ANTİKOAGÜLAN İLAÇLARVEDİŞHEKİMLİĞİ

Transkript

1 T.C. EgeÜniversitesi Tıp Fakültesi TıbbiFarmakolojiAnabilim Dalı ANTİKOAGÜLAN İLAÇLARVEDİŞHEKİMLİĞİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi:MuhammedYunus AYKAN Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Sibel GÖKSEL İZMİR

2 3

3 T.C. EgeÜniversitesi Tıp Fakültesi TıbbiFarmakolojiAnabilim Dalı ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR VE DİŞHEKİMLĞİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi:Muhammed Yunus AYKAN Danışman Öğretim Üyesi:Prof. Dr. Sibel GÖKSEL İZMİR

4 ÖNSÖZ Yaşamımboyuncabeni her zamandestekleyenaileme, teziminplanlanmasındabeniyönlendirenveçalışmalarımdayardımlarınıesirgemeyentezhocam Sayın Prof. Dr. Sibel GÖKSEL e çokteşekkürederim. Saygılarımla, İZMİR-2014 Stj. Diş HekimiMuhammed Yunus AYKAN 5

5 GİRİŞ HEMOSTAZ VE PIHTILAŞMA Pıhtılaşma Mekanizması Protrombinin Trombine Dönüşmesi Fibrinojenin Fibrine Dönüşmesi ve Pıhtı Oluşması Ekstrensek Yol İntrensek Yol ORAL CERRAHİYİ KOMPLİKE HALE GETİRENANTİKOAGÜLAN FARMAKOTERAPİ ANTİKOAGULANLAR HEPARİN ORAL ANTİKOAGULANLAR KUMARİN TÜREVLERİ İNDANDİON TÜREVLERİ YENİ ORAL ANTİKOAGULANLAR RİVAROKSABAN DABİGATRAN ORAL ANTİKOAGULANLARIN DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ ANTİKOAGULAN İLAÇ KULLANIMI Antikoagulan Uygulanan Hastalıklar DİŞ CERRAHİSİ GEREKTİĞİNDE ANTİKOAGÜLAN KULLANANHASTALARIN YÖNETİMİ İÇİN REHBER Dental Tedavi Çeşitleri Oral Cerrahi Operasyonu GeçirecekAntikoagülan Kullanan Hastalarda Kanama Riski Sürekli Antikoagülan Kullanan Hastalarda Kanama Riski Oral Cerrahi Opersyonundan Önce Antikoagülanları Kesmek Güvenli midir? Antikoagülan İlaçlar Kesildiğinde Oluşabilecek Tromboz Riski Antikoagülan İlaçlar Kesildiğinde Oral Cerrahi Operasyonu OlacakHastalarda Önemli Kanama Riski

6 6.ANTİKOAGULAN TEDAVİ İÇİN YAPILAN TESTLER Dental Bir Prosedürden Önce Ne Zaman INR Ölçülmelidir? HEMOSTATİK MALZEMELER Kanı Durdurucu Lokal Tedbirler ANTİKOAGÜLANLAR ve İLAÇ ETKİLEŞİMİ Antikoagülanlar ve Profilaktik Antibiyotikler...36 SONUÇ.37 KAYNAKLAR. 39 ÖZGEÇMİŞ..44 7

7 GİRİŞ Günümüz diş hekimliğinde tedavinin planlama aşamasında dikkat edilmesigereken en önemli evre hastaların sistemik nedenlerle kullanmak zorunda olduklarıilaçların yapılacak tedaviye göre modifiye edilmesi ya da geçici olarak durdurulmasıişlemidir.bir diş hekiminin ilk görevi hastasının kullandığı ilaçların hasta üzerindekifizyolojik ve psikolojik etkilerini bilmek ve buna göre doğru tedavi planlamasınıyapmaktır. İşlemden önce alınacak tedbirler intraoperatif ve postoperatifevrelerdehasta ve hekimi rahatlatacaktır. Planlama aşamasında laboratuar testleri vekonsültasyon işlemi ihmal edilmemeli ve sonuçlar mutlaka hastanın dosyasındabulundurulmalıdır. Bu aşama medikal ve hukuksal açıdan önemlidir. 8

8 9

9 1. HEMOSTAZ VE PIHTILAŞMA Hemostaz, kan kaybının önlenmesi anlamına gelir. Damar yırtılması veyazedelenmesini takibenhemostaz aşağıdaki sırayla gerçekleşmektedir (1). 1. Şiddetli damar daralması, 2. Trombosit tıkacın oluşması, 3. Kanın pıhtılaşması, 4. Yaralı bölgede fibröz dokunun gelişmesi ve yarayı onarması. Kan damarı yaralanınca damar çeperi daralır. Daralma, sinirsel refleksler, yerelmiyojenik spazm, zedelenen dokudan ve trombositlerden açığa çıkan tromboksana2 gibi vazokonstriktör etkenler aracılığı ile gerçekleşir (1). Trombosit tıkaç damarda oluşan küçük bir deliği tıkayabilir. Trombositlerkesik bir damar yüzeyine temas ettiklerinde şişmeye ve düzensiz bir biçim almayabaşlarlar. Trombositler adenozindifosfat (ADP) salgılarlar. ADP ile tromboksan A2,bölgedeki trombositleri aktive ederek ilk aktive olan trombosite yapışmalarını sağlarve böylece trombosit tıkaç oluşur. Hemostazı sağlayan üçüncü mekanizma kanın pıhtılaşmasıdır. Eğer damarhasarı ciddiyse pıhtılaşma saniye içinde, hafifse 1-2 dakika içinde başlar.damarın çok büyük olmadığı durumlarda hasar, 3-6 dakika sonra tüm damar açıklığıpıhtıyla kapatılacak şekilde onarılmış olur. 20 dakika ile 1 saat arasında pıhtınınbüzüşmesiyle damarın açıklığı daha iyi kapanmış olur. Pıhtı oluşumundan sonrafibroblastlar bölgeyi çevreler ve pıhtı boyunca bağ dokusu oluşumu başlar (1). 1.1 Pıhtılaşma Mekanizması Pıhtılaşma üç aşamada gerçekleşmektedir (Şekil 1):Kan damarındaki zedelenmeye yanıt olarak protrombin aktivatörü olarakadlandırılan kompleks oluşur. Bu aktivatör yardımı ile 10

10 protrombinin trombinedönüşümü gerçekleşir. Trombin, fibrinojeni fibrin iplikler haline dönüştürür. Fibrinise içinde kan hücreleri, trombositler ve plazmanın bulunduğu bir ağda kanınpıhtılaşmasını sağlar (1) Protrombinin Trombine Dönüşmesi Protrombin kolayca daha küçük bileşenlere ayrılabilen, stabil olmayan birplazma proteinidir. Sürekli olarak karaciğerde üretilmektedir. Karaciğerdeki yapımıbozulduğu takdirde 24 saat içinde kandaki konsantrasyonu pıhtılaşmayı sağlayacakdüzeyin altına iner. Karaciğerde protrombin yapımı için K vitamini gereklidir. Kvitamini yetersizliğinde veya karaciğer hastalıklarında protrombin yapımıbozulacağından kanama eğilimi ortaya çıkar (1,2) Fibrinojenin Fibrine Dönüşmesi ve Pıhtı Oluşumu Fibrinojen karaciğerde üretilen yüksek molekül ağırlıklı bir plazma proteinidir.çok büyük bir protein olduğundan doku aralığına çok az miktarda sızabilmektedir.trombin, fibrin molekülünü yapısındaki dört peptidi ayırarak fibrin monomerinedönüştüren bir enzimdir. Fibrin monomeri diğer fibrin monomerleriyle birleşir vepolimerize olarak uzun fibril ipliklerini oluşturur. Bu iplikler de pıhtı ağını oluşturur.plazmada bulunan fibrin sabitleştirici faktör, oluşan fibrin ağını sağlamlaştırır. Fibrinsabitleştirici faktör pıhtıya takılan trombositlerden de salınır. Fibrin sağlamlaştırıcıfaktör, fibrin monomerleri arasında kovalent bağlar oluşmasını sağlar ve böylecefibrin ağı sıkılaşır (1,2). 11

11 Şekil 1. Pıhtılaşma mekanizması Pıhtılaşma protrombin aktivatörünün oluşumuyla başlar. Protrombin ikiyolla oluşur (Şekil 2): 1. Ekstrensek Yol: Damar duvarı ya da çevre dokulardaki bir yaralanmaylaaktive olur. 2. İntrensek Yol: Kanın içinde başlar. Her iki yolda da bir dizi beta globulin plazma proteini yer alır. Bu faktörlerproteolitik enzimlerdir ve pıhtılaşma sürecinde zincirleme gelişen reaksiyonlarıtetiklerler ve pıhtılaşma faktörleri olarak bilinirler (1,2) Ekstrensek Yol Üç aşamada gerçekleşir: 1. Bütünlüğü bozulan dokudan doku tromboplastini serbestleşir. 2. Doku tromboplastin kompleksi faktör VII ile birleşir, doku fosfolipidleri vekalsiyumun da varlığında faktör X aktif hale gelir. 12

12 3. Aktif faktör X, serbest haldeki doku fosfolipidleri ve faktör V ile birlikteprotrombin aktivatörü denilen kompleksi oluşturur ve bu aktivatör birkaçsaniye içinde protrombini trombine dönüştürür. Pıhtılaşma sürecitanımlandığı biçimde ilerler (1,2) İntrensek Yol Farklı basamaklarda gerçekleşmektedir: 1. Travma sonucu faktör XII aktifleşir. Trombosit faktör III diye adlandırılanve bir lipoprotein içeren trombosit fosfolipidleri oluşur. Bunlar dahasonraki aşamalarda rol alırlar. 2. Aktif haldeki faktör XII, faktör XI i aktifleştirir. Bu işlem kininojenvarlığında meydana gelir. 3. Aktif haldeki faktör XI, faktör IX u enzimatik olarak aktifleştirir. 4. Aktif haldeki faktör IX, faktör VIII, trombosit fosfolipidleri ve faktör III ilebirlikte faktör X u etkinleştirir. Faktör VIII yetmezliği (hemofili) veyatrombosit kaynaklı faktörlerin azlığı (trombositopeni) bu adımın oluşumunubozmaktadır. 5. İntrensek yoldaki bu son adım ekstrensek yoldaki ile aynıdır. Aktif haldekifaktör X, faktör V ve trombosit ya da doku fosfolipidleriyle bir komplekshalinde protrombin aktivatörünü oluşturur. Bunun yardımıyla protrombintrombine dönüşmekte ve trombin yardımıyla da fibrinojen fibrinedönüşerek pıhtılaşmanın son basamağı gerçekleşmektedir. İntrensek yoldaki ilk iki adım dışında kalsiyum iyonları tüm basamaklar içingereklidir. Kalsiyum yokluğunda pıhtılaşma gerçekleşmez. Vücutta kan kalsiyumdüzeyinin pıhtılaşmaya engel olacak seviyenin altına düşmesiyle çok nadirkarşılaşılır (1,2). 13

13 Şekil 2. Ekstrensek ve intrensek yollar aracılığıyla protrombin oluşumu ve pıhtılaşma. TF, doku faktörü 2. ORAL CERRAHİYİ KOMPLİKE HALE GETİRENANTİKOAGÜLAN FARMAKOTERAPİ Dişhekimliği klinik uygulamalarında cerrahi işlemleri komplike hale getiren ilaç kullanımları arasında ensık karşılaşılan gruplardan biri antikoagülanlardır. Oral cerrahi işlemin başarılı olmasıiçin hekim bu ilaçların öncelikle özelliklerini tam olarak bilmeli ve gerekliper-operatif önlemleri almalıdır (3). Yetişkinleri tedavi eden diş hekimleri reçete edilmiş ya da reçetesiz satılanantikoagülan etkili ilaçlar kullanan hastalarla karşılaşırlar. Bu durumda tedaviplanının değişmesine neden olur. İlaçlar, kandaki pıhtılaşma faktörlerinin miktarınıazaltmakla beraber trombositlerin agregasyon kabiliyetlerini de bozar. Ayrıcapıhtılaşma faktörlerinin üretimini de olumsuz etkileyebilir (3). Antikoagülan ilaç kullanımı çok yaygın olduğu için diş hekimleri antikoagülantedavisi gören hastalarına yeni metodlar geliştirerek yaklaşmalıdır. Tedaviye gelenhastaların medikal 14

14 düzenlenmesine yalnızca konsültan hekim değil, diş hekimi dekatkıda bulunur. Tedavi planlamasının yapılmasında diş hekimi aktif rol almalıdır.doktorlar ve diş hekimleri antikoagülan kullanan hastalara karşı eğitim almalıdırlar.bazen konsültan hekimin antikoagülan ilaçları kestirmesi doğru bir kararolmamaktadır, ancak konsültan hekimin genel cerrahi bilgisi ve deneyiminin dahaileri seviyede olması gerektiği de unutulmamalıdır (3). Diş hekimleri basit bir oral cerrahi öncesi bile hastalarının birçoğunaantikoagülan ilaçlarını bırakmalarını tavsiye etmektedir. Aslında bu uygulamayıçürütecek bir çok literatür de bulunmaktadır (4-6). Bazı hastalar daha önceki şiddetli kanama deneyimlerinin yarattığı korkuyüzünden dental tedavi öncesi antikoagülan ilaç alımlarını durdurmaya gönüllüolmaktadır. Antikoagülan tedavinin bırakılmasındaki bir başka temel düşüncehekimin kanamanın azalmasına bağlı olarak çalışma alanının görüşünü ve çalışmasüresini arttırmak istemesidir (3). 3.ANTİKOAGULANLAR Diş çekiminden sonra bir komplikasyon olarak postoperatif kanamagörülebilir.birçok olguda bu durum hatalı bir teknik sonucunda kemikyumuşak dokunun zedelenmesi ile meydana gelebilir. Ender olarak da kemikkan hastalıkları ya da ilaçların neden olduğu kanama şeklinde karşımızaçıkabilir.bazen de pıhtılaşma olayındaki gecikmeden dolayı olabilir.diş hekiminin yukarıdaki nedenlerden ötürü antikoagulan ilaçların özelliklerini iyi bilmeli,klinik belirtiler ve gereken önlemlerin alınması konusunda bilinçli olmasıgerekmektedir. Kanın pıhtılaşması kompleks bir biyolojik olaydır.antikoagülan ilaçlar (heparin, kumarin türevleri, indanidol türevleri)pıhtılaşma faktörlerinin etkinliğini veya sentezini bozarak pıhtılaşma olayınıinhibe eden ve böylece kanın koagülasyon özelliğini azaltan 15

15 ilaçlardır.antikoagülan tedavisi gören hastalarda ilacın pıhtılaşma mekanizmasıüzerindeki etkilerinden dolayı diş hekimi bu hastaları tedavi ederkenoperasyon sırasında ve sonrasında ciddi kanamalar olabileceğini akıldatutmalıdır. Antikoagülan tedavinin durdurulmasıda tromboembolikolaylara yol açacağından hastayı risk altında bırakır. Dolayısıyla diş hekimiantikoagülan tedavi gören hastanın doktoru ile konsültasyona gitmeli, kısasüreli antikoagülan tedavisinin kesilmesinde ortaya çıkabilecek risklerikonuşmalıdır. PT/INR sonuçları da değerlendirilmelidir(5,7). Diş hekimi hastanın doktoru ile yaptığı konsültasyonda onun en son INRdeğerlerini öğrenmelidir.eğer sonuçlar stabil ( ) ve tedavi ediciseviyelerde ise cerrahi olmayan yada küçük cerrahi girişimleri başlatabilir. Antikoagülan tedavide en çok kullanılan ilaçlar heparin ve warfarindir(coumadin ). Heparin tedavisi altındaki birçok hasta hastanede yataraktedavi görmekte olup bu hastalara heparin genellikle i.v. infüzyon şeklindeverilir ve acil tedaviyi takiben hastaneden çıkınca warfarin ile devam edilir. Heparinin antikoagülan etkisi hemen başlar, warfarinin etkisi ise tedaviyebaşlandıktan sonra en az 24 saat geçtikten sonra görülür. Dental cerrahiişlem gerektiğinde operasyondan 2 saat önce heparin verilmesi durdurulur,operasyon yapıldıktan 4 saat sonra heparine başlanabilir. Aspirin tedavisi görmekte olan hastalar da ilacın trombositler üzerindekietkisine bağlı olarak kanama problemi yaşayabilir. Aspirinin trombositlerdemeydana getirdiği hasar dolaşımdaki trombositlerde kalıcıdır ve butrombositler etkilenmemiş olan yenileri ile yer değiştirinceye kadar (7-10 gün)kandadolaşmaya devam eder. Aspirin trombositleri ve koagülasyon mekanizmasını etkilemesine rağmenaspirin tedavisi görenlerde genellikle ciddi kanama problemi yaşanmaz.çoğu hastada kanama zamanı biraz uzamıştır (9-12dak). Ancak bazı aşırıduyarlı, yani idiyosenkrazisi olan hastalarda 16

16 kanama zamanında ileriderecede uzamalar olabilir. Kanamaya yol açacak dental girişimlerdehastanın doktoru ile konsültasyon yapılarak diş tedavisinden en az 3 günönce aspirin kullanımı bıraktırılabilir ve yeterli doku iyileşmesi sağlanıncaya vepostoperatif kanama riski en aza indirilinceye kadar (1-2 gün) aspirinkullandırılmayabilir. Tüm dünyada milyonlarca hastaya, çeşitli rahatsızlıklarından ötürüantikoagulan ilaçlar reçete edilmektedir.antikoagülan kullanan hastalar ve builaçların yarattığı komplikasyonlar günümüz dişhekimliğini ilgilendiren enönemli sorunlardandır. Antikoagulan kullanan hastalarda, invaziv dentaltedaviler sonucu hayatı tehdit eden kanamalar, baş ve boyun bölgesanatomik boşluklarında büyük hematomlar gelişebildiği bilinmektedir(8,9,10). 3.1.HEPARİN Heparin kanın pıhtılaşmasını in vivo ve in vitro olarak olarakengeller.1916 yılında ilk kez McLean tarafından farklı hayvan türlerinin (sığır, öküz vb) karaciğerinden elde edildiği için bu maddeye heparin adı verilmiştir.heparin, vücutta hemen hemen her organda bulunur.fakat enfazla akciğerde ve barsak mukozasında bulunur. Kimyasal yapı bakımından kompleks birpolisakkarittir. Molekül ağırlığı ile arasındadır ve kristalize olarakelde edilmiştir.yapısında çok sayıda sülfirik asit grupları bulunmaktadır.bunedenle güçlü asit özellikleri olan ve elektriksel olarak negatif yüklü birbileşiktir.antikoagulan özelliğinin bunda ötürü olduğu sanılmaktadır. Heparinin kan dolaşımı dışındaki dağılımının minimal olduğu düşünülmekteydi; ancak yapılan araştırmalarda kan dolaşımı dışında ayrıca alveolar makrofaj,karaciğer, dalak, retiküloendoteliyal sistem(res) ve damar düz kas hücrelerine de dağıldığı gösterilmiştir.bu durum rezidüel etki ile heparin reboundu nun oluşmasına sebep olmaktadır. Heparinin başlıca iki etkisi vardır. 1. Kan pıhtılaşmasının inhibisyonu 17

17 2. Dokularda lipoprotein lipaz enzimini çözme Lipoprotein lipaz, dolaşımda düşükdansiteli lipoproteinlere ve çok düşük dansiteli lipoproteinlere bağımlıtrigliseridlerden serbest yağ asitlerinin serbestlenmesine neden olur. Heparin tarafından koagulasyon inhibisyonu,bir serum proteaz inhibitörü olanantitrombin 3 tarafından serum proteazların inaktivasyonunun hızlanmasıylameydana gelir. Heparinin güçlü antikoagulan etkisi tarafından maskelenen zayıf koagulanetkiside vardır.trombosit agregasyonunu arttırıcı etkisi, trombositlerden adenozindifosfat salıverilmesini artırmasına ve antiagregan ve vazodilatör özellikteki prostaglandin türevi olan prostasiklini nötralize etmesinebağlıdır.heparin damar çeperine güçlü bir elektronegatif yük bindirir ve buözelliği nedeniyle de damar endotelinde pıhtı oluşmasını engeller. Heparinin antikoagulan etkisi iki test ile değerlendirilir. 1. AKTİVEEDİLMİŞ PARSİYEL TROMBOPLASTİN ZAMANI (aptz):rutin olarak kullanılanduyarlı ucuz bir testtir.normalde saniye olan aptz nin heparintedavisi ile 1,5-2,5 katı uzaması istenir. 2. AKTİVE EDİLMİŞ KOAGULASYONZAMANI (akz):normalde saniye olan akz zamanı heparin tedavisi ile2-2,5 katına çıkar. Yüksek tromboembolizm riski nedeniyle warfarin kullanan hastaların cerrahitedavi planlamalarında antikoagülan tedavisinin kestirilmesi mümkün değildir.bu gibi durumlarda hasta hospitalize edilerek warfarin 3 gün kesilip heparinile tedaviye devam edilir. Heparinin yarılanma ömrü kısa olduğu içincerrahiden 4-6 saat önce kesilip daha sonra tekrar başlanabilir. Akutpostoperatif süreç sonunda tekrar warfarin tedavisine geri dönülür vehastanın protrombin zaman (PT) değeri takip edilerek heparin desteğinin kesileceği zamanbelirlenir. Heparinin etkisi kontrol edilemeyen akut kanama durumlarındaprotamin veya taze dondurulmuş plazma ile hızlı ve kolay bir şekildeortadan kaldırılabilir. 18

18 Emilme,metabolizma ve atılımı:heparin sindirim kanalında parçalandığıiçin per oral yoldan kullanılmaz. Dolaşıma geçtiğinde plazmada bulunur,kanelemanları tarafından tuttulmaz. Retiküloendotelial sistem (RES) tarafından tutulur.karaciğerdeki heparinaz fermenti aracılığı ile hidrolize olarak etkisiz halegetirilir. Kanda heparinaz aktivitesi yoktur.heparin,heparinaz ile heparinedöner ve bu da idrarla atılır.yüksek dozda verildiğinde idrarda aktif olarakheparine rastlanır.hastalarda yüksek ateş varsa; antihistaminikler, tetrasiklinve digital glikozitleriyle tedavisi yapılıyorsa heparinin dozu biraz yükseltilmelidir.çünkü budurumda heparinin antikoagulan etkisi azalır(11,12) ORAL ANTİKOAGULANLAR Oral antikoagulanlar K vitamini antagonistleridir. Karaciğerde yapılanpıhtılaşma faktörlerinin sentezinin son basamağını önleyerek indirekt etkigösterirler.in vivo koagulasyonu önleyebildikleri halde in vitroetkisizdirler.akut etkili olmayıp,etkilerinin ortaya çıkması için 24 saatlik birlatent süreye gereksinimvardır. Antikoagulan etkileri doza bağlı olarak ortayaçıkar. Oral antikoagulan tedavisi sırasında ilacın dozu plazmada protrombinve diğer pıhtılaşma faktörlerinin konsantrasyonunu belirlemeye yarayantestlerle saptanır.bu testlerin en fazla kullanılanı tek basamaklı protrombinzamanı testi olup esas olarak faktör 8 düzeyini gösterir. Quick testi ile protrombin zamanı yaklaşık 12 saniyedir. Oral antikoagulanlarile tedavide amaç, kullanılan tromboplastinin elde edildiği kaynağa göre budeğerin birkaç misli kadar uzamasını sağlamaktır. Oralantikoagulanlar kimyasal yapılarına göre ikiye ayrılır(7,8): 1. Kumarin türevleri 2. İndandion türevleri KUMARİN TÜREVLERİ: Kumarin bileşikleri sindirim sisteminden yavaş emilir.ağızdan verildikten saat sonra en yüksek düzeye ulaşır.kumarin bileşikleri karaciğer hücresine direkt etkiyle 19

19 protrombin,prokonvertin,plazma tromboplastin komponent vestuart power faktörü gibi pıhtılaşmada aracı bazı moleküllerin sentezini inhibe ederek koagulasyonu önler.in vitroetkisizdir. Etkileri protrombin zamanı ölçülerek saptanır. Ağızdan alındıktansonra ancak saatsonra protrombin zamanında uzama başlar.damariçi verilmeleri bekleme dönemini kısaltmaz. Antikoagulan etkileri kandakikonsantrasyonları ile orantılıdır. Karaciğer hücrelerinin mikrozamlarındabulunan enzimlerle etkisiz hale gelir. Karaciğerde mikrozomal enzim indüksiyonu yapan fenobarbitol, kloralhidrat,meprobamat gibi ilaçlarlabirlikte verilmesi halinde daha yüksek dozda kullanılmaları gerekir. Buna karşınmikrozomal enzimleri inhibe eden bazı analjeziklerden sonra kumarinmetobolizmasi yavaşladığından hastada toksik belirtiler ortaya çıkabilir.fenilbutazon, antibiyotikler ve salisatlar kumarinlerin albümine bağlanmalarınıönleyerek kolaylıkla dokulara geçmesini sağladıklarından kümarinin etkisiniarttırırlar.kinin,kinidinde antikoagulan etkisini arttırır. Bu durumun hangiyoldan olduğu bilinmemektedir. Aşırı doza bağlı olarak gelişen kanamalardaantidot olarak K vitamini kullanılır İNDANDİON TÜREVLERİ: Sık kullanılmazlar. K vitaminiantagonistlerinin etkilerini arttıran ve azaltan ilaçlar: A. Arttıran İlaçlar Phenylbutazon Cloralhidrat Salisilatlar Quinin Quinidin Bu ilaçlar proteine bağlanarak kumarini serbest hale geçirir. Antitrombositik etkileri de vardır. 20

20 B. Azaltan İlaçlar Barbituratlar Haloperidol Glutetimid Griseofulvin Antihistaminikler Reszprin Oral kontraseptifler Bu ilaçlar karaciğer mikrozomal enzim indüksiyonu yaparak kumarin türevi ilaçlarınyıkımlarını arttırırlar. Ayrıca, karaciğer fonksiyonları, K vitamininin emilim düzeyi, normal barsakflorası değişiklikleri, gıda alımındaki değişiklikler, beslenme düzeni de builaçların etkilerinde değişikliklere yol açabilir. Yan Etkiler ve Toksisite: Hemorajik komplikasyonlaren önemlileridir. Bunun dışında döküntüler,bulantı, kusma ve diare yapabilirler. Toksik vaskülit, hemorajik infarktlar ve deri nekrozları dahanadirdir. Bu yan etkilere indandion derivelerinde daha sık rastlanır. Builaçlara bağlı agranülositoz, trombositopeni, hepatit,nefropati ve eksfoliatif dermatit de bildirilmiştir. Tedavi dışında kullanılanantikoagulan maddeler(8,9,10): Oksalatlar Sitratlar Anilin Boyaları Proteolitik Enzimler Fibrinolitik Maddeler Streptokinaz ve Streptodornaz Hiyaluronidaz 21

21 3.3. YENİ ORAL ANTİKOAGULANLAR Trombozlar çok önemli morbidite ve mortalite nedenleridir. Günümüzdebu hastalıkların proflaksisi ya da tedavisinde kullanılmak üzere ruhsatlanmışolan oral (warfarin ve diğer vitamin K antagonistleri) ve parenteral (heparin, düşükmolekül ağrlıklı heparinler-dmah, fondaparinuks, hirudin, bivalirudin, lepirudin, argatroban) antikoagülan ilaçlar vardır (11,13). Son yıllarda bu ajanlara yenileri de eklenmiştir. Venöztromboembolizmin (VTE) proflaksisinde DMAH ler vefondaparinuks,tedavide ise DMAH ler, standart heparin, warfarin vefondaparinuks başlıca antikoagülan tedavi seçeneklerinioluşturmaktadır.arteriyel tromboembolizmin önlenmesi ve tedavisinde birincil önemdekiantiagregan ilaçlarla birlikte, belirtilen antikoagülan ajanlarında rolleri vardır.günümüzde VTE tedavisinde antikoagülasyon ile ilgili başlıca sorunlaraşağıda belirtilmiştir (11): DMAH lerin ciltaltı injeksiyonla verilmesi Oral vitamin K antagonistlerinin antikoagülan etkilerinin tahminedilememesi ve etkileşimler Kanama riski Bazı durumlarda ideal antikoagülasyon süresinin belli olmaması İdeal bir antikoagülan ilacın hızlı etkili, potent, güvenli, kolay uygulanabilir,besin-ilaç etkileşine girmeyen, uygun maliyetli bir ilaç olması ve tahmin edilebilir doz-yanıtilişkisi nedeniyle laboratuvar izlemi gerektirmemesi istenir. Olası bir kanamasorununda bir antidotunun bulunması arzu edilir. Günümüzde böyle birilaç mevcut değildir. Yaklaşık 100 yıldır bilinen bir antikoagülan olanheparinin daha düşük molekül ağırlıklı formlarının saflaştırılabilmesi ve ennihayetinde molekülün aktif bölgesi olan pentasakkarit kısmının sentetikkarşılığı olan fondaparinuksun üretilmesi daha etkin, kolay ve güvenli birparenteral 22

22 antikoagülasyon olanağı sağlamıştır. Bu ajanlar özellikle hastaneşartlarında tromboz profilaksisi ve erken tedavisi için gerekli özellikleritaşımaktadır. Yeni oral antikoagulanların yanı sıra son dönemlerde tikagrelor veprasugrel gibi yeni antikoagulanlar kullanılmayı başlanmıştır. Bu ilaçların yaygınkullanımının perioperatif antikoagulan ilaç kullanma stratejilerini değiştireceğiön görülmektedir.bu ilaçların kullanımının giderek artmasına karşın perioperatif kullanımlarıile ilişkili ayrıntılı bilgi cerrahi öncesi değerlendirme kılavuzunda dabulunmamaktadır. Cerrahi öncesi yeni antikoagulanların kesilme zamanlarınıniyi bilinmesi gerekmektedir. Nitekim cerrahi girişim öncesi ilaçların kesilmesi gereken zaman aralıkları Tablo 1 de verilmiştir (12). Yeni oral antikoagulanların yarılanma ömürleri karaciğer ve böbrek işlevleri ile ilişkili olarak hastalarda ciddi değişiklikler görülebilmektedir. O nedenle bu süreler böbrek ve karaciğer işlevleri normal olan hastalar için geçerlidir.günümüzde antikoagülasyonla ilgili karşılanamayan başlıca gereksinim genellikle 3 aydan daha uzun süre uygulanması gereken VTE tedavisi ve sekonder proflaksisi için warfarinden daha uygunbir oral ya da uzun etkili parenteral ilaç bulunmamasıdır. Warfarin oldukça potent bir ajan olmakla birlikte uygun dozun predikte edilememesi, sık INR izlemi gerekmesi,kanama riski ve hızlı etkili spesifikbir antidotun bulunmamasıdezavantajlardır.farmakogenomik çalışmalar daha uygun bir dozseçimini sağlayabilse de warfarin ile oral antikoagülasyon konusundaki sorunlarçoğunlukla devam etmektedir (13). Koagülasyonun yeni modeli iyi bir koordine hücre aktivasyonu ve kan pıhtısı oluşumu ilebağlantılıdır. Üç aşamalı bu yeni pıhtılaşma modelinde başlatma, büyütme(astaramplifikasyon) ve yayılma aşamaları vardır. Tablo 1. Kanama meyli yapanilaçların cerrahi girişim öncesi kesilmesi gereken süreler İLAÇLAR CERRAHİ GİRİŞİM ÖNCESİ KESİLMESİ GEREKEN SÜRE 23

23 UFH DMAH Fondaparinuks Rivaroksaban Apiksaban 4-6 saat 12 saat saat saat saat Kumadin 5 gün (veya INR <1.5) Hirudin Agratroban Dabigatran Kangrelor Klopidegrol Tiklodipin Prasugrel Tikagrelor Silastozol Düşük doz aspirin Absiksimab Tirofibam Eptifibatid 8-10 saat (veya aptt normale dönünceye kadar) 4 saat saat 1 saat 5 gün 10 gün 7 gün 5 gün 42 saat Etkinliği 7 gün sürer, ancak cerrahi öncesi kesilmesi önerilmez. 48 saat 8-10 saat 8-10 saat Kısaltmalar. DMAH, düşük molekül ağırlıklı heparin; UFH, fraksiyone edilmemiş heparin Başlangıç aşamasında fibroblastlardan salınan doku faktörü-tf (monositlerden TF veya endotel hücreleri tarafından taşınan başka bir TF) kanla temas ettiğinde aktive edilmiş faktör VII(dolaşan bir koagülasyon faktörü) ile katalitik bir reaksiyona girer ve TF/VIIa kompleksini oluşturur. TF/VIIa kompleksde faktörix ve X u aktive eder.x (Xa) faktör bir Xa/Va kompleksi oluşturur. Aktive edilmiş faktör X, ayrıca faktör IIa (trombin) oluşumunu uyarır, 24

24 ancak bu olay küçük miktarlarda trombin oluşumunu tetikler. Trombinin trombosit aktivasyonunu uyarması için daha fazla miktarlarda üretilmesi gerekmektedir. İkinci aşama olan amplifikasyon (ya da astarlama) fazında, koagülasyon artık dokuya taşınmıştır ve fibroblastların negatif yüklü olan yüzeyleri trombositlerin çökmesine çok daha iyi bir alt yapı hazırlayarak koagülasyon için uygun bir ortam oluşturur. Faktör Xa, faktör IIVa ile birlikte intrensek faktör tenaz kompleksini (FXa:FIIVa)oluşturur,bu kompleksin oluşumukoagülasyon sürecinin amplifikasyonu için gereklidir. Bu fazda ekstrensek yolakta oluşandan daha fazla FXa ve dolayısıyla daha fazla trombin oluşumu söz konusudur. Son faz olan yayılma aşaması, aktive hale gelmiş trombositlerin alana yoğun olarak göçüne bağlıdır. İntrensek tenaz kompleksi ile birlikte prothrombinaz (fxa:fva) kompleksi trombositlerin yüzeyine monte edilir ve adeta dantel gibi büyük ölçekli trombin üretimi gerçekleşir.bu yolla çok miktarda trombin oluşumu fibrinojenden fibrin oluşumunu tetikler ve stabil bir fibrin pıhtısı oluşur(13,14,15,) RİVAROKSABAN Rivaroksaban, Bayer Healthcare in Almanya Wuppertal Laboratuvarları nda sentezlenen ve BayerHealthCare ile Johnson & Johnson Pharmaceutical Research &Development, L.L.C tarafından geliştirilen bir ilaçtır.ülkemizdeki ruhsatlı endikasyonu alt ekstremitelerin majör ortopedik ameliyatını geçiren hastalarda, venöz tromboembolizmin (VTE) önlenmesidir. Tedavinin süresi majör ortopedik ameliyatın tipine göre saptanır.majör kalça ameliyatından sonra hastalar 5 hafta süreyle tedavi edilmelidir.majördiz ameliyatındansonra hastalar 2 hafta süreyle tedavi edilmelidir ve ilaç günde tek doz 10 mg lık tabletler şeklinde kullanılır.başlangıç dozu, ameliyattan sonra hemostazın sağlanmış olması kaydıyla, 6-10 saat içinde alınmalıdır.eğer bir doz unutulursa, hasta ilacı hemen almalı ve ertesi gün, önceki gibi günde bir kez almaya devam etmelidir.rivaroksaban, hızlı etki gösteren, yüksek biyoyararlanımı ve öngörülebilir doz-etki ilişkisi olan, pıhtılaşma takibi 25

25 gerektirmeyen, gıda ve ilaç etkileşim potansiyelidüşük olan bir antikoagülan ilaç olma özelliği taşımaktadır. Rivaroksabanın endikasyon çalışmalarından olan ROCKET AF çalışması (Rivaroksaban Once Daily Oral Direct Factor Xa InhibitionCompared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and EmbolismTrial in Atrial Fibrillation study) ile inme ya da sistemik emboliyi engellemeaçısından bu molekülün warfarinden daha kötü olmadığı (non-inferiorityçalışması) bildirilmiştir (16).Bunun yanı sıra aynı makalede rivaroksabanın güvenlikaçısından warfarine üstün olduğu da iddia edilmiştir.ancak bu iddiayı destekleyen veriler hastaların randomize edildikleri grubagöre değil, aldıkları tedavilere göre sınıflandırılarak karşılaştırıldığı tedaviedildiği şekliyle analizinin sonuçlarına dayandırılmıştır (as-treated analizi).klinik araştırmaların tarafsız ve yansız bir biçimde bildirilmesi içinstandartları koyan CONSORT bildirgesine göre (Consolidated Standards ofreporting Trials) bu tip üstünlük (superiority) iddiasında bulunabilmek için tedavi edildiği şekliyle analizi değil, hastaların aldıkları ilaç yerinerandomize edildikleri gruba göre sınıflandırılarak karşılaştırıldığı randomizeedildiği şekliyle analizi (intent-to-treat analizi) yapılmalıdır. ABD de Kasım2011 de onaylanan rivaroksabanprospektüsünde iki tane siyah kutu uyarısıyer almaktadır (19). Bu uyarılardavalvuler olmayan atriyal fibrilasyon hastalarında rivaroksabankullanımının kesilmesinin inme riskini arttırabileceği, böyle durumlarda başkaantikoagulanla devam edilmesi ve noraksiyel anestezi ya da spinal ponksiyon yapılan hastalarda spinal/epidural hematom gelişebileceği ve uzun sürelihatta kalıcı paralizilere yol açabileceği belirtilmiştir. Bu siyah kutu uyarıları her ne kadarwarfarin, enoksaparin ve diğer DMAH ler için de uygulanıyor olsa da yine dedikkat edilmesi gereken önemli komplikasyonlardır.her ne kadar atriyal fibrilasyon endikasyonunda acil tıp uygulaması açısından çok daha geniş birkullanım alanı olsa da, şu anda onaylanmış endikasyonu 26

26 dahilindekullanılırken gelişebilecek toksisitesi ve kanama yan etkisi sebebiyle dahasıklıkla karşılaşacağımız bir ajan olma özelliğini taşımaktadır.bu hastaların rutin kontrolleri esnasında sıklıkla tespit edilebilecek GGTartışı, transaminazlarda yükselme ve bulantı beklenen yan etkilerdendir.uygulama yerinde ateş ve periferik ödem sıklıkla görülebileceğinden buşikayetlerle başvuran hastaların yatıştırılması yeterlidir. Daha nadir olarakdiğer kolestatik enzimler, LDH, hatta bilirubinlerde yükselme gözlenebilir.aşırı doz alımında diğer faktor Xa inhibitörleri gibi özgül bir antidotu yoktur.ancak 8 saate kadar yapılan aktif kömür uygulamasının emilimi azalttığıbelirlenmiştir. Diyalize edilebilir bir molekül değildir. Protamin sülfat ve Kvitamininin rivaroksabanın antikoagulan aktivitesini etkilemesibeklenmemektedir.bu molekülü alan bireylerde sistemik hemostatikler (örneğin desmopressin,aprotinin, traneksamik asit, aminokaproik asit) ile deneyim ya da yararlarınailişkin bilimsel rasyonelde bulunmamaktadır. Ciddi kanama durumundaaktive protrombin kompleks konsantrelerinin kullanımı bilimsel olarakendikedir. Rivaroksaban ın artroplasti cerrahisi sonrası meydana gelebilecekve hasta hayatını tehdit edebilecek derin ven trombozunun önlenmesindedmah kadar, hatta daha etkili bir ilaç olduğudüşünülmektedir. Bu grup hastalarda rivaroksaban ve enoksoparinin aynıgüvenilirlikte ve etkin bir şekilde kullanılabileceği ve hastanın durumuna göretercih sebebi olabileceği sonucuna varılmıştır. Ayrıca enjeksiyon ileuygulanan DMAH yerine oral yolla rivaroksaban kullanımının, kullanımkolaylığı sağlaması nedeniyle medikal bakımın daha kolaylaşmasısağlanmıştır (16,17,18) DABİGATRAN Boehringer Ingelheim tarafından geliştirilmiştir. Yurtdışında rivaroksabanınruhsatında siyah kutu içerisinde yer alan uyarılar dabigatranınkontrendikasyonları içerisine alınmış ve aynen mevcuttur. Kullanan 50 kişideaşırı kanamaya bağlı ölüm görüldüğü iddialarına yanıt 27

27 olarak üretici firma RE-LY çalışmasında warfarin ve dabigatran kollarında kanama istenmeyenolay oranının denk çıkmasını göstermiştir (19).Aralık 2011 dethe Food and Drug Administration(FDA) tarafından yapılan bir açıklamayla bu yanıtdesteklenerek, Dabigatranın önerilen şekilde kullanıldığı zaman sağlıkaçısından önemli faydaları bulunduğu ve reçete eden hekimlerinprospektüste belirtilen önerileri izlemeleri uyarıları yapılmıştır (20). Buuyarılardan en önemlisi böbrek ve karaciğer yetmezliği hastalarındakullanımına ilişkindir. Mart 2011 de AHA tarafından sırf bu molekül için güncellenen Atriyal Fibrilasyon Kılavuzu nda, karaciğer yetmezliği hastalarında ve kreatininklerensi (KrKl) <15 ml/dk olanlarda kullanılmaması gerektiği net bir şekildebelirtilerek sınıf 1 değerlilikle AF hastalarında önerilmiştir.orta dereceli böbrek yetmezliğinde de (KrKl ml/dk) doz azaltımınagidilmesi önerilmektedir (21). Dabigatranın rivaroksabandan bir farkı da diyalize edilebilir bir molekülolmasıdır.dabigatran karaciğer yetmezliği hastalarında da kullanılmamalıdır.dabigatranın etkinliği ya da toksisitesi tam olarak olmasada apttdeğerleriyle izlenebilir ve 80 üzeri değerler yüksek kanama riski anlamınıtaşımaktadır.acil tıp pratiğinde sıklıkla karşılaşma ihtimalimiz olan kanamakomplikasyonu durumunda aktive protrombin kompleks konsantrelerininkullanımı, ya da rekombinan faktor VIIa ya da II, IX ve X konsantrelerininkullanımı düşünülebilir.dabigatranın antikoagulan etkisinin tersine çevrilmesindeki rolünü destekleyen bazı deneysel veriler bulunmaktadır,ancak klinik ortamlardaki yararları henüz sistematik bir şekilde ortayakonulmamıştır. Bu konudaki açığı kapatmak için hem çalışmalara hem deyasal düzenlemelere ihtiyaç vardır(19,20,21). Disulfiram, imipramin, metranidazol ve simetidin bunlara örnek olarakverilebilir.oral antikoagülan kullanan hastaların sedatif olarak barbitürat yerinebenzodiazepin türevlerini tercih etmeleri önerilir.simetidin ve omeprazol karaciğer mikrozomal enzimlerini inhibe 28

28 ederve antikoagülanların yıkımını önleyerek etkilerini artırır. Kolestiramin oral antikoagülasyon emilimini engeller. Kloramfenikol,makrolidler ve ketokonazol benzeri mantar ilaçları, karaciğer mikrozomalenzim inhibisyonu yaparak oral antikoagülanların etkinliğini artırırlar.serotonin geri alım inhibitörü antidepresan ilaçlar enzim inhibisyonuyaparak antikoagülan yıkımını engellerler. Yine amiodaron, diltiazem,verapamil de aynı etkiyle oral antikoagülan etkisini artırırlar. Ampisilin,kloramfenikol, tetrasiklin ve benzerleri, barsak florasını bozarak K vitaminisentezini olumsuz etkilerler.warfarin sodyumun adrenalin hidroklorür (HCl) ve oksitosin ile kimyasalreaksiyon oluşturduğu bilinmektedir.oral antikoagulanların en önemli yan etkileri,aşırı dozda kullanılmalarınabağlı olarak ortaya çıkan spontan kanamalardır.purpuraekimoz, hematüri,böbrek, gastrointestinal kanal ile diğer yerlerde kanamayapabilirler(19,20-21,). 3.4.ORAL ANTİKOAGULANLARIN DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ Trombosit fonksiyonunu ve agregasyonunu bozan asetil salisilik asid (ASA) veya diğernonsteroid ilaçlar, antikoagülanlarla birlikte kullanıldığında ciddi kanamaproblemleri ile karşı karşıya kalınabilir. Fibrin oluşumunu önledikleri gibihemostaz üzerinde de inhibisyon yaparlar.aspirin trombositleri ve koagülasyon mekanizmasını etkilemesine rağmenaspirin tedavisi görenlerde genellikle ciddi kanama problemi yaşanmaz. Çoğuhastada kanama zamanı biraz uzamıştır (9-12dk). Ancak bazı aşırı duyarlıyani idiyosenkrazisi olan hastalarda kanama zamanında ileri derecedeuzamalar olabilir. Kanamaya yol açacak dental girişimlerde hastanın doktoruile konsültasyon yapılarak diş tedavisinden en az 3 gün önce aspirinkullanımı bıraktırılabilir ve yeterli doku iyileşmesi sağlanıncaya ve postoperatifkanama riski en aza indirilinceye kadar (1-2 gün) aspirin kullandırılmayabilir.nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, kloral hidrat ve etakrinik asit, oralantikoagülanlara bağlanarak albuminden serbest hale getirirler. Böyleceplazma 29

29 konsantrasyonları yükselerek antitrombotik etkileri uzamaktadır.warfarin tedavisi gören hastaların analjezik olarak parasetamol grubunutercih etmeleri önerilir. Karaciğerde mikrozomal enzimleri inhibe edenmaddeler, oral antikoagülan maddelerin metabolizmasını geciktirir. Buşekilde de plazma konsantrasyonları yükselerek yarılanma ömürleri uzar. 4. ANTİKOAGULAN İLAÇ KULLANIMI Antikoagülan ilaçların başlıca kullanım alanı, pıhtı oluşumunu veya venözdamarlarda önceden var olan pıhtının büyümesini önlemektir. Bu pıhtı trombositlerve eritrositlerle dolu bir fibrin ağından oluşur. Kan akış hızının yüksek olduğuarterlerde gelişen pıhtılar ise çok az miktarda fibrin ve bol miktarda trombosittenoluşmaktadırlar. Bu nedenle arterlerdeki pıhtıların oluşumunun önlenmesindeantikoagülanların rolü daha azdır. 4.1 Antikoagülan Uygulanan Hastalıklar Kalp kapağı protezi taşıyan hastalar Kronik atriyal fibrilasyon olguları Hiperkoagülasyon olguları Venöz ve arteriyel tromboembolizm Serebrovasküler hastalıklar Kalp kapağı protezi taşıyan olgularda pıhtıların ve ven trombozlarınınönlenmesinde sıklıkla oral antikoagülan ilaçlar kullanılırken, arteriyel tıkanmaolgularında daha çok antitrombositer ilaçlar kullanılırlar. Tromboemboli riski, kalpkapağı protezi taşıyan hastalarda yüksektir ve kapağın lokalizasyonu ve replasmanıntipine göre riskin derecesinde değişiklikler gözlenir (3).Mitral kapak protezi taşıyan hastalarda risk, aort kapak protezi takılmışhastalara oranla daha yüksektir. Atriyal fibrilasyon hastalarında tromboembolizmriski, hastanın sahip olduğu tromboembolik risk faktörleriyle birlikte artış gösterir.bu faktörler aşağıda maddeler halinde verilmiştir (22): 30

30 Hastanın ileri yaşta olması (>75), Hipertansiyon varlığı, Diabetes mellitus varlığı, Sol ventriküler disfonksiyonu olması. Atriyal fibrilasyon ve geçirilmiş felç ya da kısa süreli iskemik atak hikayesibulunan hastalarda tromboembolizm riski yüksektir (%12-%15 yılda). Atriyalfibrilasyonu olan, ancak diğer risk faktörlerinin bulunmadığı hastalarda ise risk oranıdaha düşüktür.(<1 % yılda) (23). 5. DİŞ CERRAHİSİ GEREKTİĞİNDE ANTİKOAGÜLAN KULLANANHASTALARIN YÖNETİMİ İÇİN REHBER 5.1. Dental Tedavi Çeşitleri Birinci derece bakım ortamında gerçekleştirilen birçok prosedür nispeteninvazivdir ve bu nedenle INR ölçümü gerektirir. Böyle prosedürler şunlardanoluşabilir (24): Prostodonti (dişlerin yapılması) Dişleri temizleme/parlatma Bazı koruma çalışmaları (dolgular, taçlar, köprüler) Birinci derece bakımda gerçekleştirilen muhtemelen invaziv prosedürler ise aşağıdakilerden oluşur (24): Endodonti (kök kanal tedavisi) Lokal anestezi (infiltrasyonlar, alt alveolar sinir bloğu, mandibular bloklar) Diş çekimi (tek ve çoklu) Küçük ağız ameliyatı Periodontal ameliyat Biyopsiler Dişeti altı temizliği 31

31 5.2. Oral Cerrahi Operasyonu GeçirecekAntikoagülan Kullanan Hastalarda Kanama Riski Antikoagülan ilaç kullanan hastalarda dental ameliyat yaygındır ve geçmişteböyle kişilerdeki ilk önemli kanama raporlarından bu yana bunların yönetimitartışılmaktadır (25). Bu dönemde dental ameliyatla bağlantılı ilk kanamaraporlarının çoğu oral antikoagülan kontrolünün INR yoluylastandartlaştırılmasından öncesine dayanır de Amerikan Kalp Birliği, insanbeyin reagentleri kullanılarak luk bir protrombin zamanı oranlı (ProthrombinTime Ratio PTR ) oral antikoagülan terapisi için bir dizi tedavi edici yöntem önermiştir(26). Daha sonraları, daha hassas ticari tromboplastinler kullanılmasına rağmen,hedeflenen PTR orantısında bir değişiklik olmamıştır. Bu nedenle klinisyenler hedeforantıyı elde etmek için büyük dozlarda oral antikoagülanlar uygulamış, kanamainsidansının artmasına yol açmıştır. INR nin geliştirilmesi ve tanıtımı 1983 e kadargerçekleşmemiştir (27). Oral antikoagülan almayan kişilerde diş çekilmesiyle bağlantılı kanama riskiyaklaşık %1 dir. Dental ameliyat geçirecek ve oral antikoagülanlara devam edilenhastalarla yapılan 10 çalışmanın bir incelemesinde hastaların % 9 unda (89/990)ameliyat sonrası pıhtılaşmanın geciktiği bildirilmiştir ve vakaların % 3.5 inde bu advers olay ciddi yani yereltedbirlerle kontrol altına alınmamış olarak sınıflandırılmıştır (28). Başka çalışmalarönemsiz kanama insidansının aynı şekilde yüksek olduğunu ve bazı vakalarda % 50olduğunu rapor etmiştir (29). Bununla beraber, ağız ameliyatı olacak hastalardakanama oranlarının yorumlanması ve karşılaştırılması zordur, çünkü farklıprosedürlerdeki oranlar ayrı ayrı analiz edilmezler, ciddi kanamaları tarif etmedekullanılan tanımlar değişiklik gösterir ve cerrah, hemostazı kontrol altına almak içinfarklı tedaviler kullanabilir. 32

32 5.3. Sürekli Antikoagülan Kullanan Hastalarda Kanama Riski Antikoagülan kullanan hastalar tromboembolizm gelişme ihtimali açısındanyüksek orta ve düşük risk gruplarına ayrılırlar. Yüksek ve orta risk grubuhastalarda antikoagülasyon tedavisine aynen devam edilmesi gerektiği ve ancakgerekli hallerde minimal bir aralıkta doz azaltımı yapılabileceği bildirilmiştir (30).Yüksek risk grubundaki hastalarda yıllık arteriyal emboli risk oranı %10olarak, venöz emboli risk oranı ise ayda %10 ve üzeri olarak bildirilmiştir.orta risk grubundaki hastalarda yıllık arteriyel emboli oranı % 5 ile %10olarak, venöz emboli risk oranı ise ayda %2 ila %10 arası bildirilmiştir.düşük risk grubu hastalarda ise yıllık arteriyel emboli riski %5'ten az iken aylık venöz emboli riski %2 den az olarak bildirilmiştir (30). Bu noktada bazı klinisyenler düşük risk grubundaki hastalarda uygulanacakcerrahi işlemler için UFH (unfraksiyone heparin) ve DMAH ile köprü koagülasyonu yapılmaksızın, warfarinin 4-5 günkesilebileceğini savunmaktadırlar (30). Antikoagüle edilmiş hastaların cerrahi planlamalarında önemli nokta, hayatıtehdit edebilecek major kanama riskini minimalize ederken hastayı aynı zamandatromboembolizme karşı korumaktır. Yüksek riskli cerrahi gereksinimi olanhastalarda hayatı tehdit edebilecek major kanama riski nedeniyle warfarin köprükoagülasyonu yapılarak ya da yapılmadan kestirilebilir. UFH ve DMAH ile köprükoagülasyonu yüksek tromboembolizm riskinde mutlaka önerilmektedir. Orta riskgrubunda köprü koagülasyonu uygulanabilir, düşük risk grubunda ise köprükoagülasyonu uygulanmaksızın warfarin kestirilebilir (30). INR değeri, warfarin terapisinin durdurulduğu ya da yeniden başlanıldığıdurumlarda antikogülasyonun durumunu tespit etmek için kullanılır. FDA, protetik kalp kapakçıkları taşıyan hastalarda DMAH ile köprükoagülasyonu uygulanmasına onay vermemiştir, ayrıca atriyal tromboembolizmgibi yüksek risk grubu hastalarda köprü koagülasyonu için UFH tavsiyeedilmiştir(31). 33

33 Antikoagülan tedavisinin oral cerrahi girişimlerden önce kesilip kesilmemesikonusunda son yıllarda çok sayıda klinik çalışma yapılmıştır ve yapılmaktadır.geçmiş ekollerin tersine, bu gruptaki ilaçların oral cerrahi işlemlerden öncekestirilmesinin ciddi embolik komplikasyonlar yaratabileceği, lokal tedbirlerleüstesinden gelinebilecek relatif hemoraji riskinin daha kabul edilebilir olduğu savunulmaktadır (30). Dişhekimleri detaylı tıbbi anamnez alarak, hastanın karşılaşabileceği riskleriminimize ederek tedaviyi optimize edebilirler.hastalar antikoagülan kategoriden bir ilaç kullanıyorsa:hastanın ilacı kullanma nedenleri öğrenilmeli,kullandığı ilacın değiştirilmesi ya da kesilmesinin muhtemel risklerideğerlendirilmeli,antikoagülan seviyesini tespit eden laboratuvar testlerini bilmeli,operasyon anında ve sonrasında kanama durdurma konusuna aşina olmalı,uzamış ve kontrol edilmeyen kanamaların komplikasyonları konusundabilgili olmalı,hastanın ilacını değiştirmek için hastanın doktoruyla konsültasyondabulunmalıdır. Hastaların çoğu tromboembolik sorunlar nedeniyleantikoagülan kullanmaktadırlar. Operasyona hazırlanırken antikoagülandozunun azaltılması veya kesilmesine bağlı felç ve kardiyak iskemi riskiartmaktadır. Doktorlar tipik olarak warfarini atrial fibrilasyonu olan, miyokard infarktüsüveya felç geçiren, derin ven trombozu hikayesi olan hastalarda kullanmaktadır (31).Atrial fibrilasyon kardiyak bir ritim bozukluğudur. Atriyum etkili olarakkasılmamakta, AV nodülü düzensiz ve çok sık impulslarla uyarılmaktadır. Bu impulsların çoğu AV nodülde bloke edilmektedir. Fakat bir çoğu da düğümügeçerek ventrikülde hızlı ve düzensiz kasılmaya neden olmaktadır. Daha da ciddiolarak atrial fibrilasyon, kardiyak yetmezlik ve kalp durması potansiyeline sahiptir.kanın atriyumda göllenmesi sistemik damarlarda ve akciğer damarlarındatromboemboli oluşturma riskini arttırır. Miyokard enfarktüsü ve felç, sistemikdolaşım sisteminden kaynaklanan ve hayatı tehdit eden hastalıklardır. Yaygınlıklakoroner arter bozuklukları ve beyin damarlarındaki 34

34 bozukluklar kalp ve beyindekidamar lümenlerini daraltarak, bu damarlarda pıhtı oluşma ihtimalini arttırırlar(32). Derin ven trombozu, alt ekstremite cerrahisi gibi pek çok nedene bağlıolabilir. Bir nedene bağlı olmaksızın, alt ekstremitelerdeki geniş lümenlidamarlardan kopan bir pıhtının daha yukarılardaki akciğer ve kalbin daha küçüklümenli arterlerini tıkama riski vardır. Suni kalp kapakçıkları tamamen fonksiyonunu yitirmiş kapakçıkların yerinetakılırlar. Bu protezlerin trombus oluşturma potansiyeli vardır ve buradan kopanpıhtı parçaları çoğunlukla beyindeki damarları tıkayarak hayatı tehdit ederler.derin ven trombozu hikayesi olan ve kalp kapakçığı değiştirilmiş hastalarataşıdıkları yüksek risk nedeniyle, miyokard enfarktüsü, felç geçirmiş veya atrial fibrilasyonu olanhastalardan daha yüksek dozda antikoagülan kullandırılmaktadır (32) Oral Cerrahi Opersyonundan Önce Antikoagülanları Kesmek Güvenli midir? Antikoagülan İlaçlar Kesildiğinde Oluşabilecek Tromboz Riski. Dental ameliyattan önce antikoagülanları geçici olarak kesmeyle bağlantılıtromboz riski azdır, ancak ölümcül olma ihtimali vardır. Wahl ın bir incelemesinde542 dental prosedür geçirecek ve özellikle ameliyat için antikoagülan ilaçlarıkesilmiş 493 hastanın 5 inde, dördü ölümcül olan ciddi embolik komplikasyonlargörülmüştür (4). Bu incelemede 4 kişi yaşamını yitirmiştir; bir tanesi warfarinkesildikten 17 gün sonra ölümcül serebral embolizm nedeniyle; biri tedaviye 9günlüğüne ara verildikten sonra 19 gün içinde ölümcül miyokard enfarktüsü nedeniyle;bir diğeri ameliyattan 5 gün sonra ölümcül serebral tromboembolizm nedeniyle vebir hastada tromboembolizmden yaşamını yitirmiştir, ancak başka bilgi bulunmamaktadır. 35

35 Antikoagülan İlaçlar Kesildiğinde Oral Cerrahi Operasyonu OlacakHastalarda Önemli Kanama Riski Wahl tek, çoklu çekim ve total çekim yapılacak 1694 hasta dahil sürekli warfarin tedavisi gören 774 hastada 2014 dental cerrahi prosedürlerinden oluşan 26yazıyı inceleyen meta-analitik bir çalışma yapmıştır (30). Bu çalışmada INR si 4.0 olan hastalardahil edilmiştir. Her ne kadar bazı hastalarda lokal tedbirlerle tedavi edilmiş önemsizsayıda sızıntı olsa da sürekli antikoagülan alan hastaların % 98 inden fazlasındaherhangi bir ciddi kanama sorunu saptanmamıştır. Prosedürlerin çoğu şu an önerilen terapötikantikogülasyon seviyelerinin üzerinde bir INR değerine sahip hastalarda gerçekleştirilmiştir. 12hastada (<% 2) yerel önlemlerle kontrol altına alınamamış ameliyat sonrası kanamasorunları bulunmuştur. Bu 12 olayın 8 tanesi prosedür sırasında veya bir hafta sonra birsupraterapötik INR ile bağlantılıdır. Dental ameliyat geçirecek terapötik INR li (<4)hastalarda önemli kanama nadir gözlenmiştir (4/2012, % 0.2). Hiç ölüm olmamıştır.bu sistemli incelemeden bu yana 5 randomize çalışma yayınlanmıştır (33). Devanive arkadaşları sürekli warfarin terapisi gören ve 133 diş çekimi gerçekleştirilen 64hastayı rastgele 2 gruba ayırmıştır; ameliyattan 2-3 gün önce warfarin kesilerek ortalama INR değerinde lıkbir azalmaya yol açılan hastalar (32 hasta) veya hiçbir doz değişikliği olmadanantikoagülanlara devam edilen ve ameliyat öncesi ortalama INR 2.7 ( arasında) olacak şekilde ayarlanan hastalar (32 hasta). Ameliyat sonrası kanamayı kontrolaltına almak üzere bütün hastalara yerel önlemler uygulanmıştır (cerrahi paketleme vedikişler). Hastaların hiçbirinde ameliyattan hemen sonra kanama olmamış ve hergruptan sadece bir hastada biraz gecikmelikanama gözlenmiş ve yerel önlemlerle kontrol altınaalınmıştır. Campbell ve arkadaşları ise 25 hastayı ameliyattan saat önce antikoagülanilaç kullanımını kesilenler (13 hasta; ortalama INR 2.0; arası) veyaantikoagülanlara devam edilenler (12 hasta; ortalama INR 2.0; arası)olmak üzere rastgele ayırmıştır (34). Antikoagülan almayan 10 kişiden oluşan bir ilave grupbaşlangıçtaki kanama riskini 36

36 saptama görevi yapmıştır. Hiçbir grupta hiçbir hastadaameliyat sonrası kanama terapötik müdahale gerektirecek kadar şiddetli olmamıştır ve üçgrup arasında kan kaybı bakımından anlamlı hiçbir fark bulunmamıştır. Evans, diş çekimi gereken, sürekli oral antikoagülan ilaçlar alan 109 hastayısürekli warfarin alacak şekilde ayırmıştır (57 hasta), eğer ameliyat günü INR > 4 ise hastageri çekilmiştir (35). Kontrol grubu (52 hasta) ameliyattan 2 gün önce warfarin almayıbırakmış ve eğer prosedür günü INR > 2 ise bu hastalar ertesi gün için ayrılmıştır.traneksamik asit ağız gargaralarına izin verilmemiştir. Dental ameliyat sırasındaantikoagülan ilaç alan grupta ortalama INR 2.5 ( aralığında) veantikoagülanları kesilmiş grupta ise INR 1.6 ( aralığında) bulumuştur. Kanama oranıantikoagülanlara devam eden grupta (15/57, % 26) kontrol grubundakinden (7/52, %14) daha yüksek bulunmuştur, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Sacco ve arkadaşları, dental ameliyat öncelikle diş çekimi gereken,antikoagülan ilaç alan 13 hastayı ya ameliyat günü lik bir INR elde etmeküzere ameliyattan 72 saat önce warfarini azaltacak veya hiçbir değişiklik olmadanantikoagülanlara devam edecek şekilde (fakat bu son grup ameliyat esnasındahemostatik ajanlar ve takip eden 6 gün traneksamik asit ağız gargaraları aldılar)rastgele ayırdı(36). Ek hemostatik önlemler gerektirecek kadar kanama, ilk grubun % 15 inde (ortalama INR 1.77±0.26) ve ikinci grubun % 9 unda (ortalama INR 2.89±0.42) görülmüştür (37). Al-Mubarak ve arkadaşları dental ameliyat olacak warfarin alan 168 hastayırastgele dört gruba ayırmıştır; warfarin kesilerek soket dikişi atılan, warfarinkesilmeden soket dikişi atılan, warfarin kesilmeksizin dikiş atılmayan, warfarinkesilerek soket dikiş atılmayan (sırayla 1-4 gruplar). Diş çekildikten sonra soketdikiş yapılmamış ve warfarine devam edilmiş (ameliyat öncesi ortalama INR 2.6)olan grupta ameliyattan sonra kanama görülen hasta yüzdesi % 36 iken; warfarinkesilen ve ilaveten soket dikiş yapılmış grupta % 12 (ameliyat öncesi ortalama 37