DENEYSEL SEPTÝK ARTRÝTTE ANTÝBÝYOTÝK VE NON-STEROÝD ANTÝEN LAMATUAR ÝLAÇ KULLANIMI ÝLE EKLEM KIKIRDAÐINDA MEYDANA GELEN DEÐÝÞÝKLÝKLER

Transkript

1 60 DENEYSEL ARTROPLASTÝ ARAÞTIRMA ARTROSKOPÝK / EXPERIMENTAL CERRAHÝ RESEARCH / TURKISH JOURNAL O ARTHROPLASTY Vol. ARTHROSCOPIC 11, No. 1, (60-64), SURGERY 2000 DENEYSEL SEPTÝK ARTRÝTTE ANTÝBÝYOTÝK VE NON-STEROÝD ANTÝEN LAMATUAR ÝLAÇ KULLANIMI ÝLE EKLEM KIKIRDAÐINDA MEYDANA GELEN DEÐÝÞÝKLÝKLER Þükrü SOLAK*, Erbil AYDIN**, Mutlu AKDOÐAN***, Cem ADABAÐ** Ayþegül ADABAÐ****, Hasan BÝLGÝLÝ*****, Barýþ KÜRÜM****** ÖZET Giriþ: Septik artrit uygun tedaviye raðmen eklemde kýkýrdak harabiyetine yol açabilir. Bu çalýþmada profilaktik antibiyotiðin, enfeksiyon inokülasyonundan sonra baþlanan antibiyotik ile antibiyotik ve nonsteroid antienflamatuar ilaç kombinasyonlarýnýn enfekte tavþan dizinde kýkýrdak hasarýný engelleyici etkileri incelendi. Materyal ve Metod: Deneysel septik artrit tavþanlara intraartiküler staphylococcus aureus suspansiyonu enjekte edilerek oluþturuldu. Birinci tavþan grubunda antibiyotiðe profilaktik olarak baþlandý; 2. grupta enfeksiyonun inokülasyonundan sonra antibiyotiðe baþlandý; 3. grupta ise sistemik antibiyotikle birlikte nonsteroid antienflamatuar ilaç kullanýldý. Üç haftanýn sonunda hayvanlar öldürüldü ve eklemler makroskopik ve mikroskopik olarak incelendi. Bulgular: Grup 1 de belirgin bir kýkýrdak harabiyeti saptanamadý. Diðer iki grupta ise histolojik olarak saptanan yüzey erozyonu, pannus formasyonu ve selülarite açýsýndan kýkýrdak kaybýný gösteren bulgular vardý. Tedavide geç kalýnmýþ septik artrit olgularýnda enfeksiyonu tedavi etmek mümkün olsa bile kýkýrdak hasarý kaçýnýlmazdýr. Sonuç: Profilaktik antibiyotiðin eklem enfeksiyonlarýnda kýkýrdak hasarýný engellemede rolü önemlidir. Anahtar Kelimeler: Septik Artrit, Profilaktik Antibiyotik, Nonsteroid Antienflamatuar, Kýkýrdak Harabiyeti. SUMMARY JOINT CARTILAGE ALTERATIONS IN EXPERIMENTAL SEPTIC ARTHRITIS WITH ANTIBIOTIC AND NONSTEROIDAL ANTI- IN LAMMATORY DRUG TREATMENT Purpose: Despite accurate treatment septic arthritis may lead to joint cartilage destruction. In this study the effects of the prophylactic antibiotics, antibiotic treatment after the inoculation of the infection and the effects of the antibiotic and nonsteroid antiinflamatory drugs were evaluated. Material and Methods: Experimental septic arthritis was induced by the intraarticular injection of Staphylococcus aureus in rabbits. In the 1st rabbit group antibiotic was started as prophylaxis, in the 2nd group antibiotic treatment was started after the inoculation of the infection agent; for the 3rd group non-steroid antiinflamatory drugs were used concomitantly with systemic antibiotics. Three weeks later, the animals were sacrificed and macroscopic and microscopic evaluation of the joints were performed. Results: In the Group 1 no obvious cartilage destruction was detected. In the other two groups, histologic findings which indicate surface erosion, pannus formation and cellularity were evident. Conclusion: or the late treated septic arthritis cases, even following a successfully treated infection, cartilage destruction is inevitable. The role of the prophylactic antibiotic in the joint infections, is important to avoid joint cartilage destruction. Key Words: Septic Arthritis, Prophylactic Antibiotic, Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, Cartilage Destruction. * Uz. Dr., Muhittin Ülker Acil Yardým ve Travmatoloji Hastanesi Ortopedi ve Travmatoloji Kliniði Þef Muavini. ** Uzm., SSK Ankara Eðitim Hastanesi 2. Ortopedi ve Travmatoloji Kliniði. *** Asistan, SSK Ankara Eðitim Hastanesi 2. Ortopedi ve Travmatoloji Kliniði. **** Uzm., SSK Ankara Eðitim Hastanesi Patoloji Kliniði. ***** Arþ. Gör. Dr., Ankara Üniversitesi Veteriner akültesi Ortopedi ve Travmatoloji Bilim Dalý. ****** Arþ. Gör., Kýrýkkale Üniversitesi Veteriner akültesi Cerrahi Anabilim Dalý.

2 ARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / TURKISH JOURNAL O ARTHROPLASTY ARTHROSCOPIC SURGERY 61 GÝRÝÞ Septik artritin geleneksel tedavisi enfeksiyon etkeninin saptanmasý, eklemin drenajý ve parenteral antibiyotik uygulanmasýdýr 1. Birçok olguda enfeksiyon etkeni stafilokoklar olup, ciddi bir klinik problem oluþtururlar 1,2. Eklem aralýðýna bakterinin ulaþmasýnýn genellikle hematojen yoldan olduðu kabul edilmektedir. Ancak ekleme komþu kemiklerden birinde olan osteomiyelitin veya lokal travma da septik artrite yol açabilir 1,3. Stafilokoklarýn neden olduðu bir septik artritin uygun tedaviye raðmen, eklemde kýkýrdak harabiyeti ile sonuçlanabileceði gayet iyi bilinmektedir. Eklem aralýðýnda çoðalan bakteriler, fagositler, sinoviyositler ve polimorf nükleer hücreler tarafýndan fagosite edilirler. Bu hücreler ayný zamanda proteolitik enzimler ve çeþitli inflamatuar mediatörler salgýlarlar 1,4. Aslýnda patojen mikroorganizmayý yoketmeye yönelik salgýlanan bu maddeler, ayný anda eklem kýkýrdaðýna da zarar verirler 1-4. Bakteri duvarý partikülleri antijenik özellikleri nedeniyle lokal immün cevabýn þiddetlenmesine yol açabilirler. Bu nedenle septik artritin yol açtýðý eklem hasarýnýn, patojen bakterinin ve buna karþý konaðýn savunma önlemlerinin direkt sonucu olduðu söylenebilir 1. Kýkýrdak harabiyeti ilk olarak matriks proteoglikanlarýnda hýzlý bir azalma ile, bu olayý takiben kollagen kaybý ile kendini gösterir. Ardýndan makroskopik deðiþiklikler belirgin hale gelir 1-5. Bu çalýþmada amaç profilaktik olarak verilmiþ antibiyotiðin; enfeksiyon baþladýktan sonra tedavi amacýyla verilen antibiyotiðin veya yine enfeksiyon baþladýktan sonra tedavi amacýyla verilen antibiyotik+ antienflamatuar ilaç (NSAID) kombinasyonlarýnýn kýkýrdakta meydana gelen hasarýn derecesi üzerinde ve septik artritin sekellerini en aza indirmedeki etkilerini karþýlaþtýrmaktýr. GEREÇ VE YÖNTEM Aðýrlýklarý 2-3 kg arasýnda deðiþen 24 tavþan bu çalýþmada kullanýldý. Tavþanlarýn sað arka dizlerine staphylococcus aureus içeren 0.5 cc suspansiyon ( hücre/ml) enjekte edilirken, sol arka dizleri kontrol grubu olarak kullanýldý. Kullanýlan stafilokok suþu osteomiyelitli bir çocuktan elde edilmiþti ve sefalosporinlere duyarlý idi. Her ne kadar 1. kuþak sefalosporinlerin stafilokok aureusa karþý 3. kuþak sefalosporinlerden daha etkili olduðu bilinse de çalýþmada antibiyotik olarak uygulama kolaylýðý açýsýnda seftriakson tercih edildi ve 40 mg/kg/gün olarak tek doz halinde kullanýldý. Kültür antibiyogramda kullanýlan suþ bu antibiyotiðe +++ duyarlý olarak saptanmýþ idi. Tavþanlar eþit sayýda hayvan içeren üç gruba bölündü. Bu gruplamada tavþanlarýn sadece aðýrlýklarý gözönüne alýndý, uygun denek bulunmasýnýn zorluðu nedeniyle cinsleri ve yaþlarý göz önüne alýnmadý. 1. Grup: Bu grupta bulunan tavþanlara, sað arka dizlerine stafilokok inokülasyonundan 1/2 saat önce profilaktik antibiyotik verildi. Aslýnda 24 saat süreli profilaksi yeterliyken, tedavi antibiyotiklerin eklem kýkýrdaðýndaki olasý etkilerini her üç grupta da ayný düzeyde tutabilmek için üç hafta boyunca sürdürüldü. 2. Grup: Bu gruptaki hayvanlara inokülasyondan 24 saat sonra baþlamak üzere yukarýda belirtilen dozda antibiyotik tedavi amacýyla uygulandý. 3. Grup: Bu grupta bulunan tavþanlara ise antibiyotikle birlikte içme suyu içinde 100 mg/250 ml/gün olarak ibuprofen verildi. Tavþanlar 3 haftanýn sonunda sodyum pentotal kullanýlarak öldürüldü. Enfekte edilmiþ dizler ve kontrol dizleri steril koþullarda alýndý. Bu esnada makroskopik olarak sinoviyal membran deðerlendirildi, eklem kýkýrdaðýnda erozyon olup olmadýðýna bakýldý. Sinovyadan ve varsa eksüdadan kültür alýndý. Mikroskopik incelemeler enfekte ve enfekte olmayan dokular karþýlaþtýrýlarak yapýldý. Salter tarafýndan geliþtirilmiþ bir skorlama sistemi ile (Tablo I) kýkýrdakta meydana gelmiþ olan deðiþiklikler deðerlendirildi 6. Kýkýrdak kaybý ortokromazi gösteren Safranin-O boyanmasý ile deðerlendirildi. Ancak kondrosit klonlamasýný saptamak mümkün olmadý. Her üç grubun istatiksel karþýlaþtýrýlmasýnda Mann-Whitney testi kullanýldý. SONUÇLAR Profilaktik olarak antibiyotik baþlanýlmýþ olan tavþanlarýn hiçbirinde (Grup 1) enfeksiyon bulgularý görülmedi. Diðer iki grupta ise ilk 48 saat içinde dizde þiþlik ve ateþ baþladý. Üç haftanýn sonunda ise kontrol dizlerinde hiç bakteri üretilemezken, septik dizlerden alýnan eksüda ve sinovial membrandan bakteri üretildi. Makroskopik görünüm: Profilaksi uygulanmýþ grupta ve kontrol dizlerinde belirgin bir deðiþiklik

3 62 ARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / TURKISH JOURNAL O ARTHROPLASTY ARTHROSCOPIC SURGERY Tablo I Kýkýrdak hasarlarýnda histolojik ve histokimyasal derecelendirme (Salter 1981) Skor 1. Kýkýrdaðýn selülaritesi: % >% Matriks kaybý (Erozyonlar): < % > Kondrositlerin klonlanmasý: < % > % Adezyonlar (Pannus): Adezyon... 0 Kýkýrdaðýn sadece kenarýný kaplar... 1 < % > % Safranin-O ile ortokromazi: Hafif ve yer yer kayýp... 1 Orta derecede kayýp... 2 Ýleri derecede kayýp... 3 Resim 1: Profilaksi grubunda kýkýrdak kaybý yok (H.E., X10). Tablo II Salter Kriterlerine Göre Ortalama Skorlar Safranin Selülarite Erozyon Pannus Boyanma Skor Grup Grup Grup * Kondrosit klonlanmasýný saptamak mümkün olmamýþtýr. Resim 2: Tedavi grubunda kontrol dizinde kýkýrdak kaybý yok (H.E., X10). görülmezken, diðer iki grupta eklem kapsülü erode olmuþtu. Ýki hayvanda kemikte apse oluþumu ve periartiküler kortikal harabiyet vardý. Medüllada ise pü mevcuttu. Kýkýrdak harabiyeti eklemin özellikle yük taþýyan bölgelerinde pannus oluþumu ile birlikte belirgindi. Mikroskopik görünüm: Profilaksi yapýlan grupta ve diðer gruplarýn kontrol dizlerinde belirgin mikroskopik bir deðiþiklik saptanamadý (Resim 1 ve 2). Grup 2 ve 3'de ise kýkýrdakta glikozaminoglikan kaybýna iþaret eden diffüz boyanma kaybý vardý (Resim 3). Grup 2'de ise ileri Resim 3: Tedavi grubunda enfekte dizde kýkýrdak kaybý var (H.E., X40).

4 ARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / TURKISH JOURNAL O ARTHROPLASTY ARTHROSCOPIC SURGERY 63 derecede kayýp varken, Grup 3'de de önemli derecede boyanma kaybý gözlendi. Salter'in kriterlerine göre sonuçlar Tablo II'de gösterilmiþtir. Grup 1 ile grup 2 ve 3 arasýnda istatistiksel olarak anlamlý fark saptanýrken (p<0.05), Grup 2 ve 3 arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir fark saptanamadý. Enfeksiyonun olduðu dizlerde, stafilokoklarý sinovyal membranda ve pannusta tespit edip, kültür ortamýnda üretmek mümkün olmuþtur. TARTIÞMA Bu çalýþmada profilaktik antibiyotik uygulanan grupta tavþanlarýn diz eklemlerine mikroorganizma inoküle edildikten sonra üç haftanýn sonunda belirgin herhangi bir eklem hasarý saptanamazken, enfeksiyon inoküle edildikten sonra sadece antibiyotik tedavisi grup ile antibiyotik + NSAID tedavisi uygulanan tavþan gruplarýnda diz eklemlerinde belirgin derecede kýkýrdak hasarý oluþmuþtur. Mikroskopik olarak kollagen boyanmasý, sadece antibiyotik kullanýlan grupta hiç saptanamazken antibiyotik + NSAID uygulanan grupta ise minimal görülmüþtür. Profilaksi grubu ile farklar anlamlýdýr. Daha önce yapýlmýþ bazý çalýþmalarda saptandýðý gibi sadece antibiyotik tedavisi bir eklem enfeksiyonunda sekizinci saatte baþlayan glikozaminoglikan kaybýný engellemekte baþarýlý olmamaktadýr 1-4,7,8. Meydana gelen kayýbý önlemek ancak mikroorganizma ekleme verilmeden profilaktik antibiyotik kullanýlýrsa mümkün olabilmektedir 1,2,7,8. Çalýþmamýzda antibiyotikle birlikte NSAID kullanýlmasýnýn kýkýrdak hasarýný önlemede çok belirgin bir faydasý olmadýðý gösterilmiþtir. Salter in kriterlerine göre, antibiyotik + NSAID kullanýlan grupta eklem hasarýnýn derecesi sadece antibiyotik kullanýlan gruba göre daha az olsa da, ikisi arasýnda istatiksel bir fark yoktur. Daha önce Smith ve arkadaþlarý tarafýnda yapýlmýþ benzeri bir çalýþmada 3 ise NSAID (naproksen sodyum) kullanýmý ile kýkýrdak matriksinde kayýbýn daha az olduðu gösterilmiþtir. Ancak bu çalýþmada NSAID kullanýmý mikroorganizmanýn inokülasyonundan 24 saat önce baþlatýlmýþtýr. Smith ve arkadaþlarýnýn 1997'de yayýnlanmýþ çalýþmalarýnda 3 sadece antibiyotik kullanýmýnýn stafilokok enfeksiyonunu ortadan kaldýrdýðý, ancak meydana gelen kýkýrdak çözülmesini engellemediði ve kýkýrdaðýn glikozaminoglikan ile kollagen içeriðinin azaldýðý gösterilmiþtir. Yine bu çalýþmaya göre naproksen sodyum enfeksiyondan sonra üçüncü haftada glikozaminoglikan ve kollagen düzeyleri üzerinde etkilidir. Bu olay ilk olarak Curtis ve Klein in çalýþmalarý 9 ile Daniel ve arkadaþlarýnýn yaptýðý araþtýrmalarda saptanmýþtýr 10. Yapýlan diðer araþtýrmalarda da enfekte eklemlerin glikozaminoglikanlarýný kollagenden önce kaybettikleri saptanmýþtýr 2. Yine Smith ve arkadaþlarýnýn çalýþmasýnda dizde þiþliðin azalmasýný saðlayan naproksen sodyumun, kýkýrdak çözülmesini azaltmadaki olumlu etkilerinin, yeterli serum düzeyi saðlanabildiðinde, sinovial enflamasyonu azaltmasýndan ileri geldiði öne sürülmüþtür 3. Bizim çalýþmamýzda tavþanlarda serum ilaç düzeyini saptamamýzýn mümkün olmayýþý bu tür bir yargýya varmamýzý engellemektedir. Ancak ampirik olarak üç haftanýn sonunda NSAID verilen tavþanlarda, verilmeyenlere göre eklem hasarýnýn makroskopik ve mikroskopik olarak göreceli olarak daha az olduðu saptanmýþtýr. Riegels-Nielsen ve arkadaþlarýnýn 8,11 çalýþmalarýnda gösterildiði gibi enfekte eklemde, iki destrüktif olay birbirini takiben meydana gelmektedir. Ýlk olarak sinovial membran ve kýkýrdak arasýnda meydana gelen inflame ve hipertrofiye sinovial doku pannusa dönüþür. Bu olay daha çok sinovial membran ve kýkýrdaðýn birbiriyle temas alanlarýnda görülür. Oluþan pannus kýkýrdaðý iþgal eder ve aþýndýrýr. Eþ zamanlý olarak enfekte eklemde daha genel bir reaksiyon görülür. Saptanan olay kýkýrdaðýn safranin-o ile boyanma yeteneðindeki azalmadýr ve glikozaminoglikan azalmasý için spesifiktir. Yine Riegels-Nielsen e göre enfekte bir eklemde major kýkýrdak deðiþiklikleri 7. günde belirgindir 11. Deneysel ve klinik çalýþmalar sonunda iltihabi reaksiyonun kalýcý deðiþikliklere yol açmasýný engellemek için, septik artritte tedaviye hastalýðýn 5. gününden önce eklem sterilizasyonu saðlayacak þekilde çok erken baþlanýlmasýnýn önemi bilinmektedir. Geç kalýnmýþ olgularda ise enfeksiyonu tedavi etmek mümkün olsa bile kýkýrdak hasarý kaçýnýlmaz olmaktadýr. Bir çalýþmada antibiyotik tedavisine enfeksiyondan 4, 8 ve 12 saat sonra baþlanýlmýþtýr. Antibiyotik tedavisine geç baþlanan olgularda glikozaminoglikan yoðunluðunun azaldýðý saptanmýþ, ancak kýkýrdakta erozyon saptanamamýþtýr 2. Bu çalýþmadan elde ettiðimiz sonuç eklem cerrahisinde kullanýlan profilaktik antibiyotiðin, sonradan enfekte olsa bile eklem kýkýrdaðýndaki

5 64 ARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / TURKISH JOURNAL O ARTHROPLASTY ARTHROSCOPIC SURGERY irreversible deðiþiklikleri engellemek açýsýnda önemli olduðudur. Tedaviye NSAID eklendiði zaman kýkýrdak parçalanmasýný engellemedeki olumlu etkileri çok belirgin deðildir. Ancak elde edilen bu sonuçta bizim ilaca mikroorganizma inokule edildikten sonra baþlamamýzýn etkisi olabilir. Benzeri diðer çalýþmalarda NSAID kullanýmýna inokülasyonda 24 saat önce baþlanýlmýþtýr 3. Bu çalýþmadan elde ettiðimiz klinik sonuç ise özellikle diz artroskopisi gibi outpatient cerrahi giriþimlerde, eklem penetrasyonu iyi olan, profilaktik antibiyotik kullanýmýnýn genel kanýnýn aksine gerekli olduðu yönündedir. Deneysel düzeyde septik artrit antibiyotik ile tedavi edilebilirse de, klinikte artrosentezin mutlaka, eklemin cerrahi olarak drene edilmesinin ise çoðu kez gerekli olduðu unutulmamalýdýr. KAYNAKLAR 1. Wysenbeek AJ, Leitman M, Amit M, Luskhov G, Robinson D, Boldur I, Nevo Z. Experimental septic arthritis in rabbits treated by a combination of antibiotics and steroid drugs. Clin Exp Rheum 1996; 14: Smith RL, Schurman DC, Kajiyama G, Mell M, Gilkerson MS. The effect of antibiotics on the destruction of cartilage in experimental infectious arthritis. J Bone Joint Surg 1987; 69-A: Smith RL, Kajiyama G, Schurman DJ. Staphylococcal septic arthritis: antibiotic and nonsteroid anti-inflammatory drug treatment in a rabbit model. J Orthop Res 1997; 15: Riegels-Nielsen P, rimodt-möller N, Jensen JS. Rabbit model of septic arthritis. Acta Othop Scand 1987; 58: Nord KD, Dore DD, Deeney V, Armstrong AL, Cundy PJ, Cole B, Ehrlich MG. Evaluation of treatment modalities for septic arthritis with histological grading and analysis of levels of uronic acid, neutral protease and Interleukin-1. J Bone Joint Surg 1995; 77-A: Salter RB, Bell RS, Keeley W. The protective effect of continuous pasive motion on living articular cartilage in acute septic arthritis. An experimental investigation in the rabbit. Clin Orthop 1981; 159: Esterhai JL, Gelb I. Adult septic arthritis. Orthop Clin North Am 1991; 22: Riegels-Nielsen P, rimodt-moller N, Sorensen M, Jensen JS. Antibiotic treatment insufficient for established septic arthritis. Staphylococcus aureus experiments in rabbits. Acta Orthop Scand 1989; 60: Curtiss PH Jr, Klein I. Destruction of articular cartilage in septic arthritis. I. In vitro studies. J Bone Joint Surg 1963; 45-A: Daniel D, Akeson W, Amiel D, Ryder M, Boyer J. Lavage of septic joints in rabbits: effect of chondrolysis. J Bone Joint Surg 1976; 58-A: Williams RJ, Smith RL, Schurman DJ. Septic arthritis. Staphylococcal induction of chondrocyte proteolytic activity. Arthritis Rheum 1990; 33: