmatoloji Kliniði, Þef yardýmcýsý ** Kadir Has Üniversitesi Ortopedi ve Travmatoloji Kliniði, Yrd.Doç.Dr, *** SSK Göztepe Hastanesi 2. Ortopedi ve Travmatoloji Kliniði, Baþasistan **** Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi, PatolojiABD, Doç.Dr. HACETTEPE ORTOPEDÝ DERGÝSÝ

2 saðladýðý olumlu etkileri yanýnda kemik metabolizmasý ve kýrýk iyileþmesi üzerine olumsuz etkileri olduðunu gösteren pek çok deneysel ve klinik çalýþma mevcuttur (2,4,5,8). NSAI gruptan özellikle ibuprofen ve indometazin'in kaynama dokusu oluþumunda yavaþlamaya neden olduðu, inhibisyon yaptýðý veya deðiþiklik oluþturmadýðý deneysel çalýþmalarla gösterilmiþtir (2,6,10,11). Literatür araþtýrýldýðýnda diklofenak sodyumun kýrýk sonrasý kaynama dokusu üzerindeki etkileriyle ilgili deneysel çalýþma olmadýðý anlaþýlmýþtýr. Çalýþmamýzda diklofenak sodyumun kýsa süreli ve klinik uygulama dozunda, sýçan tibiasýnda oluþturulan kýrýk sonrasý uygulanýmýnýn kaynama dokusu üzerine etkileri araþtýrýlmýþtýr. GEREÇ ve YÖNTEM: Çalýþmada ortalama aðýrlýðý 270 gr (220 gr-300 gr) ve ortalama yaþý 5 ay (4 ay-8 ay) olan 54 adet Wistar cinsi erkek sýçan kullanýldý. Çalýþmaya baþlamadan önce hayvan deneyi için Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi etik kurulundan gerekli onay alýndý. Çalýþmalar ayný kurumun Deneysel Araþtýrma Laboratuvarý'nda yapýldý. Sýçanlar deney laboratuvarýnda altýþarlý gruplar halinde ayrý kafeslerde takip edildi. Deney süresince sýçanlar musluk suyu ad libitum ve standart kemirgen yemi ile beslendi. Deney sonuna kadar hiçbir hayvan ölmedi. Genel anestezi için tüm sýçanlara intraperitoneal (15 mgr/100 mgr vücut aðýrlýðýna) ketamin uygulandý. Ketamin anestezisi sýrasýnda her üç gruptaki onsekizer adet sýçanýn sað kruris diafizlerinde hazýrlanan düzenek yardýmý ile üç nokta prensibine göre kapalý kýrýk oluþturuldu (1). Kýrýk sonrasý tespit yüksek uyluk sirküler alçý yapýlarak saðlandý (1). 1 mgr diklofenak sodyum ve 2 mgr diklofenak sodyum gruplarýndaki onsekizer adet sýçana ilaç injeksiyonlarý kýrýk oluþturulan günden baþlamak üzere toplam on gün karþý taraf kalçadan intramüsküler yolla ayný kiþi tarafýndan yapýldý. Her üç grubu oluþturan sýçanlardan altýþar tanesi 2., 4. ve 6. haftalarda eter anestezisi ile öldürüldükten sonra sað tibialarý, kallus dokusuna zarar vermeden etraf yumuþak dokudan ayrýlarak çýkarýldý. Tibialardaki kaynama dokusu çalýþmaya katýlan üç kiþi tarafýndan, birbirinden baðýmsýz olarak makroskopik ve iki planda muayene ile subjektif olarak deðerlendirildi. Kýrýk hattýnda iki planda (antero-posterior/lateral) hiç hareket olmamasý tam füzyon (2 puan), bir planda hareket olmasý orta derecede füzyon (1 puan), her iki planda hareket olmasý kaynamama (0 puan) olarak yorumlandý (2) (Tablo 1). Tablo 1: Klinik olarak kallus dokusu deðerlendirilmesi Skor Kýrýk bölgesindeki klinik bulgular 0 Kaynamama (her iki planda hareket mevcut) 1 Orta derecede füzyon (tek planda hareket olmasý) 2 Tam füzyon (hiç hareket olmamasý) Ayný gün çýkarýlan tibialarýn radyolojik incelemeleri yapýldý. Lane ve Sandhu'nun radyolojik skorlama sistemi ile sayýsal olarak puanlandýrýldý (9) (Tablo 2). Tablo 2:Radyografik skorlama sistemi Skor Radyolojik bulgular 0 Ýyileþme yok 1 Kallus formasyonu 2 Kemiksel kaynama baþlangýcý 3 Kýrýk hattýnýn kaybolmaya baþlamasý 4 Tam kemiksel kaynama Konvansiyonel radyolojik tetkik yapýldýktan sonra tibialar % 10'luk formol solüsyonunda fikse edildi, daha sonraki gün yumuþak dokular temizlenerek %10'luk nitrik asite alýndý. Ýki gün bu ortamda bekletildi, arada asitten çýkartýlarak kontrol edildi. Dekalsifikasyon iþlemi tamamlandýktan sonra dokular akarsuda bir saat kadar yýkanýp asitten arýndýrýldý. Her doku lezyon alanýný içine alacak þekilde uzunlamasýna kesildi. Rutin doku takip iþlemi yapýldý. Son aþamada parafine gömülen dokular 4-5 mikron kalýnlýkta kesildi ve hematoksilen eosin ile boyandý. Iþýk mikroskobu altýnda incelendi. Kallus dokusu Huo ve arkadaþlarýnýn önerdiði sistem ile skorlandý (6) (Tablo 3). Tablo 3: Kýrýk iyileþmesinin histolojik deðerlendirilmesinde skorlama sistemi Skor Kýrýk bölgesi histolojik bulgularý 1 Fibröz doku 2 Aðýrlýklý fibröz doku 3 Eþit miktarda fibröz ve kýkýrdak doku 4 Aðýrlýklý kýkýrdak ve az miktarda fibröz doku 5 Kýkýrdak doku 6 Aðýrlýklý kýkýrdak ve az miktarda immatür kemik dokusu 7 Eþit miktarda kýkýrdak ve immatür kemik dokusu 8 Aðýrlýklý immatür kemik ve az miktarda kýkýrdak doku 9 Ýmmatür kemik ile kýrýk iyileþmesi 10 Matür kemik ile kýrýk iyileþmesi Ýstatistiksel deðerlendirmede tüm veriler Primar of Biostatistics programý ile deðerlendirildi. Tüm gruplarýn, her deðerlendirme haftasý için, klinik, histolojik ve radyolojik skorlamalarýný takiben, ortalama +/- ISD ve median deðerleri saptandý. Median deðerlerin (nonparametrik) karþýlaþtýrmasý amacýyla Kruskal-Wallis testi kullanýldý; çoðul gruplarýn karþýlaþtýrýlmasý DUNN yöntemi ile yapýldý. Ýstatistik anlamlýlýk %95'lik bir güven aralýðýna göre belirlendi. (p<0.05). SONUÇLAR: Ýkinci hafta sonunda her üç grupta yer alan sýçanlarýn tibialarýndaki kaynama dokusu çalýþmaya katýlan üç kiþi tarafýndan birbirinden baðýmsýz olarak, subjektif muayene ile deðerlendirildi ve belirlenen kriterlere göre skorlandý. Buna göre ortalama skor kontrol grubunda 1.33, 1 mgr grubunda 1.16 ve 2mgr grubunda 1.00 olarak bulundu. yla diklofenak sodyum gruplarý arasýnda ve diklofenak 56

3 sodyum gruplarýnýn kendi aralarýnda istatistiksel olarak anlamlý fark saptanmadý (p>0.05). 4. ve 6. haftalarda sakrifikasyon sonrasý yapýlan klinik muayenede her üç grupta kaynamanýn tam olduðu, kaynama dokusunda gruplar arasýnda anlamlý fark olmadýðý anlaþýldý (p>0.05) (Tablo 4). Tablo 4: Klinik olarak kallus dokusunun numerik skorlamasýnýn ortalama deðerlerleri 1, ,00 Ýkinci haftanýn sonunda radyolojik deðerlendirmede kontrol grubunda skorun ortalama 1.50, l mgr grubunda 1.33 ve 2 mgr grubunda 1.16 olduðu saptandý. yla, diklofenak sodyum gruplarý arasýnda istatistiksel olarak anlamlý fark saptanmadý (p>0.05). Ýkinci hafta sonunda diklofenak sodyum gruplarý arasýnda anlamlý radyolojik fark yoktu(p>0.05)(resim1). 4. ve 6. haftalardaki radyolojik deðerlendirmede her üç grup arasýnda ortalamada ve istatistiksel olarak anlamlý fark yoktu(p>0.05) (Tablo 5). Histolojik incelemede ikinci hafta sonunda kontrol grubunda ortalama deðer 4.83, l mgr ve 2 mgr diklofenak sodyum gruplarýnda 4.66 bulundu. Kontrol grubuyla diðer iki grup arasýnda istatistiksel olarak anlamlý fark bulunmadý (p>0.05). 4. ve 6. hafta sonunda histolojik olarak her üç grupta eþit miktarda kýkýrdak ve immatür kemik dokusunun olduðu görüldü (Resim 2). Her üç grubun ortalama kallus skorlarýnda anlamlý fark olmadýðý görüldü(p>0.05) (Tablo 6). Sonuçta, hiçbir parametre için, hiçbir deðerlendirme haftasýnda Kruskal-Wallis testi ile istatistik anlam içeren fark olmadýðý saptandý. TARTIÞMA: 1, Tablo 5: Radyolojik olarak kallus dokusunun numerik skorlamasýnýn ortalama deðerleri NSAI ilaçlarýn kýrýk sonrasý kýsa süreli uygulanýmý birçok ortopedik cerrah tarafýndan tercih edilmektedir. Bu grup ilaçlarýn kýrýk sonrasý arzu edilen etkileri dýþýnda gastrointestinal yan etkileri, kan tablosu üzerinde anemi ve pýhtýlaþma faktörlerine olumsuz etkileri, karaciðer ve böbrek metabolizmasýna olumsuz etkileri, vücudun immun ve inflamatuar cevabýný azaltýcý etkileri ve kemik metabolizmasýnda istenmeyen yan etkileri mevcuttur (2,8,11,13). Kemik metabolizmasý üzerine negatif etkiler; endosteal kemik yüzeyindeki hücrelerin inhibisyonu, lokal kan akýmýnýn azalmasý, immun ve inflamatuar cevabýn azalmasý ve prostaglandin sentezinin inhibisyonu yollarýyla olmaktadýr (2,5,8). Tablo 5: Radyolojik olarak kallus dokusunun numerik skorlamasýnýn ortalama deðerleri Tablo 6: Histolojik olarak kallus dokusunun numerik skorlamasýnýn ortalama deðerleri Anti-inflamatuar olarak kullanýmý yaygýn olan indometazin ve ibuprofenin kemik metabolizmasýna, kýrýk kaynamasýna etkileri ile ilgili pekçok deneysel ve klinik çalýþma yapýlmýþtýr (2,5,6,11,13,15). Buna karþýn ayný grup ilaçlardan biri olan diklofenak sodyumun kýrýk sonrasý kýsa dönem kullanýmý ve bunun kaynama dokusunu etkileyip etkilemediðine ait deneysel çalýþmaya literatürde rastlanmamýþtýr. Diklofenak sodyumun heterotopik ossifikasyon üzerine etkisi olduðu deneysel çalýþmalarla gösterilmiþtir (3,12,14,16). Hidroksiapatit kaplý sementsiz protezlerde klinik kullaným dozundan fazla miktarda diklofenak sodyum verilmesinin kemik ile protez arasýnda oluþmasý beklenen kemik köprüleþmesini azalttýðý deneysel olarak gösterilmiþtir (7). Bu deneysel çalýþmalar diklofenak sodyum kullanýmýnýn kemik dokusu oluþumunu negatif yönde etkilediðini göstermekle beraber, kýrýk sonrasý kallus dokusunun ne yönde etkilenebileceðine ait bir fikir vermemektedir. Bizi bu çalýþmaya yönlendiren kýrýk sonrasý diklofenak sodyum uygulanýmýnýn kaynama açýsýndan 57

4 Resim 1 a,b,c : a) b) c) 2. hafta sonunda kontrol grubu 1mgr/kg diklofenak grubu 2mgr/kg diklofenak grubu radyolojik görüntüsü güvenliðinin araþtýrýlmasýdýr. Kýrýk oluþtuktan sonra, kýrýk kaynamasý stabil ve anstabil koþullarda deðiþiklikler göstermektedir (4,5,8,11). Stabil osteosentezin saðlandýðý koþullarda, kaynama kýrýk fragmanlarý arasýndaki boþluðun dolmasýyla oluþmakta, eksternal kallus oluþumu gerçekleþmemektedir. Anstabil kýrýk kaynamasýnda ise, kaynama kýrýk uçlarý çevresinde geliþen eksternal kallus dokusu oluþumu ile baþlar. Anstabil kýrýklarda ilk günler inflamatuar cevabýn baskýn olduðu, ölü dokularýn primitif kemik hücreleriyle yer deðiþtirdiði dönemi kapsar. Bu dönemde prostaglandinler inflamatuar cevabý artýrdýklarý için erken kallus dokusu oluþumunda önemli rol oynarlar. Kýrýk sonrasý özellikle 7-10 gün süresince verilen anti-inflamatuar ilaçlarýn prostaglandin sentezini inhibe ederek, inflamasyonu azaltarak kallus dokusu geliþimini negatif yönde etkiledikleri gösterilmiþtir (5,11). Stabil kallus dokusu oluþtuktan sonra verilen anti-inflamatuarlarýn sekonder kemik iyileþmesi üzerine olumsuz etkilerinin olmadýðý yine yapýlan çalýþmalarda gösterilmiþtir (5,11). Çalýþmamýzda, sýçan tibialarýnda kapalý kýrýk oluþturulduktan sonra eksternal kallus ile iyileþmesi beklenen, bu nedenle alçýlý tesbit ile anstabil koþullarýn saðlandýðý ortamda kontrol grubuyla diklofenak sodyum verilen gruplarý karþýlaþtýrdýk. Kallus dokusu deðerlendirilmesini 2., 4. ve 6. haftalarda klinik, radyolojik ve histolojik olarak yaptýk. Ýkinci hafta sonunda kontrol grubuyla diklofenak sodyum kullanýlan gruplarýn ortalama deðerlerinde klinik ve radyolojik olarak fark saptandý. Ancak bu fark istatistiksel olarak anlamsýzdý. Diklofenak sodyum kullanýlan iki grupta klinik ve radyolojik ortalama deðerlerdeki fark istatistiksel olarak anlamsýzdý.. Primer kallus dokusu oluþumundan sonraki dönemde yapýlan, 4. ve 6. haftalardaki klinik-radyolojik skorlamalarda üç grup arasýnda anlamlý fark olmadýðý görüldü. Histolojik incelemede ikinci hafta sonunda kontrol grubuyla diklofenak sodyum gruplarý arasýnda ortalama numerik skorlamada fark olmasýna raðmen, istatistiksel olarak fark bulunamadý. Sekonder kallus oluþumu döneminde ise histolojik olarak her üç grup arasýnda istatistiksel olarak fark yoktu. Primer kallus oluþum zamanýný kapsayan ikinci hafta sonunda klinik, radyolojik ve histolojik olarak kontrol grubuyla, diklofenak sodyum gruplarý arasýnda ortalama skorlarda fark olmasý literatür ile uyum gösteriyordu (2,5,8,11). Bu farkýn istatistiksel olarak anlam taþýmamasý ilacýn kýrýk sonrasý anstabil koþullarda kullanýmýnýn, ilk dönemlerde oluþan kallus dokusunu negatif yönde etkilemediðini gösterdi. 4. ve larda her üç grup arasýnda istatistiksel olarak klinik, radyolojik ve histolojik incelemelerde anlamlý fark olmamasý anti-inflamatuar etkinin sekonder geliþmeyi etkilemediðini ortaya çýkardý. Literatür ile bu dönem bulgularý arasýnda uyum mevcuttu (6,11,15). NSAI ilaçlarýn kýrýk sonrasý kaynama üzerine etkilerini araþtýrmak için yapýlan çalýþmalarda aðýrlýklý olarak indometazin ve ibuprofen kullanýlmýþtýr (5,6,8,11,13,15). Yine yapýlan bu çalýþmalarda ilaç kullaným süresinin klinik uygulanýmdan farklý olarak 58

5 Resim 2: 4. hafta sonucunda histolojik incelemeler a) : Kikirdak dokusunun baskin oldugu alan,kikirdak dokusu-kemik lamelleri b) 1mgr/kg diklofenak grubu : Trabeküller halinde yeni kemik olusumu c) 2mgr/kg diklofenak grubu : Kikirdak ve reaktif kemik dokusunda olusan kallus uzun süreli veya çok kýsa süreli olduðu dikkati çekmektedir (2,5,6,8). Huo ve arkadaþlarý kýrýk sonrasý oniki haftalýk indometazin kullanýmýnýn biyomekanik ve histolojik olarak kaynama dokusunu etkilemediðini, Reikeraas ve arkadaþlarý ise anstabil koþullarda üç gün uygulanan indometazinin biyomekanik olarak kýrýk iyileþmesini negatif yönde etkilediðini bildirmektedirler (6,11). Biz çalýþmamýzda klinik kullanýma paralel olarak, fizyolojik doz aralýðýnda ve rutin uygulaným süresinde verilen diklofenak sodyumun kaynama üzerine etkilerini araþtýrdýk. Bu grup ilaçlarýn kýrýk kaynamasýnda etkilerinin olup olmadýðýnýn incelenmesinde rutin uygulaným süre ve dozunda araþtýrýlma yapýlmasýnýn, sonuçlarýn buna göre deðerlendirilmesinin daha uygun olacaðý görüþündeyiz. Sonuçta; elde ettiðimiz bulgulardan yola çýkarak anstabil koþullarda takip edilen sýçan tibia kýrýklarý sonrasý verilen diklofenak sodyumun klinik, radyolojik ve histolojik olarak kaynama dokusunu etkilemediði anlaþýlmýþ, klinik uygulanýmda ayný koþullarda kullanýmýnýn kýrýk kaynamasýný olumsuz yönde etkilemeyeceði kanaatine varýlmýþtýr. KAYNAKLAR: 1.An YH, Friedman RJ, Draughn R A. A n i m a l models of bone fracture or osteotomy. In: An YH, Friedman RJ, editors. Animal models in orthopeadic research. Boca Raton, FL CRC Press LLC ; 1999.p Dimar JR, Ante WA, Zhang YP, Glassman SD. The effects of nonsteroidal anti-inflamatory drugs on posterior spinal fusions in the rat. Spine 1996;21(16): Fink B, Krieger M,Strauss JM, Opheys C, Menkhaus S, Fischer J, Ruther W. Osteogenesis and its influencing factors during treatment with the Ilizarov method. Clin Orthop 1996;323: Giannoudis PV, Mac Donald DA, Matthews SJ,Smith RM, Furlong AJ, De Boer P. Nonunion of the femoral diaphysis. The influence of reaming and nonsteroidal anti-inflamatory drugs. J Boint Joint Surg 2000;82-B(No 5): Hogevold HE, Grogoard B, Reikeraas O. Effects of short-term treatment with corticosteroids and indomethacin on bone healing. Acta Orthop Scand 1992;63(6): Huo MH, Troiano NW, Pelker RR, Gundberg CM, Friedlaender GE. The influence of ibuprofen on fracture repair: biomechanical, biochemical, histologic and histomorphometric parameters in rats. J Orthop Res 1991;9: Jacobsson SA, Djerf K, Ivarsson I, Wahlström O.Effect of diclofenac on fixation of hydroxyapatite coated implants. An experimental study. J Bone Joint Surg (Br)1994;76-B: Keller J, Bünger C, Andreassen TT, Bak B, Lucht U. Bone repair inhibited by indomethacin. Effects on bone metabolism and strength of rabbit osteotomies. Acta Orthop Scand 1987;58: Lane JM, Sandhu HS. Current approaches to experimental bone grafting. Orthop Clin North Am 1987;18: Nilsson OS, Bauer HCF, Brosjö O, Törnkuist H. A comparision of indomethacin and diclofenac in the inhibition of experimental heterotopic new bone formation. Internal Orthopaedics (SICOT) 1987;11: Reikeraas O, Engebretsen L. Effects of ketoralac tromethamine and indomethacin on primary and secondary bone healing. An experimental study in rats. Acta Orthop Trauma Surg 1998;118: Risto O, Wahlstrom O, Abdiu A. The effect of low dose diclofenac sodium administired locally on heterotopic bone formation in rats. Int Orthop 1995;19(6): Ro J, Sudman E, Marton PF. Effect of 59

6 indomethacin on fracture healing in rats. Acta Orthop Scan 1976;47: Sell S, Teschner M, Gaissmaier C, Martini F, Weidner SA, Kusswetter W. Effect of diclofenac on human osteoblasts and their stromal precursors in vitro in relation to arthroplasty. Z Rheumatol 1999;58(1): Sudmann E, Tveita T, Hald J. Lack of effect of indomethacin on ordered growth of the femur in rats. Acta Orthop Scand 1982;53: Wahlström O, Risto O, Djerj K, Hammerby S. Heterotopic bone formation prevented by diclofenac. Prospective study of 100 hip arthroplasties. Acta Orthop Scand 1991;62(5): clinical experience in the leg. Plast Reconstr Surg. 89:1115, Numanoðlu, A., Esemenli, T., Uzunismail, A., Baþ, L.: The lazy V de-epithelialised turn-over fasciocutaneous flap in the reconstruction of skin defects after tendo achilles repair. Br J Plast Surg. 45:550, Taylor, GI., Ham, FJ.: The free vascularized nerve graft. Plast Reconstr Surg. 57:413, Türk, CY., Þahin, V., Baktýr, A., Demiryýlmaz, Ü.: Distally based fasciocutaneous flaps from sural region. Acta Orthop Traumatol Turc. 30:161, YAZIÞMA ADRESÝ : Þenol AKMAN Faruk Nafiz Çamlýbel Caddesi Þebboy Sokak Burak Bey Sitesi C Blok Dr.15 4.Levent Ýstanbul 60