TARAMA TESTİ NE DEMEKTİR:

Transkript

1 TARAMA TESTİ NE DEMEKTİR: Belli bir hastalık için hiçbir semptomu olmayan kişiler arasından o hastalık için önlem alınması ve ileri tetkiklerle hastalığın kesinleştirilmesi gereken kişileri ayıran bir araştırma testidir. DOWN SENDROMU NEDİR: JOHN LANGDON DOWN Çocuklarda ciddi öğrenme yetersizliği ile sıklıkla görülen bir hastalıktır.fetus hücrelerinde Kromozom 21 in ekstra bir kopyasının bulunmasından kaynaklanır.antenatal taramaların kullanımından önce her 500 çocuktan biri etkilenmiş olarak doğmaktaydı. Genetik materyalde embryoda normalde 22 çift alel ve 1 çift seks kromozomu(46 kromozom) bulunurken 21.kromozom 3 adettir ve total 47 kromozom bulunmaktadır(trisomy 21).Parental germ hücresi oluşurken görülen bir hatalı ayırımdan kaynaklanır(1) Ekstra kromozomun %75 i anne kaynaklı mayotik bölünmenin ilk döneminde gerçekleşir.

2 Ulusal Down Sendromu Sitogenetik Kayıtlarına göre 1989 ve 2002 yılları arasında Down Sendromu tipleri Regüler Trizomi %95,Mozaik %1.1,Translokasyon %4,Çoğul Kromozom %0.5 şeklindedir.translokasyonun Down sendomunu oluşturması şöyledir: Down Sendromunda: -Ciddi zeka yetersizliği(iq 70 den düşük ortalama 40 hatta %10 u 20 den düşük) -Konjenital anormallikler -Diğer tıbbi problemler(lökemi,tiroid hastalıkları,epilepsi,alzheimer) görülür. Bu tür hastaların bazıları tamamen bağımlı yaşarken bazıları yarı bağımsız yaşam sürdürürler.down sendromlu fetuslar taşıyan gebelerin %40 ı 11.haftada düşükle sonuçlanır.ancak her 10 bebekten 9 u eğer doğmuşsa 1.yıla kadar yaşar.zaten %40 ı ciddi kalp hastalıklarıyla doğar.yaşamaya devam eden Down sendromluların yaşam süresi yaklaşık 60 yıldır.çoğu 40 yaşından sonra Alzheimer geliştirerek patolojik beyin hastalıklarına sahip olurlar. AÇIK NÖRAL TÜP NEDİR: Nöral Tüp defektleri çok ciddi konjenital malformasyonlardandır.antenatal tanıma yapılmadığı durumlarda her 650 bebekten 1 inde görülür.gebe kaldıktan hemen sonra folik asit alan gebelerde ise 1/1200 dür.nöral tüp defektlerinin en ciddisi olan anensefalide doğumdan birkaç saat sonra bebek ölümü gerçekleşse de bazı operatif önlemler ve ciddi bakım ile kurtarılabilmektedirler.yetersizlikler bacaklarda paralizi ve zayıflık,üriner ve fekal inkontinans,hidrosefali ve öğrenme güçlüğüdür. EDWARD S SENDROMU(TRİSOMY 18)

3 Prevalansı 1/7000 olan daha nadir görülen bir sorundur.fetusta kromozom 18 in fazla bir kopyasının bulunmasından oluşur. TARAMA TESTİNİN TARİHÇESİ: Yıl Konu Araştırıcı 1933 Maternal yaş ve Down Sendromu Riski Penrose 1959 Down Sendromunda Trisomy 21 in keşfi Lejeune 1966 Amniotik sıvıda ilk kromozom anomalisi Steele ve Breg 1968 Down Sendromunun ilk antenatal tanısı Valenti 1970 Anne yaşının önemi:ileri yaştaki annelere amniosentez Steele ve Breg Anne kanı AFP değeri ile Açık Nöral Tüp saptanması Anne yaşına göre Down Sendromu riski 1983 Düşük serum AFP değeri ve fetal kromozom anomalileri Merketz 1984 Düşük serum AFP değeri ve Down Sendromu Cuckle ve Wald Trimesterde Down Sendromlu bebeklerde anormal Ense kalınlığı Benacerraf 1987 İleri yaşta serum AFP değeri ve anne yaşı kullanılarak Down Sendromlu gebelik riski tahmini Cuckle ve Wald 1987 Down Sendromu ve yükselmiş serum HCG değeri Bogart 1988 Düşük serum ue3 değeri ve Down sendromu Canick,Haddow,Wald 1988 Üçlü test kullanılarak Down Sendromu taraması Wald,Haddow,Canick trimesterde artmış ense kalınlığı ve Down Sendromu Szabo trimesterde PAPP A ve Down Sendromu Brambati Trimesterde fbhcg ve Down Sendromu Spencer 1992 Down Sendromu 2.Trimester Markeri olarak İnhibin van Lith 1992 Down Sendromu tarama testi olarak NT değeri Nicholaides 1996 İnhibin A ilavesi ile 4 Marker içeren tarama testi Wald 1996 Ultrasonografi ve biyokimyasal markerların 1.trimester Taramasında birleştirilmesi Wald 1997 Maternal kanda fetal DNA Lo ve 2. Trimester Markerların Entegre test şeklinde Birleştirilmesi Wald 2005 Tekrarlanan marker değerleri Wright ve Bradbury 2007 Cross-Trimester oranları Wald

4 BİR TARAMA TESTİNİN DOĞRULUK ORANI NEDİR?NASIL İFADE EDİLİR Tarama testleri hiçbir zaman sonucu kesin pozitif yada negatif olarak ifade edemez.sadece olasılık bildirir.ancak bu olasılığın kesin bulguya yakınlığı testin güvenilirliğini ifade edebilir.bu ifadeler için kullanılan kriterler şunlardır: SENSİTİVİTE (DR:DETECTION RATE) Tüm pozitif sonuç verilen kişiler arasında gerçek pozitif olduğu kesin saptananlardır(etkilenmiş olanlar) Matematiksel olarak: Sensitivite(DR):TP(Gerçek pozitif) / FP(Yalancı pozitif)+tp(gerçek pozitif) OAPR: (Odds of being affected given a positive result) Gerçek pozitiflerin yalancı pozitiflere oranıdır.sensitivitede tüm pozitif sonuç verilen hastaların içinde gerçek pozitif olanları bulma olasılığı belirtilmektedir.oysa OAPR kesin olarak pozitif olduğu bildirilen hastalar içinde kaç tanesini tam olarak doğru saptayabildiğimizi gösterir.yani Sensitivite (%) OAPR (oran) Sonuç: + + Hastalık: + - Örnek:Bir testin sensitivitesi %65 demek o hastalığın bu testle pozitif bulunma olasılığının %65 olduğunu ifade eder Bir testin OAPR si 4:1 demek pozitif bulunan her 4 hastadan birinin negatif olduğunu ifade eder.yani o hastalığın doğruyu bulma oranı bu duruma göre %75 dir. Yani bir tarama testi sonucunu 4:1,10:1 vs gibi veriyorsak buna Odds değerlendirmesi diyoruz. Bir hastanın sonucu 10000:1 ise o kişide elde edilen değerler aynı sonuç bulunan kadına pozitif olarak verildiğinde sadece 1 inde yanlış sonuç elde ediliyor demektir.250:1 diyorsak aynı pozitif sonucu verdiğimiz her 250 kadından sadece 1 i negatiftir demektir.yani sayı ne kadar küçükse riske o kadar yakınız.60:1 de pozitif sonuç verilen her 60 kadından 1 i negatiftir yani bizim hastamızın 60 kadından biri olma olasılığı ne kadar fazla ise kadından biri olma olasılığı o kadar düşüktür.bu nedenle bu test için daha önce yapılan binlerce test arasından pozitif sonuç verilen ancak amniosentezdeki genetik araştırma sonucu veya doğum sonrası hastalıklı bebegi olan kadınlar arasında bir kıyaslama yapmak bizi hangi değerden sonra en doğru tanıya götürüyor şeklinde bir sonuca varılarak ileride tam olarak anlatılacak cut off değerine ulaşabiliriz.bu bir nevi normal değer olarak değerlendirilebilirse de doğal olarak tarama testinde sadece olasılık bilgileri mevcuttur. SPESİVİTE:

5 Tüm negatif sonuç verilenler arasında gerçek negatif (etkilenmemiş)olanlardır. Matematiksel olarak: Spesivite : TN(Gerçek negatif) / FP(Yalancı pozitif)+tn(gerçek negatif) FPR(Yalancı pozitif oranı): Tüm pozitif sonuçlar içinde etkilenmemiş yani negatif olanların oranıdır. Matematiksel olarak FPR: 1- Spesivite TARAMA TESTİ NEDEN MOM İLE DEĞERLENDİRİLİR Tarama testleri olasılık değerlendirmesidir.laboratuvar testleri kalitatif(var ya da yok),kantitatif(matematiksel miktar belirtme)olarak sonuçlandırıldığında durum kesindir.bunun için bile her laboratuarın kendi populasyonuna göre istatistiksel analiz yaparak kendi normal değerlerini belirlemesi gerekir.yani örneğin trigliserit toplumların ve coğrafi konumların durumuna göre farklı normal değerler içerebilir.örneğin zeytin üreticisi bir toplumda daha çok zeytinyağı tüketilebilir.bu toplumda normal değerler değişebilir.afrikalı kadınların,kuzey ülkeleri kadınlarının ve Akdeniz ülkesi kadınlarının hormon değerleri iklim ve genetik faktörlere bağlı olarak farklılık gösterebilir. Tarama testlerine gelince durum daha da farklıdır.özellikle konumuz olan gebelik haftalarına göre yapılan tarama testlerinde gebelik boyunca yükselen ve düşen hormon(marker)değerleri söz konusudur.o halde o hastada bulduğumuz değeri kıyaslayacağımız faktör bir aralık olamaz.üstelik de parametremiz tek değidir ve birden fazla parametrenin analize dahil olması gerekmektedir. Antenatal tarama testi markerları 1.trimester ve 2.trimester gebelikler için araştırılarak güvenilirliği bulunmuş parametrelerdir.bunlar gebelik boyunca aşağıdaki gibi değişirler:

6 Etkilenmemiş normal gebeliklerde gebelik haftalarına göre marker değişimleri O halde her gebelik haftası için (8-11 hafta ve haftalar) istatistiksel olarak anlamlı sayılı normal gebeden bu testler çalışılır.bu işlemler için iki büyük organizasyon veri hazırlamaktadır.suruss(serum Urine Research and Ultrasaund Screening Study)ve FASTER(First and Second Trimester Evaluation of Risk) bu konuda veri toplayan araştırma kuruluşlarıdır.elde edilen bulgular toplanıp bir ortalama alınmak yerine farklı bir değerlendirmeye tabi tutulur.her bir gebelik haftası için bulunan değerler küçükten büyüğe yada büyükten küçüğe dogru alt alta sıralanır.tam ortadaki değer ortalama olarak kabul edilir(median).daha sonra testi çalışılan her gebenin sonucu bu değere bölünür.(2-uzun marker sıralaması) Marker değeri(ng/ml) Sıralanmış Marker değeri MoM (ng/ml) (10/40) = (20/40) = (40/40) = (60/40) = (80/40) = 2.00 Tabloda sondaki sütun ilk sütunda bulunan değerlerin sıralamada ortadaki değere bölünmesi İle elde edilmiştir. Bu ifade şeklinin önemi ve yararları nedir? 1-Laboratuvarlar arasındaki sistematik değişikliklerin değerlendirmeyi zorlaştırmasını önler(birim,çalışma şekli,metot vs)

7 2-Gebelikle sürekli değişken olan marker düzeylerindeki dalgalanmayı stabilize eder.değerlendirmeyi kolaylaştırır. 3-MoM değerleri birimsizdir ve aynı çizelge(regresyon eğrisi) ve kriter üzerinde değerlendirilebilir.böylece daha az sayıda kadında çalışılarak düz bir eğriden hastanın Mom değerine ulaşmak daha kolay olur. Gauss Çanı: İstatistiksel olarak önemli bir parametredir.1800 lü yıllarda Gauss tarafından bulunmuştur.bir dağılımı belirleyen en önemli bulgudur.herhangi bir testin vaka sayısına karşı bulunan değerlerinin bir x ve y ekseni üzerinde işaretlenmesiyle oluşan dağılımın bir çan şeklinde olması o parametrenin o test için doğru bir araştırma parametresi olduğunu gösterir.bu dağılımın en yoğun ve en yüksek yeri o dağılım için ortalamayı gösterir.bu değerin sağında ve solundaki dağılımlar ise ortalamanın kabul edilebilir sapmalarını gösterir.buna standart hata denir. Tarama testlerinde yapılacak ilk işlem o parametre için Gauss eğrisini çizmek ve buradan ortalamaya ulaşmaktır..bu değerler bizim testimiz için altta yani x ekseninde her bir hasta için MoM değerleri,y ekseninde ise vaka sayısıdır.yani örneğin AFP için ortalama değer 2.5 MoM olarak bulunmuştur.

8 Likelihood Ratio(LR): Pozitif sonuç verilen bir testin geçekten pozitif olup olmama olasılığının matematiksel olarak ifadesidir.yani Sensitivite/FPR dir. Eger bir Gauss Çanı bir parametre için aynı eksen üzerine pozitif sonuç verilenler için etkilenmiş ve etkilenmemiş gebelikler için ayrı ayrı çizilirse iki eğrinin bir yerde çakıştığı görülür.daha önce Gauss çanı yardımı ile saptanmış ortalama(mom)değerinden yukarıya doğru düz bir çizgi çekilirse bu çizginin etkilenmemiş gebelerin eğrisi kısmına düşen yüksekliği nin etkilenmiş gebelikler eğrisine olan oranı o testin LR değerini verir.bu değerin araştırılmasının amacı testin o tarama için iyi bir parametre olup olmadığının bir göstergesi olmasıdır.aşağıdaki eğride yatay taralı bölge o parametrenin doğru pozitiflerini yani DR (sensitivite)değerini gösterir.her iki eğrinin ortadaki çakışma alanı ise (koyulaştırılmış alan)yalancı pozitif alanıdır.

9

10 Bu değer daha sonra bize herhangi testin OAPR sini verecektir.yani bu testle biz elimizdeki marker in yada testin genelinin bu MoM değeriyle pozitif bildirdiği kaç sonuçtan kaçının negatif olduğunu anlayabileceğiz. Şöyle ki: Marker için saptadığımız değer 2.5 MoM olsun Buradan yuarıya çizilen bir dik çizgi bize hastanın LR sini verecektir.bu örnek için bu 75/3 =25 olsun. Hastalığın o toplumda belli bir zaman aralığında görülme sıklığı(prevalans) ise 2/1000 olsun.yani 1000 kişide 2 kişi Down sendromlu olsun. O halde 25x2/1000=50/1000 =1/20 dir. Yani bu Mom değerinde; Don sendromu görülme riski, aynı parametre değerinde aynı yaş ve koşullarda 20 pozitif sonuç verilen hastada ancak 1 inin negatif olma ihtimali şeklinde olacaktır demektir.

11 Diğer bir örnekle desteklersek: Marker için bulunan MoM değeri 3.0 olsun Burada 3.0 MoM dan yukarı doğru çizilen çizgide etkilenmiş ve etkilenmemiş eğrilere düşen kısım 6.5 ve 1 oranındadır.bu DR veya sensitivite %65,FPR ise % 1 demektir. Yine prevalansın 2:1000 olduğunu düşünelim 65x2/1000= 130/1000= 1/8 dir. Yani her 8 pozitif sonuçtan 1 i ancak negatiftir(yalancı pozitif) Hastanın Test Spesifik Risk Analizine bu hesaplara göre nasıl ulaşıyoruz Serum AFP değeri 2.5 MoM olan bir hasta düşünelim:

12 Yukarıya çizilen dikey çizgide etkilenmemiş kısım 8 ekilenmiş kısım 2 dir.o halde LR:8/2 =4 dür 4x2/1000=8/1000 yani %0.8 dir Bizim vereceğimiz sonuç ise 8:1000 olarak ifade edilir. Bu hastaya test sonucu Screen Negative verilir. MoM değeri 1.0 olan bir kadında: Etkilenmemiş kısma çizilen dikey eğri daha çok etkilenmiş gebelerin alanındadır. LR =1/10 dur. Bu durumda prevalans 2:1000 iken 1x2/10000= Sonuç 2/10000 dir.

13 Hastanın Test Spesifik Riski dışında kullanılan tüm Markerların kombine risk analizine nasıl ulaşıyoruz: Her bir marker in birbiri ile olan ilişkisini saptayan korelasyonu bulabilmek için Bayes Teoremi denen kompleks bir formülasyondan yararlanılmakla beraber 2004 yılında Wald ve arkadaşları Likelihood Ratio,DR,FPR ve prevalans kullanarak yapılan hesaplamanın daha doğru olduğunu bildirmiştir.bu tüm parametrelerin daha önceden hazırlanmış log lineer eğrilerinden yapılan ve sağlıklı populasyonun yukarıda anlatılan güncel marker değerlerinin bu eğrilere yansımasını matematiksel olarak birleştirerek bir bilgisayar ortamında birleştirilmesi ile testi yapılan hastanın risk analizine gidilmesi şeklinde uygulanmaktadır.her marker için bir korelasyon katsayırı hesaplanarak bunlar aradaki ilişkinin matematiksel bir göstergesi olarak formüle edilir.biz kendi populasyonumuz için bulduğumuz Mom değerlerini sürekli güncelleyerek değerlendiren bu bilgisayar ortamına girmekteyiz.bu ortamda yaş,ırk,sigara kullanımı,geçirilen hastalıklar,ailedeki ve bireysel gebelik öyküleri,son adet tarihi,yaş,kilo ve daha önce median değerleri hesaplanmış,tablolar haline getirilmiş marker değerleri bulunmaktadır.bunlar hastadan alınan bilgiler girildiğinde hafızadaki tablolarla matematiksel olarak birleştirilir ve bizim hastamızın risk analizi verilir. TARAMA TESTİNDE KULLANILAN MARKERLAR VE KLİNİK ANLAMLARI: 1/YAŞ: Anne yaşı arttıkça Down Sendromlu bebek sahibi olma riski o kadar artmaktadır.aşağıdaki tabloda bu gösterilmiştir.down Sendromu araştırmasında en eski ve klinik değeri yüksek bir

14 bulgudur.bu nedenle marker analizleri ile birleştiğinde testin sensitivitesini etkin bir şekilde artırmaktadır. Yaşa göre risk çizelgesi aşağıda verilmiştir. 2-BİYOKİMYASAL MARKERLAR Down sendromu olan gebeliklerde fetoplasental kaynaklı bazı maddeler salgılanır ve anne kanında bunların değerleri değişir.bunları biyokimyasal markerlar olarak değerlendirmekteyiz. AFP fetal karaciğerde sentezlenir ve Down Sendromlu gebeliklerde 2.trimesterde düşer ue3 fetus ve plasenta dönüşümü sırasında sentezlenir Down Sendromlu gebeliklerde 2.trimesterde düşer Serbest yada total hcg plasenta kaynaklıdır Down Sendromlu gebeliklerde 1 ve 2.trimesterde giderek yükselir İnhibin A plasenta kaynaklıdır Down Sendromlu gebeliklerde 1. ve 2. trimesterde giderek yükselir PAPP A plasenta kaynaklıdır Down Sendromlu gebeliklerde 1.trimesterde düşüktür. Bu markerlar glikoprotein ve steroid yapıdadırlar: Glikoprotein üzerinde karbonhidrat zincirlerinin bulunduğu bir protein molekülüdür.daha çözünür yapıda olduklarından kanda daha uzun süre kalabilirler(yarı ömürleri daha uzundur). Steroid yapılar kolesterol molekülünden türeyen halkalı yapılardır.üzerlerinde farklı miktar ve şekillerde karbon,hidrojen ve oksijen içerirler.

15 2.A /AFP(ALFA FETOPROTEİN) 1956 da Bergstrand ve Czat tarafından bulunmuştur.fetal serumun Alpha 1 bandında elektroforezde ekstra bir protein bandı saptamışlar ve bunun erişkin kanında normalde bulunmadığını bildirmişlerdir.daha sonra albumini temsil edecek bu proteini Alfa fetoprotein olarak adlandırmışlardır(yapısal olarak albumine benzer ve molekül ağırlığı her ikisinin de Daltondur).Buna rağmen birçok hayvansal albumin Alfafetoprotein ile cross reaksyon vermez.bu nedenle de anne serumunda albumin olduğu halde reaksiyonun onunla karışması olanaksızdır. AFP fetal karaciğerde sentezlenir.fetal yaşamın en erken sentezlenen proteinidir.gebeliğin ilk trimesterinin sonuna doğru zirve değerine yükselir( yaklaşık 300 mg/dl) bundan sonra sabit olarak 30.haftaya kadar kademeli olarak düşerek ancak sabit bir şekilde sentezi devam ederek seyreder.30.haftadan sonra hızla düşer. AFP nin fetustaki görevi tam bilinmemektedir.afp saptanmayan 3 gebelik bildirilmiştir ve bu bebekler analbuminemideki tabloya benzeyen genetik yapı da gösterseler doğduktan sonra sağlıklı yaşamlarını sürdürebildirmişlerdir de ikinci trimesterde anne kanında AFP düzeylerinin düşük olmasıyla Down sendromlu bebek dünyaya getirme riskinin arttığı bildirilmiştir.bu anne yaşıyla ilişkili olarak geniş araştırmalarla desteklenmiştir ve birçok gebelikte anne kanından elde edilen değerler Nöral Tüp Defektli doğum yapmış olanlarla da karşılaştırılmıştır.yine de sadece AFP değeriyle yapılan risk analizleri ancak %25 oranında doğru sonuç vermiş ve bu marker ile % 5 yalancı pozitif sonuç elde edilmiştir. Fetal böbrek belli miktarlarda AFP nin amniotik sıvıya geçişini sağlar.maternal dolaşıma bunun katkısı 1/3 oranında iken 2/3 ü transplasental difüzyon ile olur.açık Nöral tüp varlığında fetal kan daha çok amniotik sıvı ile temasta olduğundan anne kanına da o kadar fazla geçiş olur(ancak %20 kadar Nöral tüp defektinde spina bifida deri yada kalın bir membranla kaplıdır.bu nedenle amniotik sıvıya karışmaz böylece yalancı NEGATİF sonuçlara neden olabilir) Açık Nöral tüp defektlerinde BPD(Bi Parietal Diameter)azaldığından kanın alındığı gün ultrasonografi ile desteklenir ve izlenirse Yalancı Pozitif Oran(FPR) % 40 oranında düşmektedir. Yalancı pozitif sonuçlar aynı zamanda nadir de olsa fetomaternal hemoraji,fetal hidrops, yine nadiren annede fetal tümör varlığı,akut hepatit gibi durumlarda anne kanında AFP yüksekliği ile saptanabilir. Gebelik haftasına göre AFP deki değişiklikler

16 2.B/ SERBEST ESTRİOL(uE3) Gebeliğin major estrojenidir.sentezi için fetal adrenal,fetal karaciğer ve plasentanın varlığına ihtiyacı vardır.yaklaşık dakikalık yarı ömrü vardır.sürekli sentezlenerek dönüşümü sağlanır.3 hidroksil grubuna sahiptir.serbest estriol olarak anılmasının nedeni plasentadan sentezlenen estriolün tamamen bir proteine bağlı olmadan salgılanmasıdır.gebelikteki rolü zayıf bir estrojen olarak doğum öncesi serviksin yumuşamasını sağlamak ve memeyi süt vermek üzere hazırlamaktır. Şekilde görüldüğü gibi Plasentaya anneden geçen kolesterol burada progesterona dönüşürken fetusa ulaşan kısım fetus adrenal bezinde DHEA SO4 oluşturur.bu hormon daha sonra fetal karaciğerde hidroksillenerek 16 OH DHEA SO4 a çevrilir.bu molekül plasentaya geçer ve burada serbest Estriol sentezlenerek anne kanına salgılanır.anne kanında daha sonra

17 glukuronid ile bağlanarak anne idrarıyla atılır.önemi fetal organ fonksiyonları ile ilgili iyi bir gösterge olmasından da kaynaklanmaktadır. 2.C/Beta hcg(human Chorionic Gonadotropine) Glikoprotein bir hormondur.bu hormonun alfa ve beta alt üniteleri vardır.bu iki alt üniteden alfa olanı daha düşük molekül ağırlığındadır ve benzeri LH,FSH,TSH gibi glikoprotein hormonlarda bulunur.beta alt ünitesi ise asıl aktif olan kısımdır ancak alfa ve beta birbirinden ayrıldığında tek başına hormonal aktivite göstermezler.yani kısaca hormonun bütün kısmı içinde fonksiyonu tek başına beta alt ünite yürütür.intakt hcg Plasentada sintiotrofoblast hücreleri tarafından sentezlenir.kandaki yarı ömrü yaklaşık 1-2 gündür.tek başına alt ünitelerinin bilinen biyolojik fonksiyonları olmamakla beraber 1.trimesterde anne corpus luteumu tarafından progesteron sentezinin yapılması için hazırlanmasını sağlar.fetus erkek ise fetal testisin erkek gelişimini sağlayan testosteron sentezini stimüle eder.bu nedenle serbest yada total hcg analizi bize hcg hormon aktivitesi konusunda bilgi verebilir.gebelikte 8 haftada en yüksek değerine ulaşır sonra hızla düşer. 2.D/İNHİBİN A Glikoprotein yapıda bir hormon olup alfa ve beta alt üniteleri vardır.tgfb(tissue Growth Factor)grubu hormonlardan biridir.bu grup içinde MIF(Mullerian inhibiting Hormone )ve aktivin de bulunmaktadır. Yumurtalıklarda(İnhibin A be B),Testislerde(Sadece İnhibin B)ve plasentada sentezlenir.gebelikteki rolü ise gebelikte yumurtalıkların yumurta üretmesini hipofizde FSH salınımını inhibe ederek gerçekleştirmesidir. İnhibinin şematik yapısı

18 İnhibinin etki mekanizması 2.E/PAPP A(Pregnancy Associated Plasma Protein A) Çok yüksek molekül ağırlıklı bir glikoproteindir.4 alt üniteden oluşur.2 adet PAPP A alt ünitesi ve 2 pro MBP(Major Basic Protein) alt ünitesi. Gebelik sırasında serum düzeyleri giderek yükselir.mbp eozinofil kristalinde sitotoksik bir moleküldür ancak PAPP A nın tamamı kendi başına insuline benzer büyüme proteini proteazıdır(gfbp-4 proteaz).fetoplasental büyümeden sorumludur.

19 Eozinofil kristali Hedef hücre büyüme stimülasyonu 3.NT(Nuchal Translucency): İlk kez 1990 da Szabo ve gelen tarafından yayınlanmış ve yıllarında Nicholaides ve Snijders tarafından prevalans taramaları yapılmıştır.ultrasonografi ile gebeliğin haftalarında yapılan ölçümler(10 haftaya kadar da kabul edilebilir)crl artışı ile paralel olarak(crown rump Length)gebelik ilerledikçe artarak log lineer bir artış şeklindedir.

20 Maternal serum AFP çok önemli bir marker olmasına karşın gebeliğin bu döneminde bu nedenle NT nin tanısal değerini aşamaz.afp ve NT nin gebelik haftalarıyla değerlendirmesi aşağıdaki şekillerle daha kolay açıklanabilir:

21 Down sendromu göstergesi olarak yapılan NT ölçümünüm spesifitesi 13. haftadan sonra azalmaya başlasa da diğer azalan markerlara nazaran daha net bir dağılım gösterdiği için yani Gauss çanı daha dar bir dağılım gösterdiği için 1.trimesterde güçlü bir marker olarak kabul edilir.

22 NT ve CRL ölçümlerinde ultrasonografiyi yapan merkez,cihaz ve doktorun önemi çok büyüktür.yapılan araştırmalar çeşitli populasyonlarda elde edilem MoM değerleriyle de ilgili olarak tarama testinin risk analizinde merkez farklılıklarından önemli risk oranı farklılıkları olduğunu bildirmiştir.şekilde ultrasonografi yapan iki ayrı kişi arasındaki veri farklılıları ve NT referans eğrisinden ne kadar sapma görüldüğü anlaşılabilir.

23 Riskler açısından ise bu farklılık aşağıdaki sonuçlara neden olabilmektedir.

24 3-TARAMA TESTİ SONUÇLARINI ETKİLEYEN DİĞER FAKTÖRLER: Sadece Birleşik Amerikada yılda 2 milyon gebe 1.ve 2.trimester Down Sendromu yada Nöral Tüp Defekti tarama testi yaptırmaktadır.bu testleri yaparken sonuçları etkileyen çeşitli değişken saptanmıştır.bunlar gebelik haftasının tanımlama yöntemi,anne kilosu,çoğul gebelik,aile öyküsü,maternal ırk,sigara içimi,diabet,fetal cinsiyet,yardımcı üreme teknikleri dir. 3 A/Gebelik yaşı saptama metodu: En çok kullanılan yöntem son adetin başlangıç tarihi(sat) ve çeşitli ultrasonugrafik ölçümlerdir.gebeliğin ilk trimesterinde CRL(Crown Rump Length)gebelik yaşının belirlenmesinde önemlidir.ikinci trimesterde ise Bi Paryetal Çap(BPD) veyauzun kemik ölçümleri çnem kazanır(femur veya humeral uzunluk).crl 7 gün.çinde çok önemlidir.bebek büyüdükçe ölçüm hassasiyeti de azalır.bu nedenle ilk trimesterde sık sık ultrasonografik inceleme hassasiyeti artırır. 3 B/Anne ağırlığı: Tarama testleri yaygınlaştıkça düşük kilolu annelerin Nöral tüp defektli bebek dünyaya getirme risklerinin arttığı saptanmıştır.anne ağırlığı ve AFP ölçümleri arasındaki ilişki aşağıdaki tabloda verilmiştir. Bu nedenle anne ağırlığına göre bulunan AFP MoM değeri aynı ağırlıktaki annelerin beklenen AFP MoM değerlerine göre düzenlenmektedir.bu düzenleme diğer markerlara da uygulanmaktadır. 3 C/Çoğul Gebelik Çoğul gebeliklerde elde edilen marker değerleri her iki bebeğin de katkısıyla elde edildiğinden genellikle örneğin 1.0 MoM ise 2.0 MoM olarak ikiye katlar.ue3 buna benzemez.tek gebeliklere kıyaslandığında MoM değerinin ikiz gebeliklerdeki değişimi 1.7 MoM civarındadır.ikiz gebeliklerde bu tarama testi çok uyumlu kabul edilmemektedir.algoritmalarda pseudo riskler saptanabilmektedir.burada serum markerlar yerine NT ölçümü önem kazanmaktadır. 3 D/Aile öyküsü Ailesinde Down sendromu yada diğer kromozomal anormallik öyküsü alan annelerde tekrarlama riski yüksektir.down sendromu gebeliklerin %95 inde trisomy 21 karyotipi vardır ve riske katkısı 1:200 olarak saptanmıştır. 3 E/Anne ırkı: Anneden alınan bilgiler esas alınsa da matematiksel analizde Asya Amerikalıların diğer ırklar arasında en zayıf oldukları,ispanyolve İspanyol olmayan Kafkas kökenlilerin bunu izlediği,amerika Afrikalıların ile bunların arasında ağırlık olarak en yüksek oldukları bilinmektedir.örneğin Amerika Afrikalıların diğerlerine göre bhcg ve AFP düzeyleri %10-20 kadar daha yüksekken İnhibin A düzeyleri % 10 daha düşüktür.asya Amerikalıların hcg düzeyleri %12 yüksektir.afrika Amerikalı olan gebelerin AFP Mom düzeyleri 1.15 MoM a bölünerek düzeltilmektedir.

25 3 F/Anne sigara içimi: Sigara içen annelerde 1.ve 2.trimester hcg düzeyleri %25 daha düşük iken İnhibin A %50-60 kadar daha yüksektir. 4-ULTRASONOGRAFİK MARKERLAR Ultrasonografi çok kesin olmamakla beraber bazı parametrelerin fetal anomalilerin saptanmasına yardımcı olduğu bir tanı yöntemidir.burada yapılan ölçümler ilk trimesterde ductus venöz pulsatilite indeksi,triküspit regürjitasyon,fetal kalp atımı,nasal kemik ve frontomaksiller açı ölçümleridir. İkinci trimesterde ise; Nukal fold(ödem),hipoplastik nasal kemik, Koroid pleksus kisti,hiperekojenik intrakardiak focus,hiperekogenik barsak,renal pyelektazi,humerus femur kısalığıdır. Bunlar mutlaka konu üzerinde spesifik eğitim görmüş radyolog yada kadın doğum uzmanları tarafından rapor edilmelidir.bunlardan bazı örnekler aşağıda verilmiştir. Hipoplastik nazal kemik

26 Ductus Venöz Pulsatilite Frontomaksiller açı