Türk Çocuk Hematoloji Dergisi

Transkript

1 Türk Çocuk Hematoloji Dergisi Yay n Kurulu/Editorial Board Editör Ömer Devecio lu Editör Yard mc lar Tiraje Celkan Duygu Uçkan Çetinkaya Kaan Kavakl Türkan Pat ro lu Sekreter Ünal Ulusoy TPHD YÖNET M KURULU Baflkan: A. Sabri Kemahl II. Baflkan: M. Akif Yeflilipek G. Sekreter: Gülyüz Öztürk Sayman: Z. Y ld z Y ld rmak Üye: Türkan Pat ro lu Üye: Mualla Çetin Üye: Mehmet Ertem LET fi M ADRESLER ED TÖR Prof. Dr. ÖMER DEVEC O LU - Dergi editörü.ü..t.f. Çocuk Sa. ve Hast. ABD. Pediatrik Hematoloji/ Onkoloji BD fiehremini/çapa/ stanbul Tel: (0212) Fax: (0212) E-Posta: odeveci@istanbul.edu.tr Sabri Acar Leyla A ao lu Mehmet Nejat Akar Saadet Akarsu Recep Akda Serap Aksoylar Davut Albayrak Canan Uçar Albayrak Sema Anak Ali Bülent Antmen Yusuf Ziya Aral Gönül Aydo an Hilmi Apak Avni Atay Yeflim Ayd nok Gönül Aydo an Can Balkan Su Gülsün Berrak Betül Biner Özcan Bör Duran Canatan Cengiz Canpolat Tiraje Celkan Ümran Çal flkan Mualla Çetin Nazan Çetingül Duygu Uçkun Çetinkaya Ayhan Da demir Ömer Devecio lu Feride Duru Erol Erduran Mehmet Ertem Tunç F flg n Hüseyin Gülen Fatma Gümrük Ünsal Günay Aytemiz Gürgey Türkiz Gürsel Gülersu rken Savafl Kansoy Mehmet Kantar Ceyda Karadeniz Zeynep Karakafl Kaan Kavakl Rejin Kebudi Sabri Kemahl Yurdanur K l nç Tezer Kutluk Emin Kürekci Ahmet Koç Ülker Koçak Adalet Meral Lale Olcay Nur Olgun Ahmet Faik Öner Hale Ören Nam k Yaflar Özbek Okan Özcan Mehmet Akif Özdemir Ünsal Özgen Sahibi Türk Pediatrik Hematoloji Derne i Turkish Pediatric Hematology Society 3 ayda bir yay nlan r. Hatice Emel Özyürek Gülyüz Öztürk Figen Pekün Türkan Pat ro lu Aziz Polat Nazan Sarper Betül Sevinir Tansu Sipahi Murat Soker Lebriz Yüksel Soycan lgen fiaflmaz Tülin Revide fiayl Nurdan Taçy ld z Atilla Tanyeli A Murat Tuncer Bahattin Tunç Hayri Bozkurt Toksoy Leyla Zümrüt Uysal Emel Ünal Selma Ünal Ayflegül Ünüvar Canan Vergin Nevin Yalman Ifl n Yaprak Nefle Yaral Nilgün Yar fl Gülsan Yavuz dil Yenicesu Mehmet Akif Yeflilipek nci Y ld z Y ld z Y ld rmak TPHD OF S Türkoca Cad. stanbul Tabip Odas Binas No: 17/6 PK Ca alo lu/eminönü/ stanbul Tel: (0212) Fax: (0212) E-Posta: Tphdofis@yahoo.com Web Adres: Haz rl k ve Bask Y ld z Posta Cad. Sinan Apt. No. 36 D.66/ Gayrettepe- stanbul Tel: Fax: nternet: logos@logos.com.tr 1

2 YAZARLARA B LG Çocuk Hematoloji dergisi Türk Pediatrik Hematoloji Derne inin resmi yay n organ d r. Çocuk kan ve kanser hastal klar alan ndaki araflt rmalar, ilginç olgular ve davetli derlemeleri yay nlar. Derginin yay n dili Türkçe'dir. Yaz lar n dergide yer alabilmesi için daha önce baflka bir dergide yay nlanmam fl olmas ve yay nlanmak üzere gönderilmemifl olmas gereklidir. Sunulan yaz yay n kurulu taraf ndan belirlenen en az iki hakem taraf ndan de erlendirilir. Son karar dergi yay n kurulunundur. Yay n kurulu hakem kurulu taraf ndan yay n koflullar na uygun bulunmayan yaz lar yay nlamamak, düzeltmek üzere yazar na geri vermek, biçimce düzenlemek ve düzeltmek ya da k saltmak yetkisindedir. Yay n kurulu bilimsel aç dan yeterli görülen bir yaz n n yay nlanmas n etik nedenlerden dolay reddedebilir. Yaz kabul edildi i takdirde bütün bask haklar (copyright) dergiye geçmifl olur. nsan denekleri üzerindeki çal flmalar 1975 Helsinki Bildirgesinin 1983'de düzenlenmifl flekline uygun olmal, her denekten bilgilendirilmifl onay ve lokal Etik Kuruldan izin al nm fl olmal d r. Ayr ca çocuklarla ilgili çal flmalarda belirlenmifl kesin etik standartlar olmad ndan yazarlar Arch Dis Child 1978; 54: 441-2'de bildirilen politikay ve çal flmalar n hukuki yönü için Arch Dis Child 1978; 53: ve Lancet 1977; 2: 754-5'de yay nlanan kriterleri benimsemifltir. Yaz m koflullar için Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals bafll alt nda yay nlanan kurallar kabul edilmifltir. Yaz lar n Haz rlanmas Yaz lar orijinali ve 2 fotokopi olmak üzere 3 nüsha fleklinde gönderilmelidir. Beraberinde tüm yaz ve flekilleri içeren bir disket de bulunmal d r. Disket içeri inin yaz s Times New Roman karakteriyle ve 10 punto büyüklü üyle yaz lmal d r. Düzeltme istenen yaz larda, yaz n n düzeltilmifl halini içeren bir disket de tekrar ayr ca gönderilmelidir. Derlemeler en fazla 10, araflt rmalar ise 7 sayfa olmal, olgu bildirileri ise 5 sayfay geçmemelidir. Yaz lar bir baflvuru mektubu ile gönderilmeli ve bu mektubun sonunda tüm yazarlar n imzas bulunmal d r. Yaz lar n sorumlulu u yazarlara aittir. Yaz lar standart dosya ka d na daktilo veya bilgisayar ile, sayfan n sadece bir yüzüne olacak flekilde, iki aral kl olarak yaz lmal, sayfan n her iki kenar nda yaklafl k üçer santim boflluk b rak lmal d r. Yaz lar, bafll k sayfas ndan bafllamak üzere ve sa alt köflede olacak flekilde numaraland r lmal d r. Yaz larda bulunmas gereken k s mlar flunlard r: A) Araflt rmalar için: 1-Bafll k sayfas, 2-Türkçe özet, 3- ngilizce özet, 4-Girifl, 5-Gereç ve Yöntem, 6-Bulgular, 7-Tart flma, 8-Kaynaklar, 9-Tablolar, 10-fiekil ve Foto raflar B) Olgu bildirileri için: 1-Bafll k sayfas, 2-Türkçe özet, 3- ngilizce özet, 4-Girifl, 5-Olgu bildirisi, 6-Tart flma, 7-Kaynaklar, 8-Tablolar, 9-fiekil ve Foto raflar. Bafll k sayfas : Çal flman n ad Türkçe ve ngilizce, büyük harflerle olacak flekilde alt alta yaz lmal d r. Yazarlar n aç k ad (küçük harf)-soyad (büyük harf), ünvanlar, çal flt klar kurum ve çal flman n yap ld kurum belirtilmelidir. Yaz ile ilgili bilgi (kongrede sunulmufl olmas, herhangi bir kurum deste i, ald ödül vb) varsa belirtilmelidir. Yaz fl lacak yazar n posta adresi ile telefon, faks ve e-posta adresleri yaz lmal d r. Özet: Bafll k sayfas ndan sonra, ayr bir sayfada araflt rma ve derlemeler için en fazla 250 kelimeyi, olgu bildirileri için 100 kelimeyi aflmayan bir özet bulunmal ; özetin amaç, gereç-yöntem, bulgular ve ç kar mlar alt bafll klar olmal d r. Türkçe özetin alt nda ayn düzendeki ngilizce özet yer almal d r. ngilizce özette aim, methods, results, conclusion alt bafll klar olmal d r. Her yaz da özetlerin hemen alt nda Türkçe ve ngilizce 3-10 kelime aras nda anahtar kelime verilmeli, anahtar kelimeler Index Medicus'un konu bafll klar na uygun olmal ve ilk harflerine uygun alfabetik s ralanmal d r. Ana Metin: Girifl, gereç ve yöntem, bulgular ve tart flma bölümlerinden oluflur. Varsa teflekkür yaz s, kaynaklardan önce konulmal d r. Olgu sunumlar : 100 kelimeyi aflmayan bir Türkçe ve ngilizce özetten sonra, en az 3 kelimelik bir anahtar kelimeler k sm içermelidir. Ana metin, olgu/ olgular, tart flma, kaynaklar bölümlerinden oluflmal d r. fiekil ve Foto raflar: Siyah-beyaz ve parlak ka da bas lm fl olmal ve ayr bir zarf içinde herhangi bir ka da yap flt r lmadan gönderilmelidir. Grafikler ve teknik resimler çini mürekkebi ile ayd nger ka d na veya beyaz ka da çizilmeli, ya da bilgisayarda yap lmal d r. fiekil ve foto raflar da üç nüsha fleklinde gönderilmelidir. Her fleklin arkas na fleklin yönü, numaras ve ilk yazar n ismi kurflun kalemle yaz lmal d r. fiekillerin alt yaz lar ayr bir ka da, flekil numaras bildirilerek yaz lmal ve flekil numaralar metin içinde mutlaka belirtilmelidir. Mikroskopik resimlerde büyütülme oran ve boyama tekni i aç klanmal d r. Tablolar: Ayr bir ka da çift aral kl olarak yaz lmal, tablo içinde enine ve boyuna bölme çizgileri kullan lmamal d r. Her tablonun üzerine numara (romen rakkam ile) ve bafll k yaz lmal d r. Tablo numaralar metin içinde mutlaka kullan lmal - d r. Kaynaklar n yaz l fl : Kaynaklar yaz da geçifl s ras na göre numaraland r lmal ve numaralar parantez içinde olarak, cümle sonunda veya cümle içinde araflt r c ismi varsa bu isimden hemen sonra yaz lmal - d r. Dergi isimleri Index Medicus'a uygun olarak k salt lmal d r. Yazar isimleri alt y geçiyorsa, ilk üç isim yaz lmal ve sonunda Türkçe kaynaklarda "ve ark.", yabanc dildeki kaynaklarda "et al" kelimeleri eklenmelidir. Örnek: Pizzo PA, Rubin M, Freifeld A, Walsh TJ. Child with cancer and infection. II. Nonbacterial infections. J Pediatr 1991; 119: Yazar verilmemiflse kaynak afla daki gibi yaz lmal d r. Örnek: Coffee drinking and cancer of the pancreas (editorial). BMJ 1981; 283:

3 Kaynak kitap ise afla daki flekilde yaz lmal d r. Örnek: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP. Pediatic Hematology 3rd ed. Massachusetts: Blackwell, 2006: Kaynak kitap içinde bölüme ait ise afla daki flekilde yaz lmal d r. Örnek: Shahlaee AH, Arceci RJ. Histiocytic disorders In: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP (eds). Pediatic Hematology third ed. Massachusetts:Blackwell, 2006: K saltmalar Bafll k ve özette k saltma kullan lmamal d r. Metin içinde k - saltma ilk kez kullan ld nda önüne kelime veya kelimeler grubunun tümü aç k olarak yaz lm fl bulunmal d r. Yaz flma adresi: Prof. Dr. Ömer Devecio lu.ü..t.f. Çocuk Sa. ve Hast. ABD. Pediatrik Hematoloji/Onkoloji BD fiehremini/çapa/ stanbul Tel: (0212) Fax: (0212) E-Posta: odeveci@istanbul.edu.tr Yazarlar için"kontrol Listesi": 1) Tüm yazarlar n imzalad baflvuru mektubu 2) Yaz n n 3 kopyas (bafll k sayfas ndan itibaren numaraland - r lmal d r) * Bafll k sayfas (Çal flman n Türkçe ve ngilizce ad, yazarlar n aç k ad, ünvanlar, çal flt klar kurum ve çal flman n yap ld kurum, yaz fl lacak yazar n posta adresi, telefon ve faks numaras, adresi) * Türkçe ve ngilizce özet (anahtar kelimeleri ile birlikte) * Girifl * Gereç ve Yöntemler * Bulgular * Tart flma * Kaynaklar * Tablolar * fiekil ve foto raflar 3) Yaz y flekil ve tablolar ile birlikte içeren bir disket (disket üzerinde çal flman n ad ve ilk yazar n ad bulunmal d r). 3

4 ED TÖRDEN Sevgili çocuk hematoloji uzmanlar, Bu say m zla 2008 e merhaba diyoruz. Kurtulufl savafl m z n bafllad Karadeniz in incisi güzel Samsun da, Büyük Atatürk ve arkadafllar n n manevi varl n içimizde hissetmenin heyecan ile bilimsel yönü çok yararl bir sempozyumda beraber olaca m z flimdiden müjdelemek isterim. Bunu da nereden ç kard m sorarsan z, sempozyum için gönderilen yaz lardan diyece im. Herbiriniz ne kadar özenle yazm fls n z. Bu say n n gelecekte bir ço umuzun referans kitapç olaca n da söylersem, kehanet olmaz. Elinizdeki bu say bahanesiyle sizlere önümüzdeki y l n say içerikleri hakk nda da k saca bilgi vermek istiyorum. Bundan böyle, y l n birinci say s n o y l n kongre veya sempozyum konuflmalar na ay raca z. kinci say m z bir say editörünün baflkanl nda tek bir konuya ay rmak istiyoruz. Ancak bu say da konuyla ilgili araflt rma ve olgu sunumlar da yer alacak in ikinci say s n elimizde haz r malzeme oldu u için Histiositoz Komitesi nin el kitapç na ay rd k. Onun için elinizde histiositik hastal klar ile ilgili türkçe yay n yapmak istedi iniz yaz lar varsa bizlere ulaflt r n. Uygun olanlara haziran say m zda yer verelim. Eylül ve aral k say lar n ise birinci yay n y l n n dördüncü say s n yapt m z flekilde ç karmay düflünüyoruz. Yeni de iflikliklerle ilk y lda yaflad m z materyal s k nt s n da aflaca m z umuyorum. Bu konuda da sizin deste iniz çok önemli. nflallah dergimizin ikinci yafl n tamamlayaca 2008 y l sonunda Türk literatürüne iyi bir dergi kazand rm fl olaca z. Bu say m zdaki konuya gelince... Kemik ili i yetmezlikleri her yönüyle ele al nd. Ancak bu zor hastal tedavi ederken hâlâ baz s k nt lar n oldu unu düflünüyorum. Özellikle kemik ili i nakli konusunda yer ve yatak say lar n n hâlâ istenilen düzeyde olmad n biliyorum. Fakat sizlerdeki heyecan ve azmi gördükçe her türlü zorlu u aflaca m z ve çok k sa bir sürede ait oldu umuz bat dünyas n n alt yap standartlar na kavuflaca m z ümit ediyorum. Son olarak bizlere her yönüyle çok güzel bir sempozyum haz rlayan Yönetim Kurulumuza ve baflta Prof. Dr. Davut Albayrak olmak üzere Samsun 19 May s Üniversitesi Çocuk Hematoloji ekibine teflekkür ederek sözlerimi bitirmek istiyorum. Güzel ve mutlu sempozyum günlerinde beraber olmak dileklerimle. Prof. Dr. Ömer Devecio lu 4

5 TPHD KEM K L YETMEZL SEMPOZYUMU Nisan 2008 Ondokuz May s Üniversitesi Atatürk Kongre ve Kültür Merkezi Samsun 5

6 BAfiKANDAN De erli Meslektafllar m, Türk Pediatrik Hematoloji Derne i ve Ondokuz May s Üniversitesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dal n n birlikte düzenledi i TPHD Ulusal Kemik li i Yetmezlikleri Sempozyumu, Nisan 2008 tarihlerinde Samsun da gerçeklefltirilecektir. Türk Pediatrik Hematoloji Derne i Yönetim Kurulu ve Yerel sempozyum düzenleme kurulunca titizlikle haz rlanan bu duyuru ile sempozyumun ayr nt l program n sizlerle paylaflmaktan onur duyar z. Bilimsel programda herediter ve akkiz kemik ili i yetmezlikleri, myelodisplastik sendromu iflleyen konferans, panel ve tart flmalar n yan s ra, Türkiye kemik ili i yetmezlikleri sonuçlar na da yer verilmifltir. Ayr ca, sempozyuma kat lan merkezler poster yoluyla da deneyimlerini paylaflma imkan bulabilecektir. Bunlara ek olarak, Avrupa da çok merkezli çal flma yapma ve Pediatrik Hematoloji E itimi konular na da yer verilmifltir. Sempozyumda konuflanlar alanlar nda uzman kifliler olup, deneyimlerini sizlerle paylaflma imkan bulabilecektir. Bilimsel program yan nda sosyal programlar nda yürütülece i Samsun un ilkbahar havas nda sizlerinde kat l m ve katk lar yla daha güzel oldu una inand m z TPHD Ulusal Kemik li i Yetmezlikleri Sempozyumu nda kemik ili i yetmezlikleriyle ilgilenen herkesi Sempozyum düzenleme kurulu olarak davet etmekten onur duyar z. Sayg lar m zla, Prof. Dr. Davut Albayrak Sempozyum Baflkan 6

7 DÜZENLEME KURULU VE D ER KURULLAR TPHD YÖNET M KURULU Dr. Sabri KEMAHLI Dr. M. Akif YEfi L PEK Dr. Gülyüz ÖZÖTÜRK Dr. Mualla ÇET N Dr. Mehmet ERTEM Dr. Türkan PATIRO LU Dr. Y ldaz YILDIRMAK ONUR KURULU Ondokuz May s Üniversitesi Rektörü Dr. Ferit BERNAY Ondokuz May s Üniversitesi T p Fakültesi Dekan Dr. fiaban SARIKAYA Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal Baflkan Dr. Kemal BAYSAL SEMPOZYUM BAfiKANI Dr. Davut ALBAYRAK YEREL DÜZENLEME KURULU Dr. Feride DURU Dr. H. Emel ÖZYÜREK Dr. Tunç FIfiGIN Dr. Murat ELL Dr. Hamit ÖZYÜREK Dr. Gönül D NLER Dr. Kenan BEK Dr. Metin SUNGUR Dr. Pelin HACIÖMERO LU Dr. Asl ÇELEB Dr. Cengiz KARA Bülent KARAKAfi Sevinç SULTANSUYU 7

8 PROGRAM 1. GÜN 24 N SAN :00-09:30 09:30-10:30 10:30-11:00 11:00-12:30 Aç l fl konuflmas Dr. Davut ALBAYRAK Dr. Sabri KEMAHLI Hematopoez Oturum Baflkanlar : Konuflmac : Kahve Molas Fanconi AA Oturum Baflkan lar : Dr. Zümrüt UYSAL, Dr. Feride DURU Dr. Gülersu RKEN Dr. Çi dem ALTAY, Dr. Ifl n YAPRAK l l l Moleküler tan Dr. Hatice Ilg n RUH Fanconi de tan ve tedavi Dr. Fatma GÜMRÜK Fanconi de K T Dr. M. Akif YEfi L PEK 12:30-13:30 13:30-15:00 Uydu Sempozyum Fanconi d fl kemik ili i yetmezli i I Oturum Baflkanlar : Dr. Sabri KEMAHLI, Dr. Hilmi APAK l l l Diskeratozis konjenita Dr. Nazan SARPER Pearson Sendromu Dr. Aytemiz GÜRGEY Osteopetrozis, retiküler disgenezis Dr. Gönül AYDO AN 15:00-15:30 15:30-16:30 Kahve Molas Fanconi d fl kemik ili i yetmezli i II Oturum Baflkanlar : Dr. Bahattin TUNÇ, Dr. Ünsal ÖZGEN l l l Anemi ile giden kemik ili i yetmezlikleri Dr. Hale ÖREN Nötropeni ile giden kemik ili i yetmezlikleri Dr. Nam k ÖZBEK Trombositopeni ile giden kemik ili i yetmezlikleri Dr. Ülker KOÇAK 16:30-17:15 20:00 Poster Sunumu Oturum Baflkanlar : Aç l fl Kokteyli Dr. Betül Biner ORHANER, Dr. Meral TÜRKER 8

9 PROGRAM 2. GÜN 25 N SAN :00-10:30 Edinsel aplastik anemi Oturum Baflkanlar : Dr. Savafl KANSOY, Dr. Ahmet Faik ÖNER l l l Tan ve ay r c tan Dr. Bülent ANTMEN mmünsüpresif tedavi Dr. Y ld z YILDIRMAK K T Dr. Methem ERTEM 10:30-11:00 11:00-11:30 11:30-12:30 12:30-13:30 Kahve Molas PNH ve ak m sitometresi Oturum Baflkanlar : Dr. Canan VERG N, Dr. Zeynep KARAKAfi Konuflmac : Dr. Türkan PATIRO LU Çok merkezli çal flma düzenleme Oturum Baflkanlar : Dr. Kaan KAVAKLI, Dr. Yusuf Ziya ARAL Konuflmac : Dr. Selim ÇORBACIO LU Ö le Yeme i 13:30-15:00 MDS I Oturum Baflkanlar : Dr. A. Murat TUNCER, Dr. Atila TANYEL l l l Sitogenetik Dr. Gönül O UR Morfoloji Dr. Ifl nsu KUZU Yeni s n flama ve tan Dr. Lale OLCAY 15:00-15:30 15:30-16:15 Kahve Molas MDS II Oturum Baflkanlar : Dr. Sabri ACAR, Dr. Adalet Meral GÜNEfi l l Tedavi Dr. Tiraje CELKAN K T endikasyonlar Dr. Mualla ÇET N 16:15-17:45 Pediatrik Hematoloji E itimi Oturum Baflkanlar : Dr. Ömer DEVEC O LU, Dr. Okan ÖZCAN Konuflmac : Dr. Emin KÜREKÇ 17:45-18:30 20:00 Poster Sunumu Oturum Baflkanlar : Gala Yeme i Dr. Nefle YARALI, Dr. Saadet AKARSU 9

10 PROGRAM 3. GÜN 26 N SAN :00-09:15 09:15-10:45 Konferans: Kök hücrenin bugünü ve gelece i Oturum Baflkanlar : Dr. Gülyüz ÖZTÜRK Konuflmac : Dr. Sema ANAK Kemik ili i yetmezliklerinde transfüzyon Oturum Baflkanlar : Dr. Davut ALBAYRAK, Dr. Ahmet KOÇ l l l Eritrosit transfüzyonu Dr. Selma ÜNAL Trombosit transfüzyonu Dr. Yeflim AYDINOK Granülosit transfüzyonu Dr. Zeynep KARAKAfi 10:45-11:00 11:00-11:30 11:30-12:30 13:00 Kahve Molas Kemik ili i yetmezli i alt komitesi sunumu Oturum Baflkanlar : Dr. Yurdanur KILINÇ, Dr. Ayhan DA DEM R Konuflmac : Dr. Erol ERDURAN Alt Komite Seçim Sonuçlar ve Kapan fl Meflelik e Hareket ve Ö le Yeme i 10

11 Hematopoez Gülersu RKEN Hematopoez tüm dokulara oksijen sa lanmas ndan ba fl kl k ve hemostaza kadar farkl ifllevleri olan çeflitli hücrelerin yap m yla sonuçlanan, oldukça karmafl k bir süreçtir. Fetal hayatta ve do umdan sonraki dönemde hematopoezin yeri ve düzenlenmesi eriflkinden çok farkl d r. Klinisyenlerin bu bilgilere sahip olarak fetal hayat, yenido an, çocukluk ça ve eriflkindeki hematolojik de erleri do ru yorumlanmas gerekir. Geliflimsel Hematopoez Embriyoda hematopoez ilkel damarlardan geliflen hemojenik endotel/hemanjiyoblast ile bafllar. Hematopoetik öncüller sonra yolk kesesi, dorsal aort çevresindeki bölge olan, aort/gonad/mezonefroz (AGM) ve muhtemelen allantois ile plasentaya do ru göç eder. Gebeli in ortalar nda karaci er en önemli hematopoez organ ve hematopoetik kök hücrelerinin (HKH) ço alma ve farkl laflma yeridir. Kemik ili i ise intrauterin 7. aydan itibaren yaflam boyu hematopoez görevini üstlenir. Yolk kesesinden ilk hematopoez dalgas ilkel eritropoez fleklinde bafllar. Bu eritrositler büyük ve nükleuslu olup embriyonik hemoglobinleri içerir. lkel eritropoez geçicidir ve k sa sürede yerini fetal ve eriflkin eritropoeze (definitif) b rak r. Fetal karaci erdeki HKH deki mitoz kemik ili indeki HKH ye göre daha aktiftir. Kemik ili indeki HKH ler daha çok istirahat (G0) faz ndad r (fiekil 1). Kemik ili i ve hematopoetik kök hücreler Kemik ili i kemi in medüller kavitesine yerleflmifltir. Do umdan sonraki ilk y lda hematopoez hem aksiyal hem de radiyal iskelette vard r. Uzun kemiklerde hematopoetik doku giderek azal r. Onbefl yafl ndan sonra aksiyal iskelette kemik ili i daha aktiftir. Hematopoez art k uzun kemiklerin proksimal uçlar, kafa kemikleri, vertebra, sternum, kostalar ve iliyak kemikler ile s n rl d r. El ve ayak kemiklerinde ya hücreleri hematopoetik hücrelerin yerini al r (sar ilik). Kemik ili inin damar deste i besleyici arterden kaynaklan r ve tüm medüller bölgeye da l r. Besleyici arterin arteriyolleri kapillerlere dallan r ve bunlar da ince duvarl sinüzoidal a olufltururlar. Sinüzoidlerin yap s içte endotel hücre tabakas, bazal membran ve d flta adventisyal retiküler hücrelerden meydana gelir. Kemik ili indeki ya hücreleri adventisyal hücrelerden kaynaklan r. Hematopoetik hücreler vasküler sinüsler aras na kordonlar oluflturacak flekilde yerleflirler. Megakaryositler vasküler sinüslerin d fl yüzeyine yay l r ve sinüs aral klar ndan trombositler do rudan kana verilir. Eritroblastlar ayr adac klar oluflturacak flekilde, makrofajlar n çevresinde ve sinüslere yak n yerleflirler. Granülosit öncülleri vasküler sinüslerden uzak hematopoetik kordonun derinlerinde bulunurlar. Lenfosit ve makrofajlar ise arterler çevresinde hematopoetik kordonun merkezine do ru yo unlafl rlar. Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk Sa l Ve Hastal klar Anabilim Dal Pediatrik Hematoloji Bilim Dal, Dr. 11

12 fiekil 1. Geliflimsel hematopoez. Hematopoetik kök hücreler kemik ili inde 1/10.000, periferik kanda 1/ , kordon kan nda ise 1/100 oran ndad r. Morfolojik olarak lenfosite benzeyen ancak mikroskopta kesin ayr m mümkün olmayan belirgin nükleoluslu, bazofilik ve granülsüz sitoplazmal hücrlerdir. Kemik ili indeki hematopoetik kök hücreler: 1. Kendini yenileyebilir (Self renewal) 2. Çok yönlü farkl laflabilir (Pluripotent) 3. Kemik ili inden dolafl ma geçebilir (Mobilizasyon) veya tam tersi dolafl mdan kemik ili ine dönebilir (Homing) 4. Apoptoza gidebilir 5. Özel flartlarda non-hematopoetik hücrelere farkl laflabilir (plastisite) Hematopoetik öncül hücrelerin kaderini sitokinler, transkripsiyon faktörleri, sinyal dönüfltürücüler, epigenetik düzenleyiciler, anti-apoptotik proteinler tayin eder. Hematopoetik kök hücrenin kendini mitoz yolu ile kopyalamas na kendini yenileme, self renewal denir. Fetal karaci erde hematopoetik kök hücreler simetrik hücre bölünmesi (Bir HKH nin kendine benzer iki hücre kopyalamas ) ile daha çabuk ço al r. Halbuki kemik ili indeki HKH daha çok asimetrik bölünme (Bir HKH nin biri kendi ile ayni, di eri daha farkl laflm fl bir hematopoetik öncül hücre oluflturmas ) gösterir. Bu farkl l klar n nedeni mikroçevrenin ayn olmamas d r. Hematopoetik kök hücrenin kendini yenilemesinde kök hücrelerdeki telomeraz aktivitesi önemli rol oynar. Telomerler kromozomlar n sonlar nda bulunan ve telomeraz enzimi ile uzat lan DNA bölgeleridir. Telomeraz aktivitesi hücrelerin proliferasyonu için gerekli olup yaflland kça aktivite azalarak telomerler k sal r. Hematopoetik kök hücrelerin telomeraz aktivitesi olmas na ra men bu aktivite de s n rl d r. Tekrarlayan hücre bölün- 12

13 meleri ve özellikle stres s ras nda yetersiz kal r. HKH ler oldukça heterojendir. Çeflitli çal flmalarda en iyi engraftman n istirahat faz ndakilerle (G0/G1) sa land görülmüfltür. Hematopoetik kök hücrelerde bask n olarak bulunan antijenik proteinler ve glikoproteinler a) CD34: kda luk, glikoprotein yap s ndad r. Hücrenin adezyonu ve/veya hücre siklusunu durdurmada arac d r. Ancak kök hücreler için spesifik de ildir. CD34+ hematopoetik hücrelerin sadece küçük bir k sm (% 1) pluripotent kök hücrelerdir. b) CD90; Thy 1: T hücrelerinin stromal hücrelere adezyonunda görevlidir. c) CD117; c-kit reseptör: Primitif hematopoetik hücrelerin yaflam ve ço almas nda yard mc d r. d) CD133: 115 kda luk, hücre yüzey glikoproteinidir Nöroepitelyal hücreler ve HKH de bulunur. e) CD110: Trombopoetin reseptörü (c-mpl): Bütün yeniden ço alan HKH de mevcuttur. f) CD164: Hücre yüzey siyalmüsinidir. HKH lerin ço almas n inhibe eder. Hematopoetik kök hücrelerde bulunmayan, bir diziye yönlenmifl öncüller ve olgun kan hücrelerinde bulunan membran proteinleri ve monoklonal antikorlar; CD38, HLA-DR, CD3, CD4, CD5 veya CD8 T lenfositlerde, CD11b, CD14, Gr-1 makrofaj ve granülositlerde, CD10, CD19, CD20 B lenfositlerinde, Glikoforin A ve Ter 119 eritroid seridedir. Bu monoklonal antikorlar n negatif oldu u hematopoetik kök hücreler Lin_ olarak adland r l r. Hematopoetik kök hücrelerin kendini yenileyebilen ve biraz daha yönlenmifl, kendini yenileyemeyen, multipotent kök hücrelerden (MKH) ay rt edilmesinde lenfosit aktivasyon sinyal molekülleri (SLAM) ailesinin yüzey reseptörlerinin gösterilmesinin yararl oldu u son y llarda anlafl lm flt r. Buna göre hematopoetik kök hücrelerde CD 150+, CD 244-, CD 48- iken multipotent kök hücrelerde CD150-, CD244+, CD48-, Bunlardan biraz daha farkl laflm fl kök hücrelerde ise CD150-, CD244+, CD48+ dir. Hematopoetik sitokinler Hematopoetik hücrelerin yap m protein veya glikoprotein yap s ndaki sitokin ad verilen moleküller ile sa lan r. Bunlar hematopoetik hücreler üzerinde bulunan özel reseptörleri ile ba lan p intrasellüler sinyali bafllatarak hücrelerin yaflam, ço almas, farkl laflmas, olgunlaflmas ve fonksiyonel aktivitelerini kontrol eder. çlerinde sitokinler ve koloni stimülan faktörlerin de bulundu u birçok büyüme faktörü tan mlanm flt r. Bunlar n ço u kemik ili inden salg lanmakta ancak baz lar birçok farkl doku ve hücrelerden yap l p kan yolu ile ili e ulaflmaktad r. Örne in eritropoetin daha çok böbrek, trombopoetin karaci erden yap l rken GM- CSF çeflitli doku ve hücrelerden yap l r. Baz sitokinler belli hücre serisine spesifiktir. Ancak kök hücre ve megakaryosit öncülleri gibi baz hücrelerin ço almak için birçok sitokinin eflzamanl etkisine ihtiyac vard r. Tablo 1 de hematopoetik sitokinler, flekil 2 de ise hematopoetik kök hücrenin olgun kan hücrelerine farkl laflmas ve baz önemli sitokinler görülmektedir. 13

14 Tablo 1. Hematopoezde rolü olan sitokinler. A) Koloni stimüle edici faktörler Granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) Granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör (GM-CSF) Makrofaj koloni stimüle edici faktör (M-CSF) nterlökin-3 (IL-3) Eritropoetin (Epo) Trombopoetin (Tpo) nterlökin-5 (IL-5) Ek uyar c sitokinler: Stem cell faktör (SCF) Flt3 Ligand (FL) nterlökin-6 ailesi (IL-6, IL-11, LIF, Oncostatin M) B) Hematopoetik aktivitesi olan di er interlökinler IL-1, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IL-17, IL-20 C) Hematopoetik aktivitesi olan klasik büyüme faktörleri nsülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-I), IGF-II Basic fibroblast büyme faktörü (b-fgf) Hepatosit büyüme faktörü (HGF) Trombosit kaynakl büyüme faktörü (PDGF) D) Hematopoetik aktivitesi olan yeni faktörler Notch ligandlar Wnt ailesi Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ailesi E) Hematopoezi bask lay c sitokinler Kemokinler nterferonlar Tümör nekroze edici faktör-a (TNF-a) Transforme edici büyüme faktörü-b (TGF-b) Hematopoetik dizilerin gelifliminde aktif olan sitokinler Eritropoez: Epo, SCF, IGF-1, IL-9, IL-3, Tpo Megakaryopoez: Tpo, IL-3, IL-6, IL-11, LIF, SCF, Epo Mast hücresi oluflumu: IL-3, SCF, IL-10? Eozinofil oluflumu: IL-5, IL-3, GM-CSF, SCF Granülopoez: G-CSF, GM-CSF, IL-3, SCF, IL-6 Makrofaj oluflumu: M-CSF, GM-CSF, IL-3 Lenfosit yap m : IL-7, FL, SCF, SDF, SDF-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-15 Kendini Yenileme SCF TPO HK H SCF, FLT3 Ligand IL 1,3,6,11 IL 7 M IL 3 SCF TPO MK GM-CSF IL 7 IL 7 G lkel Öncül Hücreler Yönlenmifl Öncül Hücreler LK T, B TPO EPO IL 7 IL 7 Diziye IL 2 Yönlenmifl Öncül Hücreler Mega E M G T N IL 4 TPO EPO M-CSF G-CSF IL 5 IL 7 SCF IL 2 SCF IL 15 Trombosi t Eritrosit Mast hücresi Monosit Nötrofil Eozinofil Bazofil T Lenfosit NK B Lenfosit fiekil 2. Hematopoez. Hematopetik kök hücre (HKH) ya kendini yeniler veya myeloid kök hücre (MKH) ile lenfoid kök hücreye (LKH) farkl lafl r. Bu hücreler iki yönlü farkl laflabilen; Megakaryosit- Eritroid öncüller (ME), Granülosit-Monosit öncüller (GM), T ve NK öncüller (T, NK) ve B öncülleri (B) yaparlar. Bunlarda diziye yönlenmifl öncül hücrelere ve daha sonra da olgun kan hücrelerine farkl lafl rlar. Ancak HKH den MKH ye farkl laflma öncesinde MegK-Eritroid (ME) öncüllerin ayr labilece ini gösteren alternatif hematopoez flemalar da bildirilmektedir. Granülositik seride (G) eozinofiller için IL5, bazofiller ve mast hücreleri için SCF, nötrofiller için G-CSF etkilidir. 14

15 Kemokinler Kemokinler sitokin ailesinden, küçük moleküllerdir. Çeflitli biyolojik olaylarda düzenleyici olarak görev alan ve 50 nin üzerinde üyesi ve 20 nin üzerinde reseptörü tan mlanm fl olan kemokinler; molekülün N-terminalindeki sistein aminoasidinin pozisyonuna göre CC ve CXC olarak isimlendirilirler. Hematopoezi genellikle bask lay c, daha az artt r c olarak görev al rlar. Bunlardan makrofaj inflamatuvar protein-1a n n (MIP-1a, yeni isimlendirme ile CCL3) CFU-S e inhibitör etkisi tan mlanm fl daha sonra myeloid kök hücre, BFU-E ve CFU-GM ye de inhibitör etkisi oldu u görülmüfltür. Ayr ca 23 farkl kemokinin hematopoezi bask lay c etkisi oldu u bildirilmektedir. Kemik ili i stromal hücrelerinden izole edilen SDF-1 in (CXCL12) B hücrelerinin büyümesine stimülasyon yan nda esas görevi HKH nin kemik ili inden girifl ç k fl n kontrol etmektir. CCL19 ve CCL21 ise makrofaj öncüllerine kemotaktik etki yapar. Hematopoezde transkripsiyon faktörleri Transkripsiyon faktörleri genlerin transkripsiyonunu düzenlemek için DNA üzerinde belli bir diziye ba lanabilen proteinlerdir. Bunlar diziye özgün DNA ba lanma proteini olarak da adland r l rlar. Gen transkripsiyonunun artmas nda (aktivatör) veya azalmas nda (represör) görev al rlar. ntrauterin ve do umdan sonraki hematopoezde de transkripsiyon faktörlerinin önemli rolleri vard r. Bunlar hematopoez bölgeleri de ifltikçe farkl l k gösterirler. Bu konudaki bilgiler daha çok geni nakavt edilmifl fareler ve di er model organizmalarda (zebrafish, civciv, Drosophilia) yap lm fl araflt rmalardan elde edilmifltir. Hematopoez için önemli olan transkripsiyon faktörleri özel bir subgrup olmay p neredeyse tüm DNA ba lay c proteinleri kapsar. Hematopoetik sistemde bu faktörlerin önemli bir özelli i ço unun kromozomal translokasyonlar veya hematopoetik malignensilerin somatik mutasyonlar ndan etkilenmesidir. Ayr ca farelerde bu faktörlerin deneysel genetik manipülasyonlar yla malignensiye yol açt klar görülmüfltür. Hematopoetik kök hücre transkripsiyon faktörlerinden MLL, Runx1, TEL/ETV6, SCL/tal 1 ve LMO2 nin lösemide görülen translokasyonla iliflkisi bilinmektedir. Bu durumlarda translokasyonlar ya o bölgedeki gen ekspresyonunu bozmakta (örne in T hücreli ALL de SCL/tal 1 ve LMO2) veya kimerik füzyon proteinlerini (örnek ALL veya AML ile iliflkili MLL, Run X1, TEL/ETV6) yapmaktad rlar. Hematopoetik öncüllerdeki transkripsiyon faktörleri ile hücrenin fenotipi intrensek olarak belirlenir. Kan hücrelerinin üretimi ve haraplanmas aras ndaki denge de transkripsiyon faktörleri taraf ndan kontrol edilir. Transkripsiyon faktörleri aras nda kan hücrelerinin farkl - laflmas aç s ndan rekabet vard r. Örne in GATA-1 ekspresyonu kök hücrenin megakaryositik eritroid öncüllere, PU-1 ise lenfoid myeloid öncüllere dönüflmesini sa lamaktad r. Myeloid faktör CCAAT/Enhancer Binding Protein (c/ebp ) lenfoid kök hücreyi granülosit/monosit serisine do ru yönlendirmektedir. GATA-1 in kayb megakaryosit-eritroid öncüllerin maturasyonunu bozmakta ve akut megakaryoblastik lösemi gelifliminde rol oynamaktad r. Hematopoetik kök hücre mikroçevresi Kemik içindeki medüller boflluklarda vasküler alanlar, hematopoetik hücreler ve kemik ili i- 15

16 nin destek dokusunu oluflturan özel stromal hücreler vard r. Mezenflimal kaynakl olan stromal hücreler (adiposit, fibroblast, osteoblast) hematopoetik kök hücreler için hücresel mikroçevreyi oluflturur. Kemik ili inin mikrovasküler yap s olan sinüzoidlerin duvar n tek tabaka halindeki endotel hücreleri yapar. Hematopoetik kök hücreler ilk kez 1978 de düflünülen ve son y llarda daha iyi anlafl lan nifl olarak bilinen bu fizyolojik mikroçevre ile karmafl k iliflki içindedir. Mikroçevrenin kök hücrelerini kemik ili inde istirahat faz nda tutma, kendini yenileme, farkl laflt rma, streslerden ve afl r ço almalardan koruma gibi önemli görevleri vard r. K saca nifl kök hücrelerinin aktivitelerini denetler. ki tip nifl tan mlanm flt r. 1. Osteoblastik (Endosteal) Nifl: Osteoblastlar ve hematopoetik kök hücrelerden oluflur. Trabeküler kemi in endosteal (iç) yüzeyinde yerleflmifllerdir. Son zamanlarda nöral hücreler ve osteoklastlar n da osteoblastik niflin ö eleri oldu u düflünülmektedir. HKH ler ortalama ayda bir hücre siklusuna girer. Osteoblast say s ile hematopoetik kök hücre say s paralel gider. Farelerde osteoblastlar n kayb ile kemik ili i sellülaritesinin, HKH say s n n ve lenfoid, eritroid ile myeloid öncüllerin azald gösterilmifltir. Osteoblastlar çok heterojen hücrelerdir. Osteositlerin öncülleri oval, endosteuma yay lanlar ise i fleklinde ve N-cadherin içerirler. Hematopoetik kök hücre ile bu i fleklindeki osteoblastlar iliflkiye girer (fiekil 3). Embriyogenezde hematopoetik doku için kemik morfojenik protein (BMP) sinyali çok önemlidir. Farelerde kemik morfojenik protein (BMP) reseptör 1A (BMPR1A) inaktive edilince i fleklindeki osteoblastlar ve uzun süreli HKH ler (LT-HSC) artmaktad r. Keza parathormon ve parathormonla ilgili protein reseptörünün (PTHrP) artmas da hematopoetik kök hücre say - s n art rmaktad r. HKH ile nifl iliflkisinde birçok sinyal ve adezyon molekülleri görev al r. Bunlardan en iyi araflt r lm fl olanlar Tablo 2 de görülmektedir. fiekil 3. Kemi in osteoblastik ve vasküler nifli. 16

17 Tablo 2. Hematopoetik kök hücrelerin niflteki aktivitelerini düzenleyen baz önemli moleküller. Kök hücre niflindeki ligandlar HKH deki reseptörleri Fonksiyon N-Cadherin N-Cadherin(CD 45) Hücre adezyonu VCAM ntegrin (VLA4) Hücre adezyonu Anjiopoetin-1 Tie-2 HKH yi istirahatte tutar Jagged-1 Notch HKH kendini yeniler Wnt 3a Frizzled HKH kendini yeniler Ca+2 CaR HKH nin osteoblastik nifle dönüflünü sa lar SDF-1(CXCL12) CXCR4 Homing, mobilizasyon Osteopontin Alfa, beta integrin HKH istirahatte tutar SCF C-Kit HKH nin proliferasyonunu art r r Osteoblastlar ve HKH aras ndaki N-cadherin ve ntegrin VCAM iliflkisi hücrenin adezyonunu sa lar. Ca+2 iyonlar da HKH deki reseptörleri sayesinde (CaR) HKH lerin osteoblastik niflde kalmas na yard m eder. CaR -/- farelere HKH lerin kemik ili inde daha az, dolafl mda ve dalakta daha fazla oldu u görülmüfltür. Kemik ili inde HKH istirahat faz nda tutmak için osteoblastik niflden anjiopoetin-1 (Ang-1) sinyali ve bunun kök hücrede reseptörü olan Tie-2 gereklidir. Keza osteoblastlardan anjiopoetine ek olarak sentezlenen osteopontin ve bunun HKH deki reseptörü olan alfa ve beta integrinlerle iliflkisi kök hücrenin ço almas n k s tlar ve kök hücreyi osteoblastik niflte istirahatte tutar. Notch HKH de bunun ligand jagged-1 osteoblast ve di er stromal hücrelerdedir. Notch/Jagged 1 aktivitesi artarsa HKH say s artar. Notch sinyali inhibe olursa HKH ler diferansiye olmaya bafllar. Keza wnt sinyal yolu HKH lerin kendini yenilemesinde ve ayr ca diferansiye adipositlerin s kl n azalt p osteoblastlar n artmas n sa layarak osteoblastik niflin idamesine katk yapar. 2. Vasküler Nifl: Sinüzoidlerdeki endotel ve hematopoetik kök hücreler vasküler nifli oluflturur. Embriyogenezisde her iki hücre de ortak bir hücre olan hemanjioblasttan türemifllerdir. Vasküler nifl osteoblastik niflten mobilize olmufl HKH lerin ço almas, farkl laflmas ve olgunlaflarak dolafl ma girmesini sa lar. Sinüzoidler tek tabaka halinde endotel hücrelerinden olufltu u için kan hücreleri bunlar kolayl kla geçer. Endotel, osteoblast gibi stromal hücrelerden yap lan bir kemokin olan SDF-1 (CXCL12) ve bunun hematopoetik kök hücrelerdeki reseptörü olan CXCR4, HKH lerin kemik ili inden dolafl ma girmesi (mobilizasyon) ve osteoblastik nifle geri dönüflünde (homing) önemli rol oynar. Endotelde SDF-1 yüksek ise HKH transendotelyal göç eder, osteoblastlarda SDF-1 yüksek ise HKH osteoblastik nifle geri döner. Fibroblast büyüme faktörü (FGF-1) de SDF-1 e benzer flekilde HKH yi yönlendirir. Klinikte yayg n kullan lan G-CSF ve siklofosfamid, SDF-1 i osteoblastlarda azalt p periferal kanda art rarak hematopoetik öncül hücreleri dolafl ma mobilize eder. Ayr ca vasküler nifl hematopoetik öncüllere besin ö eleri, büyüme faktörleri ve oksijen konsantrasyonu aç s ndan daha zengin bir mikroçevre oluflturur. Di er önemli görevi kemik ili- i stres halinde iken dalakta yedek nifl görevini üstlenmesidir. Kemik ili i yetmezliklerinde splenomegali ve ekstramedüller hematopoez bilinen bir olayd r. Hematopoetik kök hücre ve mikroçevre aras ndaki karfl l kl moleküler etkileflim, özellikle genetik alt yap daha iyi anlafl ld kça, kök hücre nakillerindeki baflar, lösemide tedaviye direnç mekanizmalar ve tedavileri de gelecekte daha iyi olacakt r. 17

18 KAYNAKLAR 1. Mikkola HK, Orkin SH. The journey of developing hematopoietic stem cells. Development 2006; 133: Huang X, Cho S, GJ Spangrade. Hematopoietic stem cells: Generation and self-renewal. Cell Death Differ 2007; 14: Abboud CN, Lichtman MA. Structure of the marrow and hematopoetic microenvironment. In Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT (eds). Williams Hematology, 7th ed. New York: McGraw Hill, Inc; 2006: Kiel MJ, Y lmaz OH, Iwashita T, Y lmaz OH, Terhost C, Morrison SJ. SLAM family receptors distinguish hematopoietic stem and progenitor cells and reveal endothelial niches for stem cells. Cell 2005; 121: Shaheen M, Broxmeyer HE. The Humoral Regulation of Hematopoiesis. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen H, Silberstein LE, McGlave P (eds). Hematology: Basic Priciples and Practice, 4th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2005: Zimmermann S, Martens UM. Telomeres, senesce and hematopoietic stem cell. Cell Tissue Res 2008; 331: Metcalf D. Hematopoietic cytokines. Blood 2008; 111: Broxmeyer HA. Chemokines in hematopoesis. Current Opin Hemat 2008; 15: Kaushansky K Lineage-spesific hematopoietic growth factors. N Eng J Med 2006; 354: Schofield R. The relationship between the spleen colony-forming cell and haemopoietic stem cell. Blood Cells 1978; 4: Li Z, Li L. Understanding hematopoietic stem-cell microenvironments. Trends Biochem Sci 2006; 13: Haylock D N, Nilsson SK. Osteopontin: a bridge between bone and blood. Br J Haematol 2006; 134: Yin T, Li L. The stem cell niches in bone 2006 J Clin Invest 1:116: Arai F, Hirao A, Suda T. Regulation of hematopoietic stem cells by the niche Trends Cardiovasc Med 2005; 15:

19 Fanconi Anemisinde Moleküler Tan Hatice ILGIN RUH Fanconi anemisi (FA; OMIM# ) kromozomal k r k sendromlar içinde de erlendirilen ve X e ba l kal t lan bir formu d fl nda otozomal resesif kal t lan bir hastal kt r. Hastal n klinik bulgular oldukça de iflken olup, kemik ili i yetmezli i, çoklu konjenital anomaliler ve kanser yatk nl özel tedavileri gerektiren en yayg n sorunlard r. Ancak, hastalar n %25-40 n n fiziksel olarak normal oldu u bilinmektedir. Fenotipteki bu çeflitlili in yan s ra genetik heterojenitenin varl hastal n bir di er özelli idir. Bu güne kadar hastal ktan sorumlu 13 gen tan mlanm flt r, ancak bu hastal a yol açan henüz saptanmam fl genler de var olabilir (Tablo 1). Bu genlerin kodlad klar proteinlerin ortak özellikleri hücresel DNA tamir mekanizmas nda rol oynamalar d r. Hastal a yol açan mutasyonlar, proteinlerin bu ifllevlerini bozarak genomik bütünlü ün sürdürülme kapasitesinde yetersizli e yol açarlar. Bu durum hastal kta gözlenen neoplazi yatk nl n kolayl kla aç klamaktad r, çünkü DNA tamir yolaklar ndaki sorunlar hücresel transformasyon ve kanser geliflimine yol açan genetik de iflikliklerin birikmesine yol açmaktad r. Ancak, hastal kta s k olarak gözlenen hematopoetik yetersizli in ve do umsal anomalilerin moleküler patogenezi henüz tam olarak anlafl lamam flt r. Kemik ili i yetmezli i için, ana hücrelerdeki apoptozis fazlal n n sorumlu olabilece i düflünülmektedir. Hastalar n ço unda do ufltan var olan fenotipik iflaretlere ra men, klinik tan genellikle kemik ili i yetmezli i bulgular ortaya ç k nca konmaktad r. Konjenital anomalili hastalar n ancak üçte biri hematolojik yak nmalar bafllamadan tan almaktad r. Bu nedenle klinik tan için en önemli gösterge hematolojik bulgular n varl d r. Ancak, tüm bu fiziksel ve/veya hematolojik bulgular n varl tan için yeterli de ildir. Bu durumda FA tan s n destekleyici bir genetik teste gereksinim duyulmaktad r. Bu test kromozomal k r k testi olarak bilinmektedir. lk kez 1964 y l nda FA li iki kardeflin kan lenfositlerinde gösterilen spontan kromozomal instabiliteden on y l kadar sonra DNA da çapraz ba yap c ajanlarla uyar sonras nda yüksek k r k oranlar na rastlanmas ile Fanconi anemisi tan s nda ç r aç lm flt r. Bu test hastalar FA ve nonfa fleklinde ay rmada oldukça etkili bir belirteçtir. Buna ra men, moleküler inceleme herhangi bir FA genindeki patojenik mutasyonu göstermek için yine de gereklidir. Ayr ca bir grup hastada hematopoetik somatik mozaisizm nedeni ile kromozomal k r k testinin negatif ç kt bildirilmifltir. Günümüzde moleküler genetik yöntemlerin geliflmesi ile FA inde hastal a yol açan mutasyonlar n belirlenmesi olanakl hale gelmifltir. Hastan n ve hastal n izleminde sorumlu gendeki mutasyonun bilinmesi oldukça büyük yarar sa lamaktad r. Böylelikle, kal t m kal b tam olarak ortaya konabilir, prognoz de erlendirilebilir ve FA ile çak flan klinik semptomlar n oldu u di er hastal klar ay rt edilebilir. Son zamanlarda, gittikçe artan say da hastada FA ne yol açan mutasyon saptanarak, geno- Ankara Üniversitesi T p Fakültesi T bbi Genetik Anabilim Dal, Dr. 19

20 Tablo 1. Fanconi Anemisindeki 13 komplementasyon grubu ve sorumlu genler. Grup Gen Lokus Genomik DNA kb Ekzon say s Amino asid say s nsidans A B C D1 D2 E F G I J L M N FANCA FANCB FANCC FANCD1/BRCA2 FANCD2 FANCE FANCF FANCG/XRCC9 FANCI/KIAA1794 FANCJ/BACH1/BRIP1 FANCL/PHF9/POG FANCM/Hef FANCN/PALB2 16q24.3 Xp q q12.3 3p25.3 6p p15 9p13 15q q22.3 2p q p % Seyrek % Seyrek Seyrek % 5-10 Seyrek % 10 Seyrek Seyrek Seyrek Seyrek Seyrek tip/fenotip iliflkisi kurulmaktad r. Örne in, FA-C de hayatta kalma oran FA-A dan daha düflüktür. Özellikle Ashkenazi Yahudilerinde FANCC IVS4+4A Æ T mutasyonu çoklu konjenital anomaliler ve hematolojik problemlerin erken yaflta bafllamas ile karakterizedir. Ancak, bu mutasyon Japonlarda daha l ml bir fenotipe yol açmaktad r. FANCC de IVS4 ve ekzon 14 mutasyonlar n n ekzon 1 mutasyonlar ndan ve FANCC d fl gruplardan daha kötü gidiflli oldu u gözlenmifltir. FA-D1 ve FA-N grubunda yüksek oranda a r do umsal kusurlar ve çocukluk ça bafllang çl beyin tümörleri, Wilms tümörü ve AML geliflimi görülmektedir. FA-A null mutasyonlu hastalarla FA-G grubu hastalar kötü hematolojik sonuçlar aç s ndan yüksek risklidir. Bu tür bilgilerin ortaya konmas hasta izlemleri için son derece önemlidir ve sorumlu gendeki mutasyonun saptanmas n gerektirmektedir. Ancak, FA moleküler tan s n güçlefltiren baz durumlar söz konusudur. Bunlar n bafl nda farkl genlerin hastal a yol açmas gelmektedir. Gen komplementasyon grup analizi yap larak sorumlu gen ortaya konabilir. Bu test için büyüyen, çapraz ba yap c ajanlara duyarl, hastadan elde edilmifl hücrelere gereksinim vard r. Ayr ca, B, D1, L, M ve N gibi baz alt gruplar için tamamlay c yap lar henüz gelifltirilmemifltir. Dolay s yla, bu gruplarda bulunan hastalar s n fland r lamazlar. Bu tip s n rlamalardan dolay direkt olarak mutasyon taramaya yönelik yaklafl mlar gelifltirilmifltir. Ancak, FA nde gözlenen mutasyonlar oldukça heterojen bir spektrum göstermektedir. Mutasyonlar gen boyunca saç lm fl durumdad r. Bu konuda yap lan araflt rmalar incelendi- inde, çal fl lan hasta say s na yak n say da farkl mutasyonun belirlendi i dikkati çekmektedir. Bu tür zorluklara ra men, FA nde moleküler tan n n genel ak fl flemas, kromozom k - r k testi pozitif hastalarda, gen komplementasyon analizinin ard ndan, belirlenen grup için sorumlu genin mutasyonlar aç s ndan taranmas d r. Tüm FA li hastalar n % 90 ndan fazlas toplam olarak FA-A, FA-B, FA-C, FA-E, FA-F ve FA-G gruplar nda yer almaktad r. En büyük komplementasyon grubunu ise % 65 ile FA-A oluflturmaktad r. FA genlerinin uzunluklar ve ekzon say lar birbirinden farkl d r (Tablo 1). Ço u mutasyon özel olmas na ra men, az say da etnik grupta kurucu etkisinden dolay ço unlukla belirli bir mutasyonun saptanma olas l yüksektir. Ashkenazi Yahudilerinin % 80 inde FANCC IVS4+4A Æ T, Afrika kökenlilerde özgün bir FANCA delesyonu ve Sahra-alt zenci populasyoda FANCG del mutasyonlar buna örnek olarak verilebilir. Hatta 3,000 sa l kl Yahudi bireyin, FANCC IVS4+4A Æ T mutasyonu aç s ndan taranarak tafl y c s kl n n 1/89 olarak belirlendi i dikkati çekmektedir. Tafl y c lar n önceden saptanmas prenatal tan için de büyük kolayl k sa lamaktad r. International Fanconi Anemia Registry (IFAR) laboratuvar nda alt FANCC mutasyonu için tarama gelifltirilmifltir (s kl k s ras yla; IVS4 +4 A>T, 332delG, R548X, R185X, L554P, Q13X) ve FA-C hastalar na uygulanmaktad r. Ayr ca IFAR a kay tl di er gruplardaki hastalar için de mutasyon taramalar n n sa land bildirilmektedir. Son zamanlarda baz 20

21 merkezler, komplementasyon grup analizi yapmadan direkt mutasyon taramas ile en büyük gruptan ve en s k görülen mutasyonlardan bafllayarak kapsaml moleküler tan süreci ile FA genetik alt gruplar n ay rmaya çal flmaktalar. Bunun d fl nda Western blot analizi ile FANCD2-L nin saptanmas FA gruplar n ay rmada kullan lan di er bir yaklafl md r. FANCD2-L nin yoklu u, FA kor kompleks proteinlerinden birisindeki (FANCA, B, C, E, F, G, I, L, M) bozuklu un sonucudur, saptanmas ise yola n FANCD2 sonras nda yer alan FANCD1, FANCJ veya FANCN proteinlerindeki sorunlar yans t r. FANCD2 nin iki formunun da yoklu u FANCD2 gen defektini gösterir. K saca özetlemek gerekirse; FA moleküler tan s birçok testin kullan lmas n gerektiren kapsaml çal flmalarla gerçeklefltirilebilir ve e er moleküler tan ile mutasyon saptanabiliyorsa, bu bilgi hem hastan n ve hastal n izleminde kullan labilir hem de ailedeki tafl y c bireyler önceden belirlenerek koruyucu hekimlikte büyük yararlar sa lanabilir. 21

22 Fanconi Aplastik Anemisi Fatma GÜMRÜK Fanconi Aplastik Anemisi (FAA) fizik anomaliler, kemik ili i yetmezli i ve artm fl akut myeloid lösemi (AML), myelodisplastik sendrom ve solid tümör gelifltirme riski ile karakterize olan otozomal resesif ya da X e ba l geçifl gösteren konjenital kemik ili i yetmezliklerinden en s k görülenidir. Fanconi aplastik anemisi ilk kez 1927 y l nda Fanconi taraf ndan pansitopeni, hiposelluler kemik ili i ile birlikte mikrosefali, ve ciltte pigmentasyon gibi fizik anomalileri olan üç erkek kardeflte tan mlanm flt r. Klinik Bulgular Hastalar n büyük ço unlu u FAA n n major klinik karakteristik bulgular n n olmas nedeni ile erken dönemde tan almaktad rlar. Ancak hastalar n % 25 inde herhangi bir karakteristik fiziksel bulgu bulunmamas nedeniyle geç yaflta aplastik anemi yada malignansi gelistiginde tan almaktad rlar. Tan yafl k z ve erkek cocuklarda medyan olarak 6.6 yaflt r (0-49 yafl). Morfolojik anomaliler aras nda en s k cilt anomalileri (% 55) ve boy k sal (% 51) gözlenmekte, bunlar iskelet sistemi anomalileri izlemektedir. Klinik karakteristik bulgular olmayan hastalar n oran n n % 25-% 40 oran nda oldu u bildirilmektedir. Genetik Geçifl, Prevalans ve Çevre X e ba l resesif geçifl gösteren FANC B komplemantasyon grubu d fl nda di er komplemantasyon gruplar otozomal resesif kal t m göstermektedir. FAA s kl yaklafl k 1/ canl do um olarak rapor edilmektedir. Fanconi anemi tafl y c l s kl Türkiye de tam olarak bilinmemekte ise de Avrupa, Amerika ve Japonya da 1/300 civar ndad r. Askenazi yahudilerinde bu oran n 1/100 oldu u bildirilmektedir. Laboratuvar Bulgular Hastalarda pansitopeni geliflmeden önceki devrelerde makrositoz vard r ve daha sonra trombositopeni veya lökopeni geliflir. Hastalar n ço unda trombositopeni veya lökopeniyi takiben a r aplazi geliflir. HbF oran ve serum eritropoetin düzeyi yüksektir. Kemik ili i bafllang çta genellikle normosellülerdir, progresif olarak hipoplazi geliflir. Eritrosit yaflam ömrü normale göre azalm flt r. Serum alfa-fetoprotein de erleri de normal bireylere göre daha yüksektir. Fanconi aplastik anemisi tan s nda kullan lan özgün sitogenetik tan sal test DEB, mitomisin-c (MMC) ve nitrojen mustard gibi çapraz ba lay c ajanlar n hücre kültürlerine eklenmesiyle kromozomal aberasyonlardaki art fl n gösterilmesidir. Fanconi aplastik anemili hastalar n % inin mosaizim göstermesi nedeniyle klinik olarak FAA düflünülen ancak DEB ne- Hacettepe Üniversitesi, Hacettepe T p Fakültesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Pediatrik Hematoloji Ünitesi, Prof. Dr. 22

23 gatif ç kan hastalarda periferik kandan yap lan test farkl zamanda tekrarlanmal ya da alternatif hücreler (cilt fibroblastlar ) kullan larak DEB testi yinelenmelidir gibi sitogenetik anomaliler efllik eder. Fanconi aplastik anemisi hücrelerinin G2 hücre siklusundaki arrestinin ak m sitometri ile gösterilmesi de tan koydurucudur. Günümüze kadar FANCA, FANCB, FANCC,FANCD1/BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ/BACH1/BRIP1, FANCL, FANC M ve FANCN/PALB2 olmak üzere toplam 13 farkl komplemantasyon grubunun hastal n genetik temelinden sorumlu oldu u bulunmufltur. DNA hasar n takiben FANCA, FANCB, FANCC, FANCE, FANCF, FANCG, FAN- CI, FANCL ve FANCM proteinleri multimerik nükleer kompleks oluflturarak FANCD2 nin monoubikutinasyonunu sa larlar. Monoubikutine olan FANCD2, FANCD1 ve di er non-faa proteinleri (BRCA1, RAD51, MRE11, ATM, BLM, RAD50, NBS) ile kompleks oluflturarak DNA hasar n n tamiri için odak olufltururlar. Prenatal Tan : Gebeli in 9-12 haftalar nda koryonik villus örneklemesi (KVÖ) ve haftalarda amniosentez veya kordosentez örneklerinde DEB testi ile yap l r. Ailede mutasyon biliniyor ise haftalarda KVÖ ile genetik moleküler çal flmalar ile prenatal tan yap labilir. Preimplantasyon genetik tan ile doku grubu uygun ve sa l kl embriyo secimi yap lmas saglamas nedeniyle tercih edilen yöntemdir. Ay r c Tan Artm fl kromozom k r klar ile giden Bloom sendromu, ataksi telenjiektazi ve Nijmegen breakage sendromu (NBS) dan DEB pozitifli i ile ay rdedilir. Diepoxybutan ve MMC ye özgun art fl n sadece FAA nde gözlenmesi nedeniyle DEB ve/veya MMC testlerinden bu hastal klardan ay rdedilmesinde de yararlan lmaktad r. Patofizyoloji Fanconi aplastik anemisine yol açan defekt ve bu defekt ile hastal a efllik eden konjenital anomaliler, kemik ili i yetmezli i, artm fl malignansi gelifltirme riski ve kromozom k r klar aras ndaki iliflki bilinmemektedir. Prognoz Literatürde rapor edilen tüm hastalarda median survival 20 y l olarak verilmifltir l y llarda bu oran yaklafl k 13 y l iken, son 10 y lda 30 y l olarak rapor edilmektedir (3,6). Erken tan alan hastalar n survival ileri yafllarda tan alan hastalara göre daha k sad r (1yafl n alt nda tan alanlarda 5 y l; 16 yafl n üstünde tan alanlarda 30 y l) (Tablo 6). Tedavi Fanconi aplastik anemili hastalarda tedavi, kemik ili i yetmezli inin tedavisi, fizik anomalilerin tedavisi ve geliflen malignansilerin tedavilerine yönelik olmak üzere üç ana grupta planlanmaktad r. 23