MUKOPOLİSAKKARİDOZ HASTALARININ AĞIZ VE DİŞ BULGULARININ DEĞERLENDİRİLMESİ BİTİRME TEZİ. Stj. Diş Hekimi Melek AYDIN

Transkript

1 T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ DİŞ HEKİMLİĞİ FAKÜLTESİ PEDODONTİ ANABİLİM DALI MUKOPOLİSAKKARİDOZ HASTALARININ AĞIZ VE DİŞ BULGULARININ DEĞERLENDİRİLMESİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Melek AYDIN Danışman Öğretim Üyesi: Doç. Dr. Dilşah ÇOĞULU İZMİR-2015

2 İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER Mukopolisakkaridoz Hastalarının Genel Özellikleri Mukopolisakkaridoz Hastalığının Tipleri MPS Tip I Scheie Tipi MPS I Hurler-Scheie Sendromu Hurler Tipi MPS I MPS Tip II/Hunter Sendromu MPS Tip III Sanfilippo Tip A/MPS III A Sanfilippo Tip B/MPS III B Sanfilippo Tip C/MPS III C Sanfilippo Tip D/MPS III D MPS Tip IV Morquio Tip A/MPS IV A Morquio Tip B/MPS IV B MPS Tip VI/ Maroteaux-Lamy Hastalığı MPS Tip VII/ Sly Sendromu MPS Tip IX Mukopolisakkoridoz Hastalarına Dental Yaklaşım GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ ÖZET KAYNAKLAR EK ÖZGEÇMİŞ... 47

3 ÖNSÖZ Tezimin hazırlanmasındaki tüm yardımları için Sayın Doç.Dr.Dilşah ÇOĞULU ya, Mukopolisakkaridoz hastalarını bize yönlendiren Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı öğretim üyeleri Prof. Dr. Mahmut ÇOKER ve Doç.Dr. Sema KALKAN a, tüm eğitim hayatım süresince bana destek olan aileme teşekkürlerimi sunarım. İZMİR-2015 Stj. Diş Hekimi Melek AYDIN

4 1. GİRİŞ VE AMAÇ Mukopolisakkaridoz vücuttaki özgül enzimlerin üretilememesi ya da yetersiz üretilmesi sonucu hücrelerde mukopolisakkarit birikimiyle karakterize otozomal resesif geçişli bir lizozomal depo hastalığıdır. Eksik/yetersiz olan enzim ve sitoplazmada biriken mukopolisakkarit türüne göre gruplandırılan yedi alt tipi tanımlanmıştır. Birikimin miktarına göre hastalığın klinik tablosu değişim göstermektedir. Bu çalışmanın amacı Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı nda mukopolisakkaridoz tanısı konmuş 19 hastanın ağız ve diş bulgularının değerlendirilmesidir.

5 2.GENEL BİLGİLE ER Mukopolisakkaridoz (MPS) adı altında toplanan bozukluklar genetik lizozom depo hastalıkları grubunda yerr alan bir hastalık grubudur. Mukopolisakkaritler, sülfatlanmış hekzuronat veya tekrarlanması ile oluşmuş bir heksozamin disakkarit birimlerinin düzenli olarak şeker kalıntısı ve buna bağlı bir protein çekirdeği içeren büyük moleküllerdir (1). Lizozom depo hastalıkları vücutta özgül hidrolazların üretilememesi ya da yetersiz üretilmesine bağlı olarak görülmektedir (2). Mukopolisakkaridoz kısmenn yıkılmış mukopolisakkaritlerin lizozomal birikimi sonucunda ortaya çıkmaktadır r (Şekil 1,,2). Klinik etkileri geniş kapsamlı ve depolanann mukopolisakkarit tipine bağlıdır (3). Bu birikme hücrelerde ilerleyici bir hasar yaratmaktadır. Hastanınn dış görünüşünde, fiziksel becerilerinde, zeka gelişiminde, organların ve sistemlerin işlevlerinde disfonksiyond nlar görülmektedir. Hastalığın tanısında ve değişik tiplerinin belirlenmesinde hastalığın başladığı yaş, şiddeti, klinik ve radyolojik bulgular belirleyicidir. Hastalıkların çoğunda lizozomal hidrolazın aktivitesindeki eksiklik serumda veya lökositlerde gösterilebilir. Kesin tanı enzimatik testlerle konulmaktadır (3). Şekil Ş 1: Sağlıklı bireyee ait hücre 2

6 Şekil 2: Lizozomal depo hastalığına sahip bireye ait hücre 2.1. MPS Hastaların nın Genel Özellikleri Hastalıkların belirtileri MPS tipleri arasında farklılık gösterse de genel olarak benzerlikler bulunur.. MPS li kişilerde gelişim geriliği, bazı tiplerde zeka havale nöbetleri, bunama, hiperaktivite, depresyon, eklemm sertliği, geriliği, hareket bozuklukları, idrar ya da dışkıı tutamama, konuşma ve işitme güçlükleri ve/veya körlük, katarakt, karaciğer ve dalak büyümesi, akciğer ve kalp sorunları, boy kısalığı, kemik gelişim bozuklukları, nazal akıntı, ağrı görülür ve yaşam süresi belirgin biçimde kısadır. Belirtilerin şiddeti, bozukluğun tipi, derecesi ve ortaya çıkış yaşı gibi faktörlere bağlı olarak değişebilir (1,3-5) Resim 1: Mukopolisakkaridoz hastasının genel görünümü 3

7 Zeka, mukopolisakkaridozun tipine göre normal olabilir ya da davranış bozuklukları oluşturacak kadar gerileme gösterebilir. Fiziksel belirtiler genellikle yüz hatlarının kabalaşması, dudaklarda kalınlaşma, ağız ve dilin büyümesi, boy kısalığı, gövdenin kol ve bacaklara göre orantısız biçimde kısa kalması (Resim 1), kemik boylarının ve şekillerinin anormal olması (ve diğer iskelet anormallikleri), deride kalınlaşma, karaciğer ve dalak gibi organlarda büyüme şeklinde ortaya çıkar (1,3). Etkilenen hidrolazın tipine bağlı olarak, heparan sülfat, dermatan sülfat, keratan sülfat veya kondroitin sülfat gibi glikozaminoglikanların (GAG) yıkımları ya tek tek ya da birkaçı birlikte olarak aksayabilir. Heparan sülfat depolanması ile oluşan formlarında merkezi sinir sistemi tutulumu ve ilerleyici zihinsel özür; dermatan sülfat depolanması ile oluşan formlarında organ ve kemiklerde değişiklikler; keratan sülfat depolanması sonucunda oluşan formlarında özellikle kemiklerde patolojik bulgular gözlenir (Şekil 3) (6). Şekil 3: Glikozaminoglikan (GAG) çeşitlerini gösteren şema 4

8 MPS'lerde radyolojik olarak "dizostozis multipleks" adı verilen değişiklikler gözlenir. Diş gelişiminde hipoplaziler görülebilir r (Resim 2). Resim 2: Mine hipoplazisine ait intraoral bir görüntü Hastalığın 1/25000 canlı doğumda bir görüldüğü tahminn edilmektedir (4). Hastalık otozomal resesif olarak kalıtılmaktadır (MPS II/Hunter sendromu hariç). Belirtiler hastalığı taşıyan anne ve babadan birer kusurlu geni alan kişilerde ortaya çıkar (3,5). MPS II de bozuk gen anneden erkek çocuklara aktarılabilir. MPS li bir çocuğu bulunan bir çiftin sonraki gebeliklerinden doğan çocuklarında da MPS görülme olasılığı %25 tir. Hastalık bulunmayan kardeşler de hastalık genin taşıyor olabilir (Şekil 4) (7). Şekil 4: Mukopolisakkaridoz hastalığının (MPS II dışındaki) kalıtsal geçişi 5

9 Aşağıda belirtilen durumların kalıtsal bir hastalığın aktarılma ya da edinilme riskini arttırabildiği bilinmektedir: Ailede kalıtsal hastalık öyküsü bulunması. Ebeveynlerin belli bir coğrafi bölge ya da etnik gruptan ve akraba olması. Ebeveynlerin hastalık belirtilerini sergilememelerine karşın hastalık genini taşıması (7) Mukopolisakkaridoz Hastalığının Tipleri Eksik olan parçalayıcı enzimin tipine göre yedi tip mukopolisakkaridoz bulunmaktadır. Bunlar hastalığı belirleyen araştırmacıların isimleriyle de anılmaktadır (Tablo 1) (3,6) MPS Tip I Tip I mukopolisakkaridoz (MPS I) bozuklukları belirtilerin tiplerine, şiddetine ve ilerleme hızlarına göre üç gruba ayrılmaktadır. En ağır tipi Hurler, en hafif seyreden tipi Scheie sendromu, şiddeti ikisinin arasında olan tipi ise Hurler- Scheie sendromu olarak adlandırılmaktadır (8). Tanımı: MPS I, alfa-l-iduronidaz enziminin üretilmesini sağlayan gendeki kusurdan kaynaklanır. Bu enzimin eksikliğinde dermatan sülfat ve heparan sülfat gibi glikozaminoglikanlar, MPS I hastalığı bulunan kişilerin vücudunda aşırı miktarda birikir ve hastalığın belirtileri ortaya çıkar (9). Enzim eksikliğinin devamı durumunda kıkırdak, deri, eklem bağları ve kirişler ile eklem sıvısında bu moleküller giderek artan biçimde birikir. Hastalığın insidansı 1: dir (10). 6

10 Mukopolisakkaridoz Tipleri Tip Hastalık Eksik/bozuk olan enzim MPS I Hurler Sendromu alfa-l-iduronidaz Biriken maddeler Heparan sülfat Dermatan sülfat Belirtiler Zeka geriliği Küçük çene Kaba yüz hatları Dilde büyüme Gözün ağ tabakasında (retina) hasar Katarakt Kalp kaslarının yapısında ve işlevinde bozulma MPS II Hunter sendromu İduronat sülfataz Heparan sülfat Dermatan sülfat Zeka geriliği (Hurler sendromundakine benzeyen ancak daha hafif seyreden belirtiler) MPS III MPS IV Sanfilippo sendromu A Sanfilippo sendromu B Sanfilippo sendromu C Morquio sendromu Heparan sülfamidaz N-asetilglukozaminidaz Heparan sülfat Heparan sülfat Gelişme geriliği Aşırı hareketlilik Spastisite Hareket bozukluğu N-asetilglukozamin 6- sülfataz Heparan sülfat Galaktoz 6-sülfataz Keratan sülfat Kondroitin 6- sülfat Ciddi iskelet bozuklukları Hareket bozuklukları MPS VI Maroteaux- Lamy sendromu N-asetilgalaktozamin 4- sülfataz Dermatan sülfat Ciddi iskelet bozuklukları Boy kısalığı Hareket bozukluğu Kamburlaşma Kalp kusurları MPS VII Sly sendromu beta-glukuronidaz Heparan sülfat Dermatan sülfat Kondroitin 4,6-sülfat Karaciğerde büyüme İskelet bozuklukları Boy kısalığı Katarakt Gelişme geriliği MPS IX Natowicz sendromu Hiyaluronidaz Eklemlerin çevresindeki yumuşak dokuda yumruların oluşması Bu yumrularda ağrılı şişme Kısa süreli ağrı Yüz şeklinde hafif değişiklikler Boy kısalığı Eklem hareketleri normal Zeka normal 7

11 MPS I belirtileri değişken olup, tipik olarak doğumdan sonraki ilk iki yaş içinde ortaya çıkar. Çocuğun fiziksel gelişimi tipik olarak üç yaş civarında durur. Bu hastalıkların en önemli belirtileri eklem sertliği, iskelet anormallikleri, gözlerde katarakt oluşması (Resim 3), karaciğer ve/veya dalak büyümesi, yüz hatlarının kabalaşması, dudakların kalınlaşması, dilin büyümesidir. El bileğinde sinir sıkışması, işitme kaybı, kalp hastalığı, üst solunum yolu enfeksiyonları, zeka gelişme geriliği, fıtıklar, beyinde sıvı toplanması ve akciğer hastalıkları da gözlenebilir. MPS I otozomal resesif bir hastalıktır (11). İdrarda glikozaminoglikan düzeylerinin araştırılmasına yönelik idrar testi yapılarak bireyde MPS I olup olmadığı saptanabilir. İdrar testinin ardından rutin olarak kan testi ya da deri biyopsisi yapılarak alfa-l-iduronidaz enziminin aktivitesine bakılır. Doğum öncesinde kese sıvısı içindeki hücrelerden alınan örnekten yararlanılarak fetustaki alfa-l-iduronidaz aktivitesi araştırılabilir. Bu tanı testleriyle birlikte yapılacak genetik testlerle MPS I e yol açan mutasyonlar saptanabilir (9). Resim 3: MPS Tip I hastasının yüz görünümü 8

12 MPS I de belirtilerin azaltılmasına ya da kontrol altına alınmasına yönelik çeşitli tedaviler vardır. Örneğin oksijen desteği verilmesi ya da soluk borusuna tüp takılması işlemi (trakeostomi) uygulanarak solunumla ilgili komplikasyonlar hafifletilebilir. Fizik tedavi kas ve eklem sertliğini giderebilir. Fıtık, omurilik ve sinir sıkışmalarına yönelik ameliyatlar ve/veya kalp kapağının değiştirilmesi gerekebilir. Eksik enzimin yerine konması da tedavi seçenekleri arasında yer alır. Ancak enzim kandan sinir sistemine geçmediğinden merkezi sinir sistemi belirtilerinin hafifletilmesinde etkili değildir (12) Scheie Tipi MPS I Scheie sendromu MPS hastalıklarının en hafif klinik tablo gösteren biçimidir. Hastalarda tipik olarak zeka normaldir ve fiziksel belirtiler daha hafif seyreder. Hastalığın görülme sıklığı 1/ olarak belirtilmektedir (8,13). Scheie Sendromu belirtileri 3-8 yaşlarında ortaya çıkar. Tipik belirtileri arasında eklem sertliği, iskelet anormallikleri, katarakt, işitme kaybı, karaciğer ya da dalakta büyüme ve yüz hatlarında kabalaşma sayılabilir. Diğer belirtiler arasında el sinirinin el bileği hizasında sıkışarak ağrı ve kas zayıflamasına yol açması, kalp hastalıkları, üst solunum yolu enfeksiyonları, bağırsak fıtıkları ve akciğer hastalıkları bulunabilir (13). Boy kısalığının mutlak olduğu Hurler sendromundan (hastaların boyu 1.20 m yi geçmez) farklı olarak, Scheie tipi MPS I bulunan hastalarda boy normaldir (13). Scheie tipi MPS I tanısı için idrarda glikozaminoglikan düzeylerinin ölçüldüğü idrar testinden yararlanılır. Daha sonra rutin olarak kan testi ya da deri biyopsisi yapılarak alfa-l-iduronidaz enzim aktivitesinin azaldığı ortaya konur. Fetusta doğum öncesi alfa-l-iduronidaz aktivitesi tayini de yapılabilmektedir. Bu 9

13 tanı testlerine ek olarak Hurler-Scheie/MPS I hastalığına yol açan mutasyonun araştırılmasına yönelik genetik testler de yapılabilir (13) Hurler-Scheie Sendromu Hurler ya da Scheie kategorilerine tam oturmayan hastalar Hurler-Scheie hastalığı ya da Hurler-Scheie sendromu kategorisinde değerlendirilir. Hurler-Scheie tipi hastalığın çabuk ilerlediği, gelişme geriliğinin bulunmadığı ya da çok hafif olduğu ve hastalık belirtilerinin şiddeti ile ölüm oranlarının Hurler ile Scheie hastalıklarının arasında yer aldığı durumu tanımlamaktadır. Tıp literatüründe bu tablo MPS I in ara biçimi olarak da ifade edilmektedir (13). Hurler-Scheie tipi MPS I alfa-l-iduronidaz enzimini üreten gendeki kusura bağlı olarak gelişir. Glikozaminoglikanların parçalanması için gereken bu enzim sözü edilen hastalıkta ya çok az sentezlenmekte ya da hiç bulunmamaktadır. Glikozaminoglikanlar vücuttaki kıkırdak, tendon, deri ve eklem sıvısı gibi yapıları oluşturur. Hurler-Scheie tipi MPS I bulunan kişilerin vücutlarındaki yapılarda bu şekerler aşırı miktarda birikerek klinikte görülen belirtilerin ortaya çıkmasına yol açar (13). Bu hastalık tüm dünyada kişide bulunur; Amerika Birleşik Devletleri'nde doğan her çocuktan birinde MPS tiplerinden biri bulunmaktadır (13). Hurler-Scheie tipi MPS I sendromunun belirtileri 3-8 yaşlar arasında ortaya çıkar. Başlıca belirtiler arasında eklem sertliği, iskelet anormallikleri, katarakt, karaciğer ve dalak büyümesi ve yüz hatlarında kabalaşma bulunur. Diğer belirtiler ise el sinirinin el bileğinde sıkışması, kalp hastalığı, üst solunum yolu enfeksiyonları, herniler ve akciğer hastalığı yer alır (8,13). 10

14 Hurler-Scheie tipi MPS I tanısı için idrarda glikozaminoglikanların düzeyini belirlemek üzere yapılan testlerde miktar artışının gösterilmesi tanıda ilk adımdır. İdrar testinin ardından kan ya da deriden biyopsi ile örnek alınarak üretilen bağ dokusu hücrelerinde alfa-l-iduronidaz enziminin eksik olduğu kesin olarak gösterilebilir. Gebelik sırasında amniyosentezle elde edilen hücrelerde enzim miktarı ve etkinliği araştırılabilir. Bu testlerle birlikte enzimin az bulunmasına ya da hiç bulunmamasına neden olan genetik kusuru gösteren testler de yapılabilir (13) Hurler Tipi MPS I Bir mukopolisakkarit mekanizması bozukluğu olan Hurler Tipi MPS, a-l iduronidase enzim defektinden kaynaklanan, birden fazla doku ve organı etkileyen konjenital bir hastalıktır. Bu sendromda mukopolisakkarit metabolizmasında rol alan alfa-l-iduronidaz enzim eksikliği nedeni ile dermatan sülfat ve heparan sülfat glikozaminoglikanları dokularda birikir ve idrarla atılımı artar (14). Birçok hasta tekerlekli sandalyeye bağımlı olur ve 20 yaşından önce kaybedilir (14). Hurler Sendromu mukopolisakkaridozların en ağır tipidir. 1/ / sıklığında görülür. Olgular genellikle yaşamlarının ilk yılında kardiyovasküler sorunlar nedeniyle kaybedilirler. Hastalar doğumda normaldir. Genellikle aylar arasında hepatopslenomegali, iskelet deformiteleri, kaba yüz yapısı, büyük dil, çıkık alın, boy kısalığı ile hastalığa özgü klinik tablo oluşmuştur. İskelet deformiteleri, uzun kemiklerin büyümesinde gerilik görülür. Kıkırdak yapısındaki bozukluk nedeniyle nazofarinks ve toraksta yapısal deformiteler oluşur. Bu çocuklarda tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları ve otitis media görülür. 11

15 Olguların çoğunda mukoid bir burun akıntısı gözlenir. Dişler deforme, eller geniş, parmaklar kısa ve künttür. Diz, dirsek, omuz, kalça gibi birçok eklemde kontraktürler ve lomber kifoz sık görülür. Deri kalındır, hirsutizm sık görülen bir bulgudur. Kornea bulanıklığı, glokom, zamanla optik atrofi gelişebilir. Kombine iletim ve nörosensoriyel tip sağırlık görülebilir. Meninkslerin kalınlaşmasına bağlı hidrosefali gelişebilir. Damar çeperlerindeki hücrelerdeki değişiklik koroner arterlerde ve başka damarlarda daralmaya neden olur. Kalp kapakları, endokard ve myokard kalınlaşır. Sistemik ve pulmoner hipertansiyonun da etkisiyle konjestif kalp yetmezliği ve ani kardiyovasküler kollaps gelişebilir. Eklemlerdeki sertlik ve kemik tutulumları fiziksel aktiviteyi sınırlar. Otozomal resesif geçişlidir (8,11). Hurler Sendromunda günümüzdeki yaklaşım genetik danışmanlık ve anne karnındayken hastalığın erken tespit edilmesidir. Prenatal dönemde hastalığın teşhisi koriyon villüs ve amniyon hücre kültürü örneklerinden yapılabilir (14). Hurler Sendromu nun tedavisinde kemik iliği ya da kordon kanı transplantasyonu uygulanabilir (15-17) MPS Tip II/Hunter Sendromu MPS Tip II/Hunter sendromu iduronat sülfataz enziminin eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkan bir tablodur. Mukopolisakkaritleri parçalamak için gereken bu enzim sözü edilen hastalıkta ya çok az sentezlenmekte ya da hiç bulunmamaktadır. Vücuttaki kıkırdak, tendon, deri ve eklem sıvısı gibi yapıları oluşturan bu mukopolisakkaritler MPS Tip II/Hunter sendromunda aşırı miktarda birikerek bazı klinik tablolar oluşturmaktadırlar (17). 12

16 MPS Tip II/Hunter sendromunun her iki tipinin belirtileri yüz hatlarında kabalaşma, kafanın boyutlarında büyüme (Resim 4 a/b), eklem sertleşmesi, işitme kaybı, kıllanma, karaciğer ve dalakta büyüme ve el sinirinin el bileği hizasında sıkışması ile ağrı ve güç kaybı ile özellik kazanan karpal tünel sendromudur. MPS Tip II/Hunter sendromunun erken başlayan tipinde belirtiler iki yaşından itibaren görülmeye başlar. Her iki tip için yukarıda belirtilen genel belirtilere ek olarak zihinsel işlevlerde bozulma, zeka geriliği, saldırgan davranış ve hiperaktivite izlenir (8). MPS Tip II/Hunter sendromunun daha geç başlayan tipinde genel belirtilere ek olarak zihinsel işlevlerde bozulma da görülür (8,17) MPS Tip II/Hunter sendromu X kromozomuna bağlı geçiş gösteren bir hastalıktır. Yani hastalık, belirtileri bulunmayan taşıyıcı anneden erkek çocuklara geçer. Genellikle erkekler etkilenir. Erkekten erkeğe geçiş mümkün değildir. Hasta erkekler taşıyıcı kızları yoluyla erkek torunlarına hastalığı geçirirler. Geç başlayan tipinde yaşam süresi yıl arasındadır (8). a b Resim 4 (a,b): MPS Tip II hastalarının fiziksel görünümleri 13

17 MPS Tip II/Hunter sendromunun tanısında idrar testiyle idrardaki mukopolisakkarit düzeylerinin artıp artmadığı araştırılır. İdrar testinin ardından kan testi ya da deri biyopsisinden alınan örnekten çoğaltılan bağ dokusu hücrelerinde iduronat sülfataz enziminin etkinliği araştırılabilir. Doğumdan önce anne karnındaki çocuğun iduronat sülfataz enzim aktivitesini araştırmak üzere tarama testi yapılabilmektedir. Bunlara ek olarak genetik testlerle de MPS Tip II/Hunter sendromuna neden olan mutasyonu belirlemek olasıdır. MPS Tip II/Hunter sendromunun tedavisinde kullanılmak üzere 2006 yılında ilk ilaç onay almıştır. Hastalığın ilerlemesini sınırlandırmak ve durdurmak üzere eksik enzimi tamamlayıcı bir ilaç olan idursülfaz enzim tedavisinde kullanılmaktadır (8). Bu hastalığın tedavisine yönelik diğer tedaviler arasında belirtilerden bazılarının hafifletilmesine yönelik girişimler bulunmaktadır. Örneğin, üst solunum yollarındaki tıkanıklığın giderilmesine yönelik olarak solunum cihazlarıyla oksijen desteği verilmesi ya da trakeostomi solunumla ilgili komplikasyonların hafifletilmesine yardımcı olabilir. Fizik tedavi kas ve eklem sertliğini giderebilir. Fıtık, omurilik ve sinir sıkışmalarına yönelik ameliyatlar ve/veya kalp kapağının değiştirilmesi gerekebilir. MPS Tip II/Hunter sendromu tedavisinde kemik iliği ya da kök hücre nakli de seçenek olarak kullanılabilir. Uyku bozukluğunu gidermeye yönelik ilaçların yanı sıra kasılma nöbetlerine karşı antikonvülzan tedavi uygulanabilir. Kemik iliği nakli hastalığın erken başlayan tipinde değişken sonuçlar vermiştir (11,12) MPS Tip III Sanfilippo/MPS Tip III ün A, B, C ve D olmak üzere dört tipi vardır. Bu dört tip arasında klinik açıdan çok az fark bulunur. Farklılık, özgül enzimlerin 14

18 üretilmesini sağlayan genin farklı bölgelerindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Dünyada doğan her bebekten birinde Sanfilippo/MPS Tip III tiplerinden biri bulunabilmektedir (18). Sanfilippo/MPS Tip III lü hastalar normal görünüme sahiptir ancak hasar gören hücre sayısı arttıkça hastalıkla ilgili bulgu ve belirtiler görülmeye başlar. Belirtiler ilerleyicidir ve ortaya çıkış sırasına bağlı olarak evrelere ayrılır. Hastalıkla ilişkili davranış sorunları yaklaşık iki yaş civarında ortaya çıkar (Resim 5) (3,5). İlk evrede, hastalıktan etkilenen çocukta konuşma becerileri gecikirken yüz hatlarında değişiklikler belirmeye başlar. Bir sonraki evrede, aşırı hareketlilik, huzursuzluk, uykusuzluk ve hareket güçlüğü ortaya çıkar. Hastalıktan etkilenen çocukların çoğu ellerini ya da giysilerini çiğner. Zamanla konuşma ve anlama bozulur. Altı yaşına doğru çoğu hastada ileri düzeyde zekâ geriliği gelişir. On yaşına kadar hastalanan çocukların hareketleri çok kısıtlı hale gelir. Son evrede çocuk hareketsiz ve genel olarak uyaranlara yanıtsız hale gelir (3,5). Belirtilerin çoğu genel olarak nörolojik olsa da bazı hastalarda ishal, karaciğer ve dalak büyümesi gibi belirtiler görülebilir. Hastalığın başka bir fiziksel özelliği de saçların ve kılların sık ve kalın olmasıdır (18). Sanfilippo/MPS Tip III otozomal resesif bir hastalıktır. Sanfilippo/MPS Tip III ün tanısını koymak için idrar testiyle idrardaki mukopolisakkarit düzeylerinin artıp artmadığı araştırılır. İdrar testinin ardından kan testi ya da deri biyopsisinden alınan örnekten çoğaltılan bağ dokusu hücrelerinde ilgili enzimin (Tip A için: heparan sülfataz, Tip B için: alfa-n-asetilglukozaminidaz, Tip C için: alfaglukozaminid asetiltransferaz, Tip D için: N-asetilglukozamin-6-sülfat) etkinliği araştırılabilir. Doğumdan önce anne karnındaki çocuğun enzim aktivitesini araştırmak üzere tarama testi yapılabilmektedir. Bunlara ek olarak genetik testlerle de 15

19 Resim 5: MPS Tip III hastasının fiziksel görünümü Sanfilippo/MPS Tip III e neden olan mutasyonu belirlemek olasıdır (3,5). Sanfilippo/MPS Tip III hastalığının tedavisi yoktur. Hastalık erken teşhis edilebilirse, kemik iliği nakli ilerleme hızını yavaşlatmada yararlı olabilir. Çoğu olguda tedavi, belirtilerin kontrol altına alınması ya da azaltılmasına dayalı olarak gerçekleştirilir. Davranışlarla ilgili sorunlara yönelik ilaçların etkili olduğu kanıtlanmamıştır. Havale nöbetlerine yönelik olarak antikonvülzan ilaçlar verilmektedir. Yutma güçlüğü çeken çocuklarda yutmayı kolaylaştırıcı gereçler uygulanabilir, hareket güçlüğünün arttığı ileri aşamalarda tekerlekli sandalye gibi yardımcı araçlar kullanılır (3,5). Günümüzde hayvanlar üzerinde hastalıkla ilgili olarak gerçekleştirilen çalışmalarda gen tedavisi araştırılmakta olup yakın gelecekte bu alanda önemli gelişmelerin kaydedilmesi beklenmektedir. Ayrıca, kandan beyine geçebilen ilaçların geliştirilmesi, böylece nörolojik belirtilerin tedavi edilebilmesi yönünde araştırmalar sürdürülmektedir. Günümüzde yoğun olarak araştırılan başka bir tedavi de kök hücre 16

20 naklidir. Tıp çevrelerinde hastalığın erken evrede saptanması durumunda tedavinin çok daha yararlı olabileceği görüşü kabul edilir (18) Sanfilippo Tip A/MPS III A Sanfilippo Tip A/MPS III A, heparan sülfat adı verilen özel bir şeker olan mukopolisakkarit yapısını parçalamak için gereken heparan sülfataz enzimini üreten gendeki mutasyona bağlı olarak ortaya çıkar. Sanfilippo Tip A/MPS III A hastalarında alfa-n-asetilglukozaminidaz enzimi ya hiç bulunmamakta ya da çok az üretilmektedir. Bu şekerler vücutta bağ dokularının yapımında kullanılır. Sanfilippo Tip A/MPS III A bulunan hastaların vücudunda çok fazla miktarda mukopolisakkarit birikerek Sanfilippo Tip A/MPS III A da görülen belirtilerin ortaya çıkmasına yol açar (18) Sanfilippo Tip B/MPS III B Sanfilippo Tip B/MPS III B, özel bir şeker olan mukopolisakkarit yapısını parçalamak için gereken alfa-n-asetilglukozaminidaz enzimini üreten gendeki mutasyona bağlı olarak ortaya çıkar. Sanfilippo Tip B/MPS III B hastalarında alfa-nasetilglukozaminidaz enzimi ya hiç yoktur ya da çok az üretilmektedir. Bu şekerler vücutta bağ dokularının yapımında kullanılır. Sanfilippo Tip B/MPS III B bulunan hastaların vücudunda çok fazla miktarda mukopolisakkarit birikir ve hastalığa özgü belirtiler ortaya çıkar (18). 17

21 Sanfilippo Tip C/MPS III C Sanfilippo Tip C/MPS III C asetil-koenzim A: alfa-glukozaminid asetiltransferaz enzimini üreten gendeki kusurdan kaynaklanmaktadır. Bu enzim özel bir şeker tipi olan mukopolisakkaritlerin parçalanmasından sorumludur. Sanfilippo Tip C/MPS III C hastalarında asetil-koenzim A: alfa-glukozaminid asetiltransferaz enzimi ya çok düşük miktarda sentezlenmektedir ya da hiç yoktur. Bu şekerler vücuttaki çeşitli dokuların yapımında kullanılır. Sanfilippo Tip C/MPS III C den etkilenen hastaların vücudunda aşırı miktarda mukopolisakkarit bulunur, bu da Sanfilippo Tip C/MPS III C hastalığının belirtilerine yol açar (18) Sanfilippo Tip D/MPS III D Sanfilippo Tip D/MPS III D N-asetilglukozamin-6-sülfat sülfataz enzimini üreten gendeki kusurdan kaynaklanmaktadır. Bu enzim özel bir şeker tipi olan mukopolisakkaritlerin parçalanmasından sorumludur. Sanfilippo Tip D/MPS III D hastalarında N-asetilglukozamin-6-sülfat sülfataz enzimi ya çok düşük miktarda sentezlenmektedir ya da hiç yoktur. Bu şekerler vücuttaki çeşitli dokuların yapımında kullanılır. Sanfilippo Tip D/MPS III D den etkilenen hastaların vücudunda aşırı miktarda mukopolisakkarit bulunur ve bu Sanfilippo Tip D/MPS III D hastalığının belirtilerine yol açar (18) MPS Tip IV Morquio MPS IV ün iki tipi bulunur: Tip A ve Tip B. İki tip arasında en sık rastlanılan Tip A dır. Hastalığın her iki tipi arasında klinik belirtiler açısından çok az fark bulunur ve her iki tipte de belirtiler çok geniş bir yelpazede yer almaktadır. 18

22 Morquio MPS IV ün her iki tipinin dünyadaki toplam görülme sıklığı 1/200,000 dir (8,23,24). Otozomal resesif geçiş göstermektedir. İskelet belirtileri büyümenin yavaşladığı dönem olan 18 aylıkken ortaya çıkmaya başlar. Hastalığın şiddetli seyrettiği çocuklarda sekiz yaş civarında büyüme tipik olarak durur, hastaların boyu cm arasında kalır (Resim 6a-6b). Omurganın eğrilmesi sonucu kaburga ve göğüste şekil bozukluğu oluşur. Göğüs kafesinin şeklindeki bozulma solunum güçlüğü ve ciddi akciğer enfeksiyonlarının oluşmasına yol açar. Kalça ve omuz çıkığı, gevşek diz, zayıf bilek, gevşek eklemler, skolyoz ve sinir zedelenmesi ya da felce neden olan boyun gevşekliği gibi başka kemik anormallikleri de sık gözlenir (8). Morquio MPS IV bulunan çocuklarda izlenen tipik yüz değişikliklerinden bazıları kısa boyun, geniş ağız, gelişmemiş dişler ve burun kökünde yassılaşmadır (19). Hastalıkla ilgili nörolojik belirtilerden ikisi gözde katarakt ve işitme kaybıdır. Kalp kapakçıklarının kanın geri kaçmasına ya da geçişinin zorlaşmasına yol açacak şekilde bozulması sonucu kalpte üfürüm, kasık ya da göbek fıtığı, karaciğer veya dalakta büyüme şeklinde ortaya çıkar (20). Morquio MPS IV ün tanısı idrar testiyle konabilir. Bu testle enzimdeki işlev bozukluğunun sonucu olarak lizozomda biriken mukopolisakkarit tipi saptanabilir. İdrar testinden sonra kan testi ya da deri biyopsisinden alınan örnekten çoğaltılan bağ dokusu hücrelerinde ilgili enzimin (Tip A için; N-asetilgalaktozamin 6-sülfataz, Tip B için; beta-galaktozidaz) etkinliği araştırılabilir. Doğumdan önce anne karnındaki çocuğun ilgili enzim aktivitesini araştırmak üzere tarama testi yapılabilir. Bunlara ek 19

23 olarak genetik testlerle de Morquio MPS IV e neden olan mutasyon belirlenebilir (21). a b Resim 6 (a,b) : Morquio MPS IV Hastasının Tipik Fiziksel Görünümü Morquio MPS IV ün tedavisi yoktur. Çoğu olguda, tedavi belirtilerin kontrol altına alınması ya da azaltılmasına yönelik olarak nörolog, göz hekimi ve genetik danışmanın düzenli gözetimi altında gerçekleştirilir. Düşük şekerli diyet vücuttaki mukopolisakkarit düzeyini düşürmese de bazı aileler şeker ve hiperaktiviteyi arttıran yapay katkıları içeren besinleri hastalıktan etkilenen çocuklarına vermekten kaçınmaktadır. Dışkıda mukus ya da ishal varsa süt ürünlerinden de kaçınılabilir. Kas gücünü korumak için egzersiz önerilir ve diş çürüklerinin önüne geçmek için ağız hijyenine dikkat edilmesi önerilir (22). Eklem ağrısını azaltmak için ağrı kesiciler ve akciğer enfeksiyonlarını tedavi etmek için gerektiğinde antibiyotikler reçete edilir (23). 20

24 Bu hastalık için tipik olan boyun eklemi zayıflığına karşı ameliyatla boyun omurlarının birbirine tutturulması önerilebilir. Kalça ve/veya diz replasman ameliyatı gerekebilir. Bel kemiğindeki bükülmeyi yavaşlatmak ve bel ameliyatı gereksinimini geciktirmek için bel korsesi kullanılır (24). Olası bir tedavi seçeneği olarak kemik iliği nakli denenmiştir ancak hastalığın seyrini yavaşlatma ya da durdurmada etkili olduğu kanıtlanmamıştır. Önümüzdeki yıllarda enzim tamamlayıcı tedavinin şifa sağlayacağı yönünde umut belirmiştir (23-25) Morquio Tip A/MPS IV A Morquio tip A/MPS IV A N-asetilgalaktozamin 6-sülfataz enzimini üreten gendeki kusurdan kaynaklanmaktadır. Bu enzim özel bir şeker tipi olan keratan sülfat adındaki mukopolisakkaritlerin parçalanmasından sorumludur. Bu şekerler vücuttaki çeşitli dokuların yapımında kullanılır. Morquio tip A/MPS IV A hastalarında keratan sülfatın parçalanmasından sorumlu olan N-asetilgalaktozamin 6-sülfataz enziminin ya çok düşük miktarda olması ya da hiç bulunmaması yüzünden Morquio tip A/MPS IV A den etkilenen hastaların vücudunda aşırı miktarda mukopolisakkarit bulunur (23,24) Morquio Tip B/MPS IV B Morquio tip B/MPS IV B beta-galaktozidaz enzimini üreten gendeki kusurdan kaynaklanır. Bu enzim özel bir şeker tipi olan keratan sülfat adındaki mukopolisakkaritlerin parçalanmasından sorumludur. Bu şekerler vücuttaki çeşitli dokuların yapımında kullanılır. Morquio tip B/MPS IV B hastalarında keratan sülfatın parçalanmasından sorumlu olan beta-galaktozidaz enziminin ya çok düşük 21

25 miktarda olması ya da hiç bulunmaması yüzünden Morquio tip B/MPS IV B den etkilenen hastaların vücudunda aşırı miktarda mukopolisakkarit bulunur. Aşırı miktardaki bu şekerler Morquio tip B/MPS IV B hastalığının belirtilerine yol açar (8) MPS Tip VI/ Maroteaux-Lamy Hastalığı MPS Tip VI ya da Maroteaux-Lamy, N-asetilgalaktozamin 4-sülfataz enziminin çok az bulunması ya da hiç bulunmaması durumunda görülen ender bir hastalıktır. N-asetilgalaktozamin 4-sülfataz normalde hücrede lizozomda bulunan ve glikozaminoglikanlar (GAG) olarak bilinen birleşik şeker zincirlerinin parçalanmasında görev alan bir enzimdir. MPS VI hastalığı bulunan kişilerde, GAG nin birikmesi sonucunda hastalığın belirtileri ortaya çıkar. GAG lar deri, kemik ve organların yapısında çok önemli yapı taşlarını oluşturmaktadır (26). MPS Tip VI çok ender görülür ve sanayileşmiş ülkelerde yaklaşık hasta bulunmaktadır. Hastalık otozomal resesif geçiş gösterir (27). Vücutta biriken GAG miktarı arttıkça hastalığın belirtileri giderek belirginleşir. Diğer mukopolisakkaridozis tiplerinde olduğu gibi MPS Tip VI hastalığı için tipik tek bir bulgu ya da belirti bulunmamaktadır. Belirtiler GAG ların biriktiği hücrelere göre çok farklı şiddette görülür. Çocukluk, adolesan ya da erişkin dönemde ortaya çıkabilir (28). İskelet belirtileri olarak: boy kısalığı, kemik anormallikleri, eklem sertliği ve yüz hatlarında kabalaşma sayılabilir (Resim 7a). Büyüme tipik olarak 10 yaşına kadar durur (29). 22

26 Organlara özgü belirtiler karaciğer ve/veya dalakta büyüme, şişkin karın, fıtıklar ve kalpte üfürümler olarak sıralanmaktadır. Diğer belirtiler arasında soluk alma güçlüğü, sesli soluma, kulak ve sinüs enfeksiyonlarında artış bulunabilmektedir. MPS Tip VI hastalığının sık görülen belirtilerinden birisi de katarakttır (Resim 7b). Hastalarda körlük ve felç oluşabilir. MPS VI da zeka geriliği görülmez (30). a b Resim 7(a,b): MPS Tip VI hastalarının yüz görünümleri MPS Tip VI tanısı genelde geç ya da yanlış konmaktadır. MPS Tip VI tanısında kullanılan iki test bulunur. İdrar testiyle enzimdeki idrardaki GAG miktarı araştırılır. MPS Tip VI hastalarının idrarında anormal ölçüde fazla miktarda GAG bulunur. Yapılan kan testiyle ya da deri biyopsisinden alınan örnekten çoğaltılan bağ dokusu hücrelerinde N-asetilgalaktozamin 4-sülfataz enziminin miktarı ortaya konarak hastalık tanısı kesinleştirilir. MPS Tip VI hastalarının hücrelerinde bu enzimin miktarı çok düşüktür (31). Hastalığın doğumdan önce tanısında anne karnındaki çocuğun N- asetilgalaktozamin 4-sülfataz enzimi aktivitesini araştırmak üzere tarama testi yapılabilir (30). 23

27 MPS Tip VI hastalığının tedavisi yoktur ancak kalıcı doku hasarını engellemek, belirtilerin ilerlemesini geciktirmek ve hasta bireylerin yaşam kalitesini yükseltmek için yapılabilen çok sayıda uygulama bulunmaktadır (31). Eklem hareketliliğini düzeltmek için genellikle fizik tedavi uygulanır. İskelet anormalliklerini düzeltmek, solunum güçlüğünü, tekrarlayan kulak enfeksiyonlarını azaltmak üzere tonsillektomi ve görme sorunlarını gidermek için ameliyatlar gerçekleştirilebilir (29). Az sayıda olguda kök hücre nakli sınırlı ölçüde başarılı olmuştur. Enzim replasman tedavisi başarısı sınırlı kalan başka bir tedavi seçeneğidir. Gerçekleştirilen klinik çalışmalar zaman içinde enzim tamamlayıcı tedavide önemli gelişmeler kaydedileceğini göstermektedir (27) MPS Tip VII/ Sly Sendromu MPS Tip VII ya da Sly sendromu beta-glukuronidaz enzimi çok az sentezlenen ya da hiç bulunmayan hastalarda görülen ender bir hastalıktır. Betaglukuronidaz enzimi normalde hücrede lizozomda bulunan ve glikozaminoglikanlar (GAG) olarak bilinen birleşik şeker zincirlerinin parçalanmasında görev alan bir enzimdir. MPS Tip VII hastalığı bulunan kişilerde, GAG nin birikmesi sonucunda hastalığın belirtileri ortaya çıkar. GAG ler deri, kemik ve organların yapısında çok önemli yapı taşlarını oluşturmaktadır (1). MPS Tip VII çok ender bir hastalıktır ve doğan her çocuktan birinde görülür. Hastalık otozomal resesif geçiş göstermektedir (29). MPS Tip VII nin yenidoğan tipi çocuk daha anne rahmindeyken ya da doğduğunda belirti veren az sayıdaki lizozomal hastalıktan birisidir. Böylesi aşırı durumlarda hastalıktan etkilenen bebekte hidrops fetalis adı verilen tablo görülür. 24

28 Bebeğin vücudunda aşırı miktarda sıvı birikir. GAG birikmeye devam ettikçe belirtiler daha da artar (1). MPS Tip VII hastalığı için tipik tek bir bulgu ya da belirti bulunmamaktadır. Belirtiler GAG ların biriktiği hücrelere göre çok geniş bir başlangıç, şiddet ve tip yelpazesinde ve vücutta biriken GAG miktarına bağlı olarak çocukluk, adolesan ya da erişkin dönemde ortaya çıkabilir (29). Alında ileriye doğru bombeleşme, dilin büyümesi ve burun kemerinde yassılaşma gibi yüz hatlarına kaba bir görünüm veren değişiklikler MPS Tip VII hastalarında sık görülür (Resim 8). Fiziksel gelişme, özellikle de boy uzaması ortalamanın daha altında kalır (1,29). GAG ler beyinde biriktikçe, 1-3 yaş arasında zekâ gelişiminde ve zihinsel kapasitede bozulma ortaya çıkabilir. MPS Tip VII nin hafif olduğu bazı hastalar okuyabilir ve yürüyebilirler (1). Resim 8: MPS Tip VII hastasının yüz görünümü 25

29 Hastalığın sık görülen diğer belirtileri arasında tekrarlayan kulak enfeksiyonları, işitme güçlüğü ve uyku sırasında soluk alıp vermenin kesilmesi bulunmaktadır. Organlara özgü belirtiler arasında ise karaciğer ve/veya dalakta büyüme, karın şişliği, fıtıklar ve kalpte üfürüm bulunur. Diğer belirtiler arasında solunum güçlüğü, sesli soluma ve sinüs enfeksiyonlarının sıklığında artış sıralanabilir. MPS Tip VII nin sık görülen belirtilerinden birisi de gözde katarakt oluşmasıdır. İshal ya da kabızlık gibi bağırsak sorunları da yaygın olarak izlenir (29). MPS Tip VII bulunan hastalarda omurgada şekil bozuklukları, boyun ekleminde zayıflık, eklemlerde sertleşme, parmak uçlarının çomak şeklinde kütleşmesi, deride kalınlaşma, yüzde ve sırtta aşırı kıllanma izlenebilir (1,29). MPS Tip VII tanısında kullanılan iki test bulunur. İdrar testiyle enzimdeki idrardaki GAG miktarı araştırılır. MPS Tip VII hastalarının idrarında anormal ölçüde fazla miktarda GAG bulunur. Yapılan kan testiyle ya da deri biyopsisinden alınan örnekten çoğaltılan bağ dokusu hücrelerinde beta-glukuronidaz enziminin miktarı ortaya konarak hastalık tanısı kesinleştirilir. MPS Tip VII hastalarının hücrelerinde bu enzimin miktarı çok düşüktür. Hastalığın doğumdan önce tanısında anne karnındaki çocuğun beta glukuronidaz enzimi aktivitesini araştırmak üzere tarama testi yapılabilmektedir (29). MPS Tip VII hastalığının tedavisi yoktur ancak kalıcı doku hasarını engellemek, belirtilerin ilerlemesini geciktirmek ve hasta bireylerin yaşam kalitesini yükseltmek için uygulanabilen çok sayıda uygulama bulunmaktadır (1). Bazı aileler hastalıktan etkilenen çocuklarına sindirim sistemi ve hiperaktivite belirtilerini arttırabilecek olan süt ürünleri, şeker ve yapay katkıları içeren besinlere yönelik diyet uygulamaktadır (1,29). 26

30 Eklem hareket açıklığını korumak ya da arttırmak için genellikle fizik tedavi uygulanır (1). Solunumla ilgili sorunların yanı sıra tekrarlayan kulak enfeksiyonlarına yönelik ameliyatlar gerçekleştirilebilir. Gözdeki katarakta yönelik olarak gerçekleştirilen kornea nakli de etkili bir tedavidir (1) MPS Tip IX MPS Tip IX ilk kez 1996 yılında tanımlanmıştır. Hyaluronidaz enzim eksikliği sonucunda ortaya çıkar. Hyaluronidaz enzimi normalde hücrede lizozom içinde bulunan ve glikozaminoglikanlar (GAG) olarak bilinen birleşik şeker zincirlerinin parçalanmasında görev alan bir enzimdir. MPS IX hastalığı bulunan kişilerde, GAG ların birikmesi sonucunda hastalığın belirtileri ortaya çıkar. Bu hastalıkta ağırlıklı olarak eklemler etkilenir (1). Bugüne dek bildirilmiş tek MPS Tip IX olgusu bulunmaktadır. Hastalığın geçişi otozomal resesiftir (1). MPS Tip IX hastalığı bulunan olguların eklemlerinin çevresinde yumru şeklinde yumuşak doku kitleleri oluşur ve bu kitleler periyodik olarak ağrılı biçimde şişerler. Bu ağrılı periyotlar üç gün sürer ve kendiliğinden geçer (1). Hastalığın diğer belirtileri burun kemerinde yassılaşma ve damak yarığı şeklinde ortaya çıkar. Boy kısalığı da izlenir. MPS Tip IX da zekâ ile ilişkili özellikler belirtilmemiştir (1). MPS Tip IX un tanısı dokudan alınarak üretilen bağ dokusu hücrelerinde hyaluronidaz enzimi miktarı ölçülerek konabilir. MPS Tip IX hastalarının hücrelerindeki bu enzimin miktarı çok düşük düzeydedir (1). 27

31 Kalça röntgeninde yumuşak doku kitleleri ve kemik erimesi gösterilebilir. Son yıllarda genin bulunduğu kromozom ve buradaki kusurlu gen belirlenmiştir (1). Şu ana dek bildirilen tek MPS Tip IX olgusu bulunduğundan ve bu bireyde de hastalık hafif seyrettiğinden, çok az tedavi seçeneği geliştirilebilmiştir. Yumuşak doku kitlelerinin varlığını ve durumunu belirlemek için düzenli aralıklarla radyografik taramalar yapılması önerilir (1) MPS Hastalarına Dental Yaklaşım Mukopolisakkaridoz hastalarının pek çoğu yetersiz ağız hijyenleri nedeniyle diş çürüklerine ve periodontal hastalıklara sahiptirler. Dental problemler bu hastaların medikal ve sosyal yaşam kalitelerini olumsuz etkilemektedir. Hastaların pedodontistler tarafından muayene edilmesi, çocuk psikolojisi dikkate alınarak davranılması, genel sağlık problemlerine sahip bu hasta grubunda büyük bir önem taşımaktadır (32). Mukopolisakkaridoz hastalarında en çok rapor edilen dental bulgular: açık kapanış, büyük dil, gingival hiperplazi ve hipertrofi, dişlerde şekil anomalisi, dişlerde hipokalsifikasyon ya da hipoplazilerdir. Ön bölgede gözlenen açık kapanışın büyük dile bağlı geliştiği rapor edilmiştir (15). Mukopolisakkaridoz hastaları, mukopolisakkaridoz tiplerine göre farklı orodental bulgular göstermektedir. Yapılan bir araştırmada MPS Tip 4 hastalarının %76 sında çürük ve yaygın mine defektleri olduğu saptanmıştır. MPS Tip 1, Tip 2 ve Tip 3 hastalarında ise artan bir çürük oranı izlenmemektedir (3). Mukopolisakkaridoz hastalığının süt ve daimi dentisyonların gelişiminde önemli etkisi vardır. Genel popülasyonla karşılaştırıldığında mukopolisakkaridoz 28

32 hastalarının özellikle artan çürük oranları ve mine defektleri nedeniyle dental tedaviye ihtiyaçlarının arttığı görülmektedir (3). Hastalara genel sağlık durumları açısından ağız bakımının önemini anlatılmalıdır. Hastaya ve ailesine oral hijyen eğitimi verilmelidir. Hastaların düzenli olarak takip edilmesiyle çürüğün ve periodontal hastalıkların ilerlemesi engellenebilir. Çürük riskine göre flor uygulamaları planlanabilir. Düzenli olarak diş hekimi muayenesi sayesinde hasta motivasyonu değerlendirilir ve erken dental müdaheleler planlanabilinir. Bu hastalar mukopolisakkaridoz hastalığına eşlik eden kardiyovasküler bozukluklara sahip olabilmektedirler. Bu nedenle KVS hastalığına sahip olan hastaların dental tedavi öncesi subakut bakteriyel endokardit riski nedeniyle antibiyotik profilaksisi açısından değerlendirilmesi gerekmektedir. Mukopolisakkaridoz hastaları çeşitli medikal, fiziksel engeller ve sosyoekonomik nedenlerden dolayı dental tedaviyi reddetmektedirler. Hastalığının ilerlemiş dönemlerinde olanlarda (MPS Tip 3 olgularında) davranış problemleri görülmektedir (33). Handikaplı hastalara sedasyonla ya da genel anestezi altında dental işlemleri yapılabilmektedir. Bu hastalar mutlaka kapsamlı bir merkeze gönderilmelidir. Genel anestesi işlemi pediatrik anestezistin olduğu; gerektiğinde entübasyon yapılabilecek temel cerrahi ünitelerin ve yoğun bakım ünitesinin bulunduğu hastane ortamında yapılmalıdır (7). Mukopolisakkaridoz hastalarının dental tedavileri konsültasyon sonucu pediatristler tarafından belirlenen zaman ve koşullar altında yapılmalıdır. Bu bilgiler ışığında çalışmamızın amacı; Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı na 29

33 başvurmuş ve MPS teşhisi konmuş 19 hastanın ağız ve diş bulgularının değerlendirilmesidir. 30

34 3.GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamıza Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı na başvurmuş ve MPS teşhisi konmuş yaşları 4-18 arasında değişen 19 hasta dahil edilmiştir. Çalışma öncesinde Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi nden etik kurul onayı alınıp ebeveynlere bilgilendirilmiş gönüllü onam formu imzalatılmıştır. Hastaların ağız diş bulgularının saptanması, çürük sıklığının belirlenmesi ve periodontal durumunun değerlendirilmesi amacıyla hasta bilgi formu hazırlanmıştır (EK-1). Hazırlanan hasta bilgi formuna hastaların ağız ve diş bulguları (kalın vermilyon çizgisi, derin damak, dil itimi, dinlenme anında ağız açıklığı, makroglossi, kondil defekti, mandibular protrüzyon, geniş-düz damak, ağız açıklığında kısıtlılık, alveol proseslerin genişlemesi, frenilum anomalisi, kısa mandibular ramus, ince mandibular korteks, diastema, dişlerde sürme gecikmesi, süt dişi retansiyonu, mine hipoplazisi, mikrodonti, dental transpozisyon, pulpal obliterasyon, dentijeröz kistler, köklerin uzun olması, kök gelişiminde gecikme, konjenital diş eksikliği, dişlerde renk değişikliği, dişlerde şekil anomalisi, ektopik diş, dilaserasyon, gömük diş, taurodontizm, köklerin kısa olması, gingival hiperplazi, anterior açık kapanış, posterior çapraz kapanış, dişlerde çapraşıklık, ortodontik tedavi gereksinimi, bruksizm), dental plak skorları Silness&Löe plak indeksine göre (34), DMFT (Kalıcı dişler için, D:decayed/çürük, M:missing/kayıp, F:filled/dolgulu, T:tooth/diş) ve dmft (süt dişleri için, d:decayed/çürük, m:missing/kayıp, f:filled/dolgulu, t:tooth/diş) indeksi değerleri WHO kriterlerine göre (35) kaydedildi. Tüm hastalardan panoramik radyografi, intraoral ve ekstraoral fotoğraf alındı. 31

35 4.BULGULAR Çalışmaya dahil edilen 19 mukopolisakkaridoz hastasının yaş ortalaması 10,16 ± 3,21 olduğu saptandı. Hastaların %10 unun (2/19) Tip 1, %16 sının (3/19) Tip 2, %5 inin (1/19) Tip 3, %37 sinin (7/19) Tip 4, %32 sinin (6/19) Tip 6 olduğu belirlendi. Hastaların %47 sinin (9/19) erkek, %53 ünün (10/19) kız olduğu tespit edildi. Hastaların %21 inin (4/19) süt dentisyonda, %42 sinin (8/19) karışık dentisyonda, %37 sinin (7/19) kalıcı dentisyonda olduğu saptandı. Hastaların ortalama DMFT ve dmft skorları sırasıyla 3,06 ± 1,57 ve 4,23 ± 2,11 olarak belirlendi. Hastalara ait ortalama plak indeks değeri 2,21 ± 0,38 olarak saptandı. En çok görülen bulgular; ağız açıklığında kısıtlılık (18/19, %95), ortodontik tedavi gereksinimi (18/19, %95), dinlenme anında ağız açıklığı (15/19, %79), dil itimi (14/19, %74), makroglossi (13/19, %68) olarak belirlendi (Tablo 1). 32

36 BULGULAR % BULGULAR % Kalın vermilyon çizgisi 53 Dişlerde çapraşıklık 37 Derin damak 47 Mandibular protrüzyon 11 Dil itimi 74 Geniş-düz damak 32 Dinlenme anında ağız açık 79 Ortodontik tedavi gereksinimi 95 Diastema 53 Ağız açıklığında kısıtlılık 95 Anterior openbite 53 Bruksizm 16 Dişlerde sürme gecikmesi 16 Posterior cross bite 32 Süt dişi retansiyonu 16 Konjenital diş eksikliği 0 Gingival hiperplazi 42 Alveol proseslerin genişlemesi 37 Mine hipoplazisi 32 Dişlerde renk değişikliği 32 Mikrodonti 16 Dişlerde şekil anomalisi 21 Makroglossi 68 Frenilum anomalisi 16 Dental transpozisyon 11 Ektopik diş 0 Pulpal obliterasyon 5 Dilaserasyon 16 Dentijeröz kistler 5 Gömük diş 32 Köklerin uzun olması 16 Taurodontizm 26 Kök gelişiminde gecikme 5 Köklerin kısa olması 5 Kondil defekti 11 Kısa mandibular ramus 16 İnce mandibular korteks 26 Tablo1: Mukopolisakkaridoz Hastalarına Ait Klinik ve Radyografik Bulgular Hastalarımızda MPS tiplerine göre en çok görülen ağız içi bulgular; MPS Tip 2 hastalarında dil itimi (3/3), makroglassi (3/3), diastema (3/3), ortodontik tedavi ihtiyacı, (3/3), ağız açıklığında kısıtlılık (3/3); MPS Tip 6 hastalarında dinlenme sırasında ağız açık (6/6), ortodontik tedavi gereksinimi (6/6), dil itimi ve dişlerde çapraşıklık (5/6); MPS Tip 4 hastalarında ağız açıklığında kısıtlılık (7/7), ortodontik tedavi gereksinimi (6/7), dinlenme anında ağız açıklığı (6/7) olarak tespit edilmiştir. 33

37 5. TARTIŞMA Mukopolisakkaridoz hastalığı mukopolisakkarit metabolizmasındaki disfonksiyonla ilişkili, çeşitli dokulardaki artmış asit mukopolisakkarit birikimi sonucu oluşan bir grup genetik bozukluklardandır. Mukopolisakkarit birikimi ilerleyici mental retardasyon ve nörolojik gelişim eksikliğine yol açar (1). Bu hastalık orofasiyal ve dental anomalilerin sık görüldüğü nadir bir genetik düzensizliktir. MPS hastalarının büyük bir kısmı çürük dişlere ve periodontal problemlere sahiptir. Bu problemler nedeniyle diş hekimleri mukopolisakkaridozlu hastaların takibinde önemli bir rol oynamaktadır (5). Mukopolisakkaridoz hastalığının tüm tipleri ile ilgili epidemiyolojik araştırmalar hastalığın toplumlardaki düşük prevelansı nedeniyle ne yazık ki oldukça azdır (36). Bu çalışma, Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Pedodonti Anabilim Dalı na yönlendirilmiş mukopolisakkaridoz teşhisi konmuş 19 hastada gerçekleştirildi. Çalışmamızda en sık karşılaşılan dental bulgular; ağız açıklığında kısıtlılık (%95), ortodontik tedavi gereksinimi (%95), dinlenme anında ağız açıklığı (%79), dil itimi (%74), makroglossi (%68) olarak belirlendi. Antunes farklı tiplerdeki 12 MPS hastası üzerinde yaptığı çalışmada sürme zamanında gecikme (%67), ince mandibular korteks (%67), ince dudaklar(%67), diastema (%58), kısıtlı ağız açıklığı (%41) rapor etmiştir (6). Bu bulgular çalışmamızda tespit edilen bulgularla uyumludur. Mukopolisakkaridoz hastalığında tespit edilen radyografik bulgular arasında kondil defekti (%75), kısa mandibular ramus (%67), glenoid fossa malformasyonu (%58) yer almaktadır (6). Çalışmamızda 34

38 değerlendirilen hastalarda %11 oranında kondil defekti, %16 oranında kısa mandibular ramus tespit edilmiştir. Periodontal problemler mukopolisakkaridoz hastalarında karşılaşılan en önemli problemlerden birisidir. Bu durumun nedeni kötü ağız hijyeni ve ağız solunumu olarak gösterilebilir (3,5). Çalışmamızda ağzında yoğun diş taşları bulunan 3 hastada diş yüzeyi temizliği ve kök yüzeyi düzleştirmesi yapılmıştır. Tüm hastalara oral hijyen eğitimi verilmiştir. Yapılan araştırmalarda mukopolisakkaridoz hastalarının pek çoğunun ortodontik tedaviye ihtiyacı olduğu görülmüştür (3). Çalışmamızda 19 hastanın anterior açık kapanış, dişlerde çapraşıklık, mandibular protrüzyon, posterior çapraz kapanış, alveol proseslerin genişlemesi, dil itimi gibi anomaliler nedeni ile ortodontik tedaviye ihtiyacı olduğu saptandı. Bir hastada ortodontik tedaviye başlandı. Mukopolisakkaridoz olgularının bir kısmında kalp anomalisi, kalpte yağlanma, aort genişlemesi, MVP (mitral valv prolapsusu), korneada birikim, katarakt gibi kardiovasküler ve oküler rahatsızlıklar bulunmaktadır. Bu hastalarda subakut bakteriyel endokarditi önlemek için antibiyotik profilaksisi gerekmektedir. Çocuk kardiyoloğuyla konsültasyon yapılmalıdır (5). Çalışmamıza dahil edilen hastaların 3 ünde dental tedavi öncesinde yapılan konsültasyon sonucu antibiyotik profilaksisi uygulandı. Mukopolisakkaridoz hastaları mental retardasyona bağlı olarak klinikte dental tedavi sırasında uyumsuz olabilmektedir. Çalışmaya dahil edilen hastaların ikisinin daha önce genel anestezi altında dental tedavilerinin yapıldığı kaydedildi. Ağzında yaygın çürükler bulunan bir hastamız da dental tedavi için genel anesteziye yönlendirildi. 35

39 Sonuç olarak, Mukopolisakkaridoz hastalarının yaşam kalitesinin en yüksek düzeyde tutulması için erken dönemde dental muayenelerinin yapılması, takibinde profilaktik uygulamalar ve gerekli tedavilerinin yapılması önemli rol oynamaktadır. Hastaların ve ebeveynlerinin ağız sağlığıyla ilgili eğitilmeleri de olası sorunların önüne geçilmesi ve yeni oluşabilecek dental sorunların engellenmesi açısından önem taşımaktadır. 36

40 6.SONUÇ Mukopolisakkaridoz hastalığı lizozomlar içinde spesifik bir enzim eksikliğine bağlı olarak glikozaminoglikan birikimi ile tanımlanan kalıtsal bir metabolik hastalıktır. Kronik, ilerleyici ve multisistem tutulum göstermektedir. Hastalarda mukopolisakkaridoz belirtilerini takiben ortaya çıkan kardiyovasküler problemler, karaciğer ve dalakta büyüme, gözde katarakt ve işitme problemleri, iskeletsel deformiteler, kıkırdak yapısında bozulmalar, nörolojik problemler ve zeka geriliği hastanın fiziksel ve zihinsel gelişimini olumsuz yönde etkilemektedir. Tüm bu nedenler büyüme ve gelişimi olumsuz yönde etkileyeceği için hastaların düzenli doktor kontrollerinde olması gerekmektedir. Hastaların enzim replasmanı ve diğer tedavilerine ek olarak kardiyologlar ve nörologlar tarafından da düzenli takibi gerekmektedir. düzensizliktir. Bu hastalık orofasiyal ve dental anomalilerin de eşlik ettiği nadir bir genetik İskeletsel gelişim geriliği nedeni ile gelişimini tamamlayamayan çene yapısına bağlı görülecek diş çapraşıklıkları için erken dönemde gerekli önlemler alınmalıdır. Hastaların büyük bir kısmında diş çürüklerine ve periodontal sorunlara rastlanmaktadır. Sendroma ait birçok oro-dental karakteristik bulgu da bulunmaktadır. Diş hekimleri, erken dönemde hastalığa eşlik eden bulguların tespitini yaparak gerekli dental tedavileri yapmalıdır. Düzenli diş hekimi kontrolleri ve koruyucu uygulamalar hastanın konforu açısında önem taşımaktadır. 37