Transkript

1 Sefalik safha Gastrik safha İntestinal safha Mide salgısı sinirsel ve hormonal mekanizmalarla düzenlenir. Düzenlenme üç safhada olur. Bu üç durum midenin dolu olup olmasına, besinlerin koku ve tatların alınmasına ve sindirilmiş olan mide içeriğin bileşenlerine ile mide içeriğinin ince barsağa boşaltılmasıyla kontrol edilir. Mideye gelen sinirler : Parasempatik ve sempatik sinirleri vardir. Sempatik sinirleri gastrik ve epiploik arterlerin çevresinde çölyak pleksustan gelir. Parasempatik sinirler ise vagustan gelir. Pankreas Pankreas hem endokrin hem de ekzokrin bezdir. Ekzokrin pankreas asinar hücrelerden oluşur, sindirim enzimleri ve bikarbonatı pankreatik kanala salgılar ve bu da ince bağırsağa açılır. Endokrin pankreas ise langerhans adacıklarından oluşur ve hormon salgılar. Pankreas Ekzokrin salgısı ph değeri seviyesindendir. Pankreastan günlük salgılanma miktarı : ~ 1500 ml /gün kadardır. Pankreas salgısında içinde bulunan temel katyonlar: Na +, K +, Ca+2, Mg ++ iken temel anyonlar: HCO 3-, Cl -, SO 4 3 -, HPO 4 2-, albumin ve globulindür. Pankreas salgısında çok farklı moleküllere etki eden farklı sindirim enzimleri vardır. Entrokinaz Bu enzim inca barsağın duedonum kısmında mikrovilluslarında bulunur. Pankreastan salgılanan bir zimojen olan tripsinojenin protein peptid zincirini kısaltarak aktif formu olan tripsine çevirir. Tripsin diğer pankreas zimojenlerini aktif forma çevirir. Tripsin ŞEKİL 5.10 Barsakta aktive olan pankreaktik enzimler Enzim Substrat Etki Proteolitik Tripsin Kimotripsin Karboksipeptidaz Elastaz Amilolitik Amilaz Lipolitik Lipaz Fosfolipaz A2 Kolesterol esteraz Nükleolitik Ribonükleaz Deoksiribonükleaz Protein ve peptidler Polisakkaritler Triasilgliseroller Lesitin Kolesterol esterleri Nükleik asitler Protein ve peptidlerin içindeki aminoasit bağarını kırarlar Polisakkaritlerin internal glukoz bağlarını kırar Triasilgliserolden iki yağ asidi kırar Lesitinden bir yağ asidi ayırır. Kolesterol esterlerindeki ester bağlarını kırar Nükleik asitleri ayırır 292

2 ŞEKİL 5.11 Pankreas salgıları yapan hücreler Pankreastan salgılanan başlıca proteolitik enzimler; tripsinojen, kimotripsinojen prokarboksipeptidaz ve elastazdır. Pankreastan salgılanan tripsinojen enzimi barsak epiteli tarfından salgılanan enterokinaz tarafından aktif hale getirilir. Meydana gelen tripsin hem tripsinojeni hemde diğer proteolitik enzimleri aktifleştirir. Pankreas salgısı sinirsel ve hormonal mekanizmalarla düzenlenir. Sinirsel Düzenleme: Midede sefalik safha başladığı zaman vagus sinirleri ile pankreasa da impulslar iletilir ve pankreas asinuslarına orta derecede bir enzim sekresyonu olur. İnce barsağın yukarı kısımlarında besinin bulunması başlıca iki hormonun sekretin ve kolestosistokinin salgılanmasına sebep olur ki bunlar pankreasın bol salgı yapmasını sağlarlar. Parasempatik sinirlerin sindirim kanalını uyarması bezlerin salgı miktarını artırır. Ancak intestinal bezler sempatik uyarımla inhibe olurlar. ŞEKİL 5.13 Sindirimde görev yapan başlıca salgı hücreleri Gastrin hormunu; midedeki G hücrelerinden salgılanır. Mukoza gelişimini uyarır, mide asidi ve pepsin salgılanmasını uyarır, mide motilitesini artırır. Kolesistokinin hormonu; endokrin hücreler, üst GĠS, distal ileum ve kolondan salgılanır. Safra kesesinin kasılmasını artırır ve pankreasın enzim salgısını uyarır. Mide boşalmasını geciktirir, barsak motilitesini artırır. Sekretin hormonu; önce barsak S hücrelerinden salgılanır. Pankreas ve safra kesesinde bikarbonat sekresyonunu uyarır. Mide asidi salgısını azaltır. 293

3 Gastrik inhibitör peptid (GIP), Vazoaktif intestinal polipeptid (VIP), Motilin de etkili hormonlardandır. ŞEKİL 5.13 Sindirim hormonları ve mekanizmaları. Safra kesesi boşaltılması Sekretinle pankreas salgısının uyarılmasıyla olur. Sekretin ince barsakların proksimal kısmının mukozasında prosekretin halinde bulunan ufak bir polipeptidir Kan dolaşımı ile pankreas salgıların salınmasına yol açar. Besinin barsakların proksimal kısmında bulunuşu buradan kolesistokinin salgılanmasına sebep olur. Sekretin gibi kolesistokininde kana geçerek safra salgısının salgılanmasına yol açar. Karaciğer hücreleri tarafından yapılan safra duktus sistikus yoluyla safra kesesine getirilerek biriktirilir ve konsantre edilir. Günlük safra salgısı ml arasında olup, ph'sı 7,0-8,0 dır. Kesenin azami hacmi ml. kadardır. Safra içindeki safra tuzları, safra asitleri, kolesterol, biluribin konsantre edilir. Su, sodyum ve klor kese mukozasından absorbe edilir. Enterohepatik dolaşım Safra tuzları ve diğer maddelerin yinelenen döngüyle karaciğerden atılması, bunların daha sonra bağırsak mukozasından geçerek tekrar karaciğer hücreleri tarafından alınması ve tekrar bağırsağa atılması sağlar. Safra salgısı ml arasında olup yanlızca yüzde 5 kısmı atılır diğer kısmı elireke tekrar kullanılır. Safranın 2 işlevi vardır. Bunlardan birincisi, yağların sindirim ve emilimindeki işlevidir. Safra asitleri yağların pankreas lipazı tarafından parçalanabilecek küçük parçalara ayrılmasını sağlarlar. Ayrıca yağların sindirim ürünlerinin barsak mukozasından emilim ve taşınmasına yardım ederler. Safranın ikinci işlevi ise kolesterol ve bilirubin gibi yıkılım ürünlerinin atılmasını sağlamaktır. Bir kimyasal madde alınmasından sonrasında sindirim sistemi tarafından absorbe edilir ve hepatik portal sistem girer. Vücudun geri kalan ulaşmadan önce karaciğerden portal damar yoluyla geçer. Karaciğer, aktif ilacın(yada kimyasalın), sadece bir kısmını (az miktarda) dolaşım sisteminin geri gönderir, bazen kimyasal madde yada ilaç çok fazla metabolize olur. Bu duruma karaciğerden ilk geçiş etkisi (First pass effect) denir. Bu durumda, ilacın biyolojik olarak kullanılabilirliğini azalır ya da kimyasal maddenin etksisi sınırlandırılır. 294

4 Hepatik portal Portal ven kan akımı: ml/dak. kadardır. Portal ven karaciğere gelen oksijenin %72 sini taşır. ŞEKİL 5.13 Hepatik portal İlk geçişte elimasyona çok fazla oranda uğrayan ilaçların oral yolla değil diğer yollardan (parenteral) verilmesi tercih edilir. İlk geçişte eliminasyona uğrayan ilaçlar genellikle çok fazla lipofiliktirler. Bu nedenle, emilimleri %100 e yakındır. Ancak, sistemik biyoyararlanımları %50 nin altındadır. Dolayısıyla, bu tip ilaçların oral ve parenteral dozları arasında da büyük farklar vardır. İnce Barsak Salgısının Yapısı Barsak epitel hücreleri günde yaklaşık 2000 ml salgı yaparlar. Salgı ekstrasellüler sıvı niteliğinde olup, ph'sı 6,5 7,5 arasındadır. İnce barsak salgılarında, tripsini aktive eden enterokinaz ve az miktarda da amilaz dan başka hemen hemen hiç enzim bulunmaz. Ancak mukozadaki epitel hücreleri çok miktarda sindirim emzimlerine sahiptir. Bunlar; peptidazlar, sükraz, maltaz, izomaltaz, laktaz ve barsak lipazıdır. Duodenumun ilk birkaç santimetrelik kısmında, başlıca pilor ile pankreas sıvıları ve safranın duodenuma boşaldığı yer olan vater papillası arasında Brunner bezleri bulunur (Mukus salgılar). Liberkühn kriptaları entrokinaz salgılanmasından sorumludur. Brunner bezlerinden müküs salgısına neden olan faktörler: Direkt dokunma uyarımları veya mukozayı tahriş edici maddeler, Aynı zamanda mide sekresyonunda da artışa yol açan vagal uyarı, İntestinal hormonlar, özellikle sekretin. Sempatiklerin uyarılması Brunner bezlerini kuvvetle inhibe eder. Duodenum- Brunner Bezleri Liberkühn Kriptaları(entrokinaz) İnce bağırsakla kalın bağırsağın bağlantı kısmında bulunan körbağırsak insanda çok küçülmüşken atlarda ve domuzlarda sellüloz sindirimi yapılabilmesi için çok gelişmiştir. Kemirici tavşanlarda ise çok uzun yapılı olan bu kısımda ek olarak B vitamini sentezlenir. Körbağırsaktaki salgının büyük bölümü müsin'dir. Müsin sindirim kanalını mekanik etkilerden korumasının yanısıra bağırsak duvarını bakteriyel aktiviteye karşı korur. Aynı zamanda atık maddelerin birbirine yapışarak şekillenmesini sağlar. Sindirim ile ilgili enzim sekresyonu olmamasına karşın kalın bağırsaklara ulaşan içerikten mukoza hücreleri aracılığıyla su inorganik tuzlar bazı kısa zincirli yağ asitleri ve glukoz emilimi sağlanır. Kalın Barsak Kalın barsaklarda yegâne önemli salgı müküs salgısıdır. Salgı miktarı 60 ml, ph 7,5 8,0 dir. Kalın barsakta müküs salgısı barsak duvarını sıyrılmalara karşı korur, feçes partiküllerini 295

5 birbirine yapıştırır ve kitle oluşturan bir madde görevi yapar. Salgı artışı motilite artışı ile birlikte görülür. ŞEKİL 5.14 Kalın barsak Sindirim Kanaldaki Kontraksiyonlar 1-Tonik kontraksiyonlar Besinlerin karıştırılması ve peristaltik olarak itilme hızını, segment içindeki devamlı basıncın miktarını, sfinkterlerdeki tonik kontraksiyonlarda barsak içeriğinin hareketine karşı sfinkterlerin gösterdiği direncin derecesini belirler. 2-Ritmik kontraksiyonlar Gl yolda bazen 15 20/dk, bazen de 2 3/dk kez oluşurlar. Bunlar Sindirim yolunun son kısmı olan kalın barsaklar, besinin karıştırılması ve yürütülmesi gibi devirli görevlerin yerine getirilmesini sağlarlar. Kalınbarsaklarda su, Na + ve diğer minerallerin absorbsiyonu yapılmaktadır. İleumdan kalınbarsaklara her gün ml kimus geçer, bu kimusun ml si kalın barsaklarda yarı katı feçese çevrilmektedir. Kalınbarsakların kuvvetli absorbsiyon yetenekleri vardır. Sindirim kanalındaki başlıca Sfinkterler Hipofaringiyal - Üst özofagus sfinkteri Kardia - Gastro özofageal sfinkter Pilor sfinkter İleoçekal sfinkter Anal sfinkterler ŞEKİL 5.15 Sindirim sistemi bulunan sfingterler 296

6 Besinlerin Kimyasal sindirimi Sindirim temel olarak iki basamakta yapılır: 1. Mekanik Sindirim: Besinlerin enzim kullanılmadan fıziksel olarak parçalanmasına mekanik sindirim denir. Ağızda dişler, mide ve bağırsaklarda ise kaslar yardımıyla gerçekleşir. Mekanik sindirimin amacı besinlerin sindirim yüzeyini artırarak enzimlerin etkisini hızlandırmaktır. Mekanik sindiri büyük molekülleri kücük moleküllere ayırmaktır. 2. Kimyasal Sindirim: Besinlerin su ve enzimler yardımıyla parçalanmasıdır. Ağızdan bağırsaklara doğru kimyasal sindirim artar. Kimyasal sindirim besinleri en küçük yapı taşına kadar ayırmaktır. Protein sindirimi Liziz biyo moeküllerdeki (polimeri oluşturan monomerlerin) C-C, C-O, yada C-N bağların kırılmasıyla parçalanması ve çift bağların oluşmasıdır. Diyetteki proteinler sindirim sistemindeki proteolitik enzimler ve peptidazlar tarafından amino asitlerine parçalanırlar. Proteinler, ince barsaklardan emilemeyecek kadar büyüktürler bu sebeple amino asitlerine kadar parçalanmaları gerekir. Ancak çok az miktarda olmak üzere bazı küçük proteinler(2-3 peptidlik oligopeptidler) ve peptitler barsak tarafından doğrudan emilebilirler(alerjik reaksiyona yola açar). Proteinaz ve peptidazlar, mide ve bağırsak mukoza hücrelerinde, pankreas hücrelerinde, oluştuğu organın kendisinin sindirilmemesi için aktif olmayan proenzim (zimojen) şeklinde oluşurlar ve salgılandıktan sonra parçalanma suretiyle aktif hale gelirler. Mide mukoza hücrelerinden salgılanan molekül ağırlıklı pepsinojen, HCl etkisiyle molekül ağırlıklı aktif pepsin haline dönüşür. Pepsin, optimal olarak 5 ten küçük ph da etkili bir endopeptidazdır. Pepsin, seçimli olarak polipeptit zincirindeki tirozin, fenilalanin, glutamat ve aspartat gibi amino asitlerin oluşturduğu peptit bağlarını parçalar ve peptonları oluşturur. Tripsin, pankreastan molekül ağırlıklı inaktif tripsinojen şeklinde salgılanır. Tripsinojen, ince bağırsakta enteropeptidaz veya tripsin etkisiyle aktif tripsin haline dönüştürülür. Tripsin, bir endopeptidazdır; aktif merkezinde serin (183.AA) ve histidin (46.AA) bulunur.tripsin, peptonlardaki arjinin ve lizin gibi bazik amino asitlerin oluşturduğu peptit bağlarını parçalar. Kimotripsin, pankreastan kimotripsinojen şeklinde salgılanır ve tripsin etkisiyle α-kimotripsin şekline dönüştürülür. α-kimotripsin, bir endopeptidazdır. α kimotripsin, peptonlardaki fenilalanin, tirozin, lösin ve triptofanın oluşturduğu peptit bağlarını parçalar. Elastaz, proelastaz şeklinde salgılanır. Proelastaz da tripsin vasıtasıyla elastaz şekline dönüştürülür. Elastaz, elastindeki nötral alifatik zincirli amino asitlerin oluşturduğu peptit bağlarını parçalar. Mideden ince bağırsağa gelen polipeptitler, ince bağırsak lümeni içinde tripsin, kimotripsin, elastaz gibi Endopeptidazlar ve karboksipeptidaz A, karboksipeptidaz B, aminopeptidaz gibi Ekzopeptidazların etkisiyle oligopeptitlere, dipeptitlere ve amino asitlere parçalanırlar. Karboksipeptidaz B, prokarboksipeptidaz B şeklinde salgılanır. Prokarboksipeptidaz B de tripsin etkisiyle aktif olan karboksipeptidaz B şekline dönüştürülür. Bir ekzopeptidazdır; oligopeptitlerin karboksil ucunda arjinin ve lizin gibi bazik amino asitlerin oluşturduğu peptit bağlarını parçalar. Aminopeptidaz, oligopeptitlerin amino ucundaki peptit bağlarını ve dipeptitleri parçalar. Midede ısı ve HCl etkisiyle 297

7 denatüre olan proteinler, midede ve ince bağırsaklarda proteinaz ve peptidazlar yardımıyla parçalanırlar. Protein sindirimi proteinler sindirim kanalında proteolitik enzimlerle amino asitlere parçalanır. Emilim amino asitler yada küçük peptidler halinde gerçekleşir Di ve tripeptidler H iyonuna bağlı kotransport, Mono amino asitlerin Na bağlı transportu ve son olarak düşük sayılı polipeptidlerin transitozla barsak epiteline alınması. ŞEKİL 5.16 Protein sindirimi Bağırsaklara gelen proteinin iki kaynağı vardır g diyetle alınan g endojen kaynaklı proteindir. Endojen kaynaklı proteinlerin kaynağı bağırsaktan salgılanan enzimler ve proteinler veya intestinal epitel hücrelerinin yıkılmasından ortaya çıkar. Polipeptid zincirini oluşturan aminoasitler arasındaki peptid bağının hidrolizi (proteoliz) zincirin her iki ucundaki ilk peptid Ektopeptidaz, iç kısımlarındaki peptid bağlarına etki eden Endopeptidazlarla olmaktadır. Protein sindirimi gastrik, pankreatik ve intestinal fazlara ayrılmaktadır. ŞEKİL 5.16 Protein emilimdeki farklı yollar 298

8 a- Gastrik Protein Sindirimi Mide mukozasında bulunan 30 milyona yakın salgı hücresinden salgılanan sıvı midede protein sindirimini başlatmaktadır. Mukoza hücrelerinden gastrin, esas hücrelerden pepsinojen, parietal hücrelerden ise 0,16 M HCL, 0,007 M KCL, intrinsik faktörve ATPaz içeren bir sıvı salgılanmaktadır. Denatürasyonla polipeptid zincirinin katlanmasının açılması sağlanır ve bu açılmada proteine proteazların etkilemesini kolaylar. Gastrin, parietal ve esas hücrelerden HCL ve pepsinojen salgılanmasını uyaran bir hormondur. Pepsinin, prekürsörleri ya ph 5 den daha düşük ortamda intramoleküler reaksiyon ile veya aktif pepsin ile aktive edilir. ph>2 olduğu durumlarda, serbestleşmiş peptid pepsine bağlı kalır ve oeosin aktivitesi için bir inhibitör gibi davranır. Bu inhibisyon ph nın 2 ye veya daha aşağı inmesi ile ortadan kalkar. Duedonumdaki Brünner ve Lieberkühn bezleri tarafından salgılanan bapırsak sıvısında bulunan Kolesistokinin (pankreozmin), polipeptid yapısında bir hormon olup pankreas zimojen granüllerinde bulunan proenzimlerin salıverilmesini sağlamaktadır. Yine duedonum ve jejunumdan salgılanan sekretin, pankreas kanalından su ve bikarbonat salgılanmasını uyarmaktadır. b- Pankreatik Protein Sindirimi İnce bağırsak salgısı içerisinde bulunan Enteropeptidaz (Enterokinaz) inaktif form tripsinojen (inaktif zimojen) molekülünün N ucundan bir hekzapeptidi uzaklaştırarak aktif tripsin oluşturmaktadır. Aktif tripsin (zimojen) aktive edildiği gibi diğer pankreatik zimojenleri Elastaz, Kimotripsin, Karboksipeptidaz A ve B yi aktive eder. Elastaz, glisin ve alanin gibi küçük ve yüksüz yan grubu olan aminoasitlerin oluşturduğu peptid bağlarını hidroliz eder. Pankreas için potansiyel bir tehlike oluşturan proenzimlerin etkisine karşı pankreas kendini korumak için pankreatik tripsin inhibitör (PTI) adı verilen küçük bir protein sentezlemektedir. Bu protein, biyokimyada bilinen en güçlü kovalent olmayan bağ ile tripsinin aktif kısmına bağlanarak, tripsini aktive etmektedir. Pankreas kanalının tıkandığı durumlarda pankreasta başlayabilen zimojen aktivasyonu, dokunun kendi proteininin sindirilmesine ve akut pankreatit diye isimlendirilen hastalık tablosunun ortaya çıkmasına yol açmaktadır. c- İntestinal Protein Sindirimi Aminoasitler en fazla jejunumdan olmak üzere ince bağırsağın her üç kısmından aktif taşıma ile lümenden bağırsak hücresine alınmaktadır. Aminoasit alımı için fırçamsı kenarın membran Na + bağımlı Simport Sistemi, karşı yöne Na + u taşıyan ATP bağımlı Na+ Pompası Sistemi ile fonksiyonel işbirliği içerisindedir. Bu, glukozun taşınmasında olduğu gibi indirekt aktif bir prosestir. Benzer şekilde fırçamsı kenarda di ve tripeptid transportu H + bağımlı simportu ile enterosite taşınır. Kapiller taraftaki Na + bağımlı transport sistemi iyon dengesini sağlar. Bu iki H + bağımlı ve Na + bağımlı sistem, di ve tripeptidlerin kolaylaştırılmış transportunu sağlayarak onlrı hepatik portal sisteme geçirir. 299

9 ŞEKİL 5.17 Amino asitlerin Na bağlı sekonder aktif taşıma mekanzimaları. Bazı durumlarda bağırsak mukozasındaki defekt nedeniyle proteinler tamamen hidroliz olmadan emilmektedirler. Yabancı proteine veya oligopeptidlere karşı vücutta oluşması sonucunda alerjik reaksiyon ortaya çıkmaktadır. Non tropikal sprue (çöliak) hastalığında buğday proteini olan gluten hidroliz olmadan bağırsaktan emilerek organizmada alerjik yanıta yol açmaktadır. Hergün metabolize edilen 500 g aminoasitin 400 g kadarı yeniden protein sentezinde kullanılmakta, geri kalanı ise çeşitli katabolik yollara girmektedir. Besinlerle kg vücut ağırlığı başına g protein, normal azot dengesinin sağlanması bir yetişkine (asgari 20 g) yetmekle beraber ortalama 100 g protein alımı sağlığa uygun bir beslenme olarak önerilmektedir. Aminoasit yapımında kullanılan ön maddelerden α ketoasitler: Bir aminoasidin karbon iskeletine uyan α ketoasit organizmada mevcutsa o aminoasit endojen olarak sentezlenir ve bunu amino transferazlar gerçekleştirir. İnce bağırsak lümenindeki amino asitlerin hemen hemen hepsi ince bağırsağın orta kısmından, intestinal villuslerin hücreleri tarafından emilirler ve emilen amino asitlerin çoğu portal kana geçerek karaciğere taşınırlar. Amino asitlerin emiliminde Na kotranstportu kullanılır. Bazı di ve tripeptidler H kotransportu İle alınabilir, Küçük peptidler transitozla hücre içine alınır. Sindirilen proteinlerden oluşan serbest amino grup asitlerin duodenumda kalış süreleri çok kısadır. Absorbe edilen amino asitler portal dolaşımla karaciğere taşınırlar. Bebeklerde peptitler de (globulinler) absorbe edilirken erişkinlerde sadece amino asitler bağırsaklardan emilebilir. Temel olarak amino asitlerin emilimi bağırsak epitelindeki ATP iel çalışan aktif transports sistemlerine( Na- Amino asit ATPaz ve H-Amino asit ATPaz)bağlıdır. L-aminoasitlerin intestinal lümenden alınımı için; 1- Kısa ve polar yan zincirli aminoasitler (serin, Thr,Ala) için nötral aminoasit simporter 2- Aromatik veya hidrofilik yan zincirli aminoasitler (Phe, Tyr, Met, Val, Leu, İle) için nötral aminoasit simporter 3- İmino asit simporter (pro, OH-pro) 4- Bazik aminoasit simporter (Lys, Arg, Cys) 5- Asidik aminoasit simporter (Asp, Glu) 6- β aminoasit simporter (β Ala, Tau) Taşıyıcı proteinin özelliğine göre en az dört tip amino asit taşıma sistemi vardır: Di ve tripeptid üzerinde kana karışan oligopeptidler alerjik reaksiyonlara neden olur. Alınan tüm amino asitler karaciğer üzerinde sistemik dolaşıma katıldığı için karaciğer amino asit vücuda ihtiyaca göre proteinler halinde verir. 300

10 Karbonhidrat sindirimi Doğada hem α hem β (1,4) endoglukozidazlar olduğu halde, ikinci grup insanda bulunmaz. Bu nedenle insanlar sellülozu sindiremez. Amilopektin ve glikojen de α(1,6) bağları içerdiğinden α-amilazın etkisiyle ancak daha küçük dallı oligosakkaridler (limit dekstrinler) açığa çıkar. Ağız: Karbohidratların sindirimi ağızda başlar tükrük içinde bulunan alfa amilaz uzun polisakkarit zincirlerinin ağız içinde parçalamaya başlar. Parçalama işlemi nötür ph değerlerinde yapılır. tükürük α-amilazı, amilopektin ve amilozdaki α(1 4) glikozid bağlarını rastgele parçalayarak küçük moleküllü dekstrinlerin oluşumunu katalizler. α-amilaz, polisakkaritlerdeki iç bağları hidrolizler. ŞEKİL 5.17 Niaşastanın alfa amilaz yıkımı. Mide: Karbonhidrat sindirimi midede geçici olarak duraklar, çünkü yüksek asidite tükürük α-amilazını inaktive eder. Pankreas: İnce barsaklarda sindirim sürer. Asidik mide içeriği ince barsaklara gelince, (g.i.) mukozadan sekretin salgılanır, bunun etkisiyle de pankreastan salınan bikarbonat ph'yı nötralize eder. Bir diğer g.i. hormon olan Kolestosistokinin etkisiyle salgılanan pankreatik α-amilaz sindirimi sürdürür. (yine α(1,4) bağlarını kırar.) Besin maddeleri mideden duodenuma geçtiğinde, karbonhidrat sindirimi, bikarbonat (HCO 3 ) ve pankreas α-amilazı içeren pankreas özsuyunun (Pankreas özsuyu, duodenuma günde 1,5 litre kadar salgılanmaktadır.) etkisi ile devam eder. Pankreas α-amilazı, polisakkaritlerdeki α(1 4) glikozid bağlarını hidrolize eder ve sonuçta maltoz, izomaltoz ve 3-8 glukozil kalıntısı içeren limit dekstrinler oluşur. Barsaklar: Karbonhidrat sindiriminin son aşaması intestinal mukoza hücrelerince sentezlenen oligo ve disakkaridazlar ile gerçekleştirilir. Enzimler yoğun olarak jejunumun üst kısmındaki mukozal hücre yüzeylerinde bulunurlar. Limit dekstrinlerdeki α(1 6) glikozid bağlarının hidrolizi, ince bağırsak epitel hücrelerinin salgısı olan ince bağırsak salgısında bulunan ince bağırsak 1,6-glikozidazı etkisiyle olur. Limit dekstrinlerdeki dallı durumun ortadan kalkması ve α-amilazın tamamlayıcı rolüyle en sonunda trisakkaritler ve disakkaritler oluşur ki genellikle 301

11 oluşan maltoz ve izomaltoz disakkaritleridir. Sindirim tamamlanınca glukoz, galaktoz ve fruktoz açığa çıkar. Karbohidrat ve Monosakkaritleri Emilimi: Disakkaritler, ince bağırsak epitel hücresi zarında yerleşik uygun disakkaridazlar tarafından tutulurlar; geçiş sırasında hidrolizlenerek monosakkaritlere ayrılırlar ve böylece oluşan monosakkaritler ince bağırsak epitel hücresi içine ve oradan kana geçerler. Maltaz, izomaltaz, sakkaraz ve laktaz, ince bağırsak epitel hücrelerinin fırçamsı kenarında yerleşmiş olarak bulunan enzimlerdir. Duodenum ve jejunumun üst kısmı diyet şekerlerinin büyük kısmını absorbe eder. ŞEKİL 5.17 Nono sakkaritlerin barsak lümeninden emilim mekanizmaları İntestinal hücrelere glukoz alınması için insülin gerekmez. Ancak her şekerin emilme mekanizması farklıdır. Galaktoz ve glukoz mukozal hücrelere, hem aktif transportla (Na ile birlikte) hem de kolaylaştırılmış transportla (spesifik bir taşıyıcı ile) taşınırken, fruktoz, kolaylaştırılmış difüzyon ile emilir. Glukoz ve galaktozun mukoza hücrelerini terk etmesi ise, kolaylaştırılmış transport ve basit difüzyonla olurken, fruktoz muhtemelen pasif difüzyonla portal dolaşıma girer. Na bağımlı olanlar florhizin, bağımsız sistemler ise sitokalazin B ile inhibe olur. Karbonhidratların sindirimi Amilaz, bitkilerde bulunan nişastayı, bir disakkarit olan maltoza katalizleyen enzimdir. İnsanlarda, tükürük bezleri ve pankreasta salgılanır. Besinlerin çiğnenmesi sırasında nişastayı ve öteki büyük karbonhidrat moleküllerini daha basit maddelere parçalar. Alfa amilaz canlı organizmalarda çok bol bulunan bir enzimdir. İnsanın ve memeli hayvanlardan birçoğunun sindirim sisteminde, biri pityalin adıyla bilinen ve tükürük bezlerinde üretilen; öbürü amilopsin adıyla bilinen ve pankreas tarafından incebağırsağa salgılanan iki alfa amilaz önemli rol oynar. ŞEKİL 5.17 Karbohidrat yıkımı 302

12 Karbonhidrat sindiriminde farklı dokulardan salgılanan enzimler görev alır: Lingula amilaz, Gastrik amilaz, Pankreaktik amilaz enzimleri görev yapar. Temel olarak uzun bir sakkarit zinciri önce daha küçük zincirlere en sonunda ise glikoz, fruktoz ve galaktoz haline getirilir. GLUT Glukoz taşıyıcı 1 (ya da GLUT1) ayrıca, çözünen taşıyıcı alilesi 2 olarak da bilinir, kolaylaştırılmış glikoz taşıyıcı elemanı 1 (SLC2A1)uniporter(tek bir molekül tek yönde taşır), insanlarda SLC2A1 geni tarafından kodlanan bir proteindir. GLUT1 glukoz taşınmasını kolaylaştıran bu protein memeli hücrelerinin plazma zarlarında bulunur ŞEKİL 5.18 Monosakkarit emilim mekanizması 1. GLUT1 ve GLUT3, tüm memelilerde bazal glikoz alınması gerçekleştirir. GLUT1 ve GLUT3 hücrelerin metabolik faaliyetleri için gerekli olan glikozu sağlar. 2. GLUT2, karaçiğer ve pankreatik beta hücrelerinde bulunur. Yüksek Km değerine sahip olduğundan ancak yüksek konsantrasyonlarda (15-20mM) bu hücrelerde çalışır. Böylece yüksek kan glikoz seviyelerinde karaçiğer ve pankreatik beta hücrelerin gereken uyarıyı ve aktivasyonu sağlar. Örneğin pankreasın beta hücrelerinden insulin sağlılanmasını sağlar. Benzer şekilde yüksek kan glikoz seviyelerinde karaciğer hücrelerinin glikoz alması sağlanır. 3. GLUT4, Km değeri 5 mm olup insülin varlığında kas ve yağ dokusunun glikoz alınmasına olanak tanır. 4. GLUT5, Fruktoz transferi yapan taşıma proteini olup ince barsakta yer alır. Fruktoz barsak epitelinden özel bir protein (GLUT5) aracıyla kolaylaştırılmış diffüzyonla taşınır. Karbonhidratların sinidirim sonunda en fazla ortaya çıkan glikoz sinidirimi aktif taşıma mekanizmasıyla yapılır. ŞEKİL 5.19 GLUT tipleri ve Na bağlı glikoz taşınması 303

13 İnsülin hormonun yağ ve kas hücrelerinde glukoz alımını düzenlemesine olan etkisi son yıllarda aydınlatılmıştır. Son kanıtlar insülin etkisinin hücrede çoklu yollar olduğu göstermektedir. Hormona bağlı olan aktivasyonda, reseptör bağlı olarak, bir dizi tirozin fosforilasyonuna katalizörlük eder. Bunlardan biri, insülin reseptör substrat (IRS) protein ailesidir, protein kinaz C gibi protein kinazlann uyarılması ile sonuçlanan, fosfatidilinositol 3-kinaz yolağının aktivasyonunu başlatan lipid yıkının bulunduğu G proteini olan TC10, aktivasyonu sağlar. TC10 ise aktin filamentin(mikro filament) hücre iskeletinin değişikliklere yol açmasına adaptör protein CIP4 ile sağlar. Bu olaylar sonunda eksositoz gibi hücresel faaliyetler düzenlenebilir. Bu yollar kolaylaştırıcı glukoz transporter GLUT4 ile yağ ve kas hücrelerinde glikoz alını kontrol edilebilir. Glikoz barsak epitelinde sekonder aktif taşıma sistemiyle Sodyuma bağlı olarak taşınır. Glikozun emilimi SGLT1 proetienlerince kontransport ile yapılır. Barsak epiteli alınan monosakkaritlerin hepatik portal katılması ise farklı tipteki kolaylaştırılmış diffüzyon yapan proetinlerce yapılır. ŞEKİL 5.20 Farklı dokulardaki farklı tipteli glikoz taşıma proteinleri. Yağların sindirimi Yağların sinidirimi özellikle barsaklarda yapılır. Buna karşın ağızda(lingual lipaz) ve midede (gastrik lipaz) vardır. Kolesterol ve kolesterol esterleri ağızda ve midede değişikliğe uğramadan ince bağırsağa gelirler. Mideden ince bağırsağa gelen kimus, asit reaksiyondadır; safra ve pankreas sıvısı tarafından nötralize edilir. Nötralize kimus içindeki lipidler üç basamakta sindirilirler. Yağlar organizmada yapı ve enerji maddesi olarak kullanılır. Yağların fiziksel sinirimi ince bağırsakta başlar ve tamamlanır. Ligual lipaz ağızda yetersiz sindirim yapar. Gastrik Lipaz esasen bir tributinaz'dır. Tereyağındaki tributine etki eder. Temel sindirim barsakta yapılır. Sekretinin uyarmasıyla pankreastan yağların sindirimi için lipaz enzimi salgılanır. Kolesistokinin hormonu ise kan yoluyla karaciğeri uyararak, oniki parmak bağırsağına safra sıvısının (öd sıvısı) salgılanmasını sağlar. Safra salgısı, yağları daha küçük parçalara ayırarak bir çeşit mekanik sindirim gerçekleştirir. Yağ damlacıklarının yüzeyini genişleterek lipaz enziminin etkinliğini arttırmış olur. Lipaz enzimi, su ile birlikte yağların, 304

14 yağ asitleri ve gliserole parçalanmasını sağlar. Lipitler safra kesesinden salgılana safra tuzları ile pankreastik lipaz ile parçalanır. İnce bağırsak mukoza hücresinde yağ asitleri, koenzim A ile aktiflendikten sonra 2-monogliseridlerle esterleşirler ve tekrar trigliserid oluştururlar. Az miktarda emilen 1-monogliseridler de, pankreatik lipazdan farklı bir lipaz etkisiyle gliserole parçalandıktan sonra trigliserid sentezi için kullanılırlar. İnce bağırsak mukoza hücresinde 2- monogliseridlerden oluşan eksojen trigliseridler, az miktarda serbest kolesterol, kolesterol esteri ve fosfolipid ile biraraya gelirler; bir protein tabakasıyla da kaplanarak suda çözünebilir ve transport edilebilir şilomikronları oluştururlar. Şilomikronlar da lenf sistemi yoluyla dolaşıma katılırlar. Şilomikronlarda ağırlıkça % 2 oranında protein, %1 oranında serbest kolesterol, %3 oranında kolesterol esteri, %9 oranında fosfolipid, %85 oranında trigliserid bulunur. Şilomikronlar başlangıçta Apo B48 ve Apo A içerir. Daha sonra dolaşım sürecinde HDL ile etkileşme sonucunda Apo E ve lipoprotein lipazı aktive eden ApoCII apolipoproteinleri şilomikronlara katılır. Sekretinin uyarmasıyla pankreastan yağların sindirimi için lipaz enzimi salgılanır Kolesistokinin hormonu ise kan yoluyla karaciğeri uyararak, oniki parmak Lipaz adı Kısaltma Konum Bilgi bağırsağına safra sıvısının (öd sıvısı) salgılanmasını sağlar. Safra salgısı, yağları daha küçük parçalara ayırarak bir çeşit mekanik sindirim Pankreatik lipaz PNLIP sindirim sıvısı En iyi enzim etkinliğini elde etmek için pankreatik lipaz, gerçekleştirir. pankreas tarafından salgılanan, kolipaz adlı başka bir Yağ damlacıklarının yüzeyini genişleterek lipaz proteine enziminin gerek etkinliğini duyar arttırmış olur. Lipaz enzimi, su ile birlikte yağların, yağ asitleri ve gliserole parçalanmasını sağlar Lizozomal lipaz LIPA Lizozomun içi Lizozomal asit lipaz veya kolesteril ester hidrolaz olarak da bilinir Hepatik lipaz LIPC endotel Hepatik lipaz, kandaki lipoproteinlerdeki lipitler üzerine etkir, düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL) oluşturur. Lipoprotein lipaz LPL veya "LIPD" endotel Lipoprotein lipaz,vldl tarafından taşınan trigliseritleri hidroliz ederek hücrelerin yağ asitleri elde etmelerini sağlar. Hormon duyarlı lipaz LIPE hücre içi Gastrik lipaz/lingal lipaz LIPF sindirim sıvısı Endotel lipaz LIPG endotel Safra tuzlarının Safra tuzları karaciğer hücreleri tarafından kolesterolden oluşur ve safra tuzlarının sekresyonu sırasında günde 1-2 gram kadar kolesterol de safraya sekrete edilir. Günde 1 2 litre kadar safra salgılanır. Safra ADEK ve kolesterol emilimi için gereklidir. Safranın başka bir görevi zararlı maddelerin vücudtan uzaklaştırılmasıdır. Safra tuzu oluşumu ve sekresyonunda bir yan ürün olduğu düşünülmektedir. Kolesterol saf suda hemen tamamen çözünmezdir. Safradaki safra tuzları ve lesitin kolesterole fiziksel olarak bağlanarak çözünür olan ultramikroskopik miçeller oluştururlar. 305

15 Safra Safranın bileşenleri: Su Kolesterol Lesitin (bir fosfolipit) Safra pigmentleri (bilirubin ve biliverden) Safra tuzları (sodyum glikokolat ve sodyum taurokolat) ŞEKİL 5.21 Safra tuzunun yapısı Safra hemoglobin yıkım ürünü olan Billirubin ve biliverdinin vucuttan uzaklşatırılmasını sağlar. Safra karaciğer hepatositlerince sürekli olarak salgılanır. Karaciğer tarafından salgılana safranın safra kesesinde deponır ve konsantre edilir. Safra sindirim sırasında tekrar emilierek Entrohepatik dolaşımla karaciğere geri döner. Karaciğer Karaciğer kandaki birçok kimyasal maddenin miktarını düzenler ve safra bazı maddeleri safra ile atar. Safra ayrıca yağların sindirim ve emilimine yardımcı olur. Mide ve bağırsakları geşen tüm kan, karaciğer geçerek dolaşıma katılır. Karaciğer sindirim sisteminden gelen bu kanı işler ve dengeler ve vücut kullanımı için uygun hale getirir. Karaciğer aynı zamanda, ialç gibi yapancı maddelerin metabolize edildiği en önemli organdır. Kısaca Karaciğer yaşam için temel organlardan biridir. Sindirim kanalından emilen besinlerin işlendiği ve diğer vücut kısımlarının yararlanması için bazılarının depolandığı bazılarının ise hemen dolaşıma verildiği bir organdır. Hem ekzokrin hemde endokrin çalışan bir bezdir ve 500 ün üzerinde farklı kimyasal reaksiyon gerçekleştirerek yaşamımızda önemli bir rol oynar. Karaciğer vucuda bulunan en büyük bezdir(1.4 kg). Karaciğer: Kanını Filtreler, Kan pıhtılaşma faktörleri dahil olmak üzere proteinlerini yapar, vitaminleri, şeker, yağlar ve başka besin maddeleri depolar, hormonlarını düzenler, yağ sindirerek için gerekli safrayı sağlar. Detoksifikasyon -, karaciğer bulaşıcı organizmalar, alkol, ağır metaller, ilaçlar, kimyasallar, zehirli yan ürünler ve kandan diğer zehirler detoxifiye eder. Bu fonksiyonu olmayan, insan vücudu kirliliği baş edemez. Sindirim - Karaciğer safra, sindirimi ve yağların absorbe etmek için gereken maddeleri üretir. Vücudu yardımcı sindirim maddesi safra yardımı ile yağ sindirimi, ek olarak Vitamin A, D, E ve K olmak bazı vitaminler, emilir. Sentez - Karaciğer enzimleri, hormonlar, kan proteinleri, pıhtılaşma faktörleri ve bağışıklık faktörleri dahil olmak üzere önemli proteinleri üretmektedir. Karaciğer ayrıca vücuda enerji ve hormonlar metabolizmasında önemli ve büyümeyi düzenleyen bir yapı taşı oaln kolesterolü üretir. 306

16 İşleme - Vucudumuza ağız yoluyla ve/veya nefes veya deri yoluyla giren hemen hemen her şey Tarfında kontrol edilir. Vücudun biyokimyasal fabrika olarak da anılan, karaciğer, kan dolaşımındaki tüm maddeleri metabolize eder. Depolama - Karaciğer hücreleri vucudun diğer hücreleri için gerekli olan, demir, bazı vitaminler, mineraller ve glikojen gibi birçok önemli maddeyi depo ader. Karaciğerin temel fonksiyonları: Safra tuzlarıyla yağların emülsifye edilmesi Bilirubin üretilmesi Biyo moleküllerin depolanması Gilikojen, yağ, vitaminlerin, bakır ve demir depolanması Biyo moleküllerin bir birine dönüştürülmesi Detoksifikasyon Amonyumun üre haline getirilmesi Fagositoz yapan Kupffer hücreleriyle bakteri ve yaşlı eritrositlerin yok edilmesi Kanda bulunan bir çok proteinin sentez edilmesi Albuminler, fibrinogen, globulinler, heparin, pıhtılaşma faktörleri(faktör I-XIII) 307

17 ŞEKİL 5.21 Karaciğerin yeri ve karaciğer lopüleri 308

18 Karaciğerin Karbonhidrat Metabolizması :Glikojenin depo edilmesiyle karaciğer glikozun fazlasını kandan alıp depo eder ve glikoz kansanrasyonu düşmeye başladığı zaman da tekrar kana verir. Buna karaciğerin glikoz tamponlaına fonksiyonu adı verilir. Büyük miktarda karbonhidrat içeren bir yemekten sonra, karaciğeri çalışmayan kişide kan şekeri konsantrasyonu normal olana göre üç kat artış gösterir. Glikoneojenez de, kanda glikozun normal düzeyde kalmasına yardımcı olur. Glikoz konsantrasyonu normalin altına düşmeye başladığı zaman önemli miktarda glikoneojenez gerçekleşir. Bu durumda büyük miktarda amino asidin glikoza çevrilmesi de kandaki glikoz konsantrasyonunun normale döndürülmesine katkıda bulunur 1- Glikojen depolama, 2- Galaktoz ve fruktozu glikoza çevirme, 3- Glikoneojenez, 4- Karbonhidrat metabolizmasının ara ürünlerinden bir çok önemli kimyasal maddelerin oluşturulması. Karaciğerin Yağ Metabolizması :Enerji elde etmek üzere nötral yağlar ilk olarak gliserol ve yağ asitlerine ayrılır. Daha sonra yağ asitleri beta oksidasyonla iki karbonlu asetil köklerine ayrılır. Bunlar da asetilkoenzim A (asetil CoA) yı oluştururlar. Asetil koenzim A, sitrik asit siklusuna girerek okside olur ve büyük miktarda enerji sağlar. Beta oksidasyon vücuttaki bütün hücrelerde yapılırsa da karaciğer hücrelerinde bu olay özellikle hızlıdır. Karaciğer oluşan asetil-coa'nın hepsini kullanamaz. İki molekül asetil CoA nm birleşmesiyle oluşan asetoasetik asit çok kolay erir ve karaciğer hücrelerinden ekstraseliiler sıvılara geçip, bütün vücuda taşınarak dokular tarafından absorbe edilir. Dokular da asetoasetik asidi tekrar asetil-coa ya çevirerek normal yoldan okside ederler. Bu nedenlerle, karaciğer yağ metabolizmasından büyük ölçüde sorumludur. 1- Diğer vücut fonksiyonları için enerji sağlayacak yağ asitlerinin büyük bir hızla oksidasyonu, Karaciğerin 2- Lipo-proteinlerin Protein Metabolizması: çoğunun oluşumu, Amino asitlerin, enerji için kullanılmadan ya da karbonhidrat 3- Büyük miktarda veya yağlara kolesterol çevrilmeden ve fosfolipid önce deaminasyonu sentezi, gerekir. Vücutta öteki dokularda, özellikle 4- Büyük böbreklerde miktarlarda az karbonhidrat miktarda deaminasyon ve proteinin olursa yağa dönüşümü. da, ekstrahepatik deaminasyon karaciğerdekine kıyasla çok önemsizdir. Karaciğer, üre oluşumuyla vücut sıvılarından amonyağı uzaklaştırır. Deaminasyon işlemlerinin ürünü olan büyük miktardaki amonyağa, barsaklarda bakterilerle sürekli olarak yapılıp kana absorbe edilen amonyak da katılır. Bu nedenle karaciğerin üre yapımı ile ilgili fonksiyonu kaybolduğunda, plazma amonyak konsantrasyonu hızla yükselir ve hepatik koma ile ölüm görülür. Gerçekten de, karaciğer kan akımı çok azaldığı zaman bile seyrek olarak, portal venle vana kava arasındaki şantlarda görülürçok miktarda amonyak kanda birikerek toksik bir durum yaratır. 1- Amino asitlerin deaminasyonu, Karaciğerin 2- Üre oluşumu en önemli ile işlevlerinden amonyağın biri vücut de, sıvılarından bazı amino uzaklaştırılması, asitlerin sentezini yapması ve amino asitlerinden 3- Plazma önemli proteinlerinin kimyasal oluşumu, bileşikleri oluşturmasıdır. Örneğin, esansiyel olmayan amino 4- asitlerin Vücuttaki hepsi metabolik karaciğerde olaylar sentez için önemli edilebilir. amino Bu amaçla asitlerin ilk ve olarak, öteki yapılacak maddelerin amino asitle birbirine aynı bileşimde dönüştürülmesi keto asit (keto oksijen dışında) sentez edilir. Daha sonra amino kökü, uygun amino asitlerden bir çok traıısaminasyon aşamalarından sonra transfer edilerek keto oksijen grubunun yerine yerleştirilir. 309

19 ŞEKİL 5.22 Karaciğerde diğer dokulardan gelen azotlu atıkların üre olarak atılması Karaciğerin Diğer Metabolik Fonksiyonları 1- Vitaminlerin Depo Edilmesi 2- Kan Pıhtılaşması ile Karaciğerin İlişkisi Vitaminlerin 3- Demir Depolanması Edilmesi: Karaciğerin vitaminleri depo etme özelliği vardır. Hastaları tedavi etmede 4- İlaçların, karaciğerin Hormonların iyi bir vitamin ve Öteki kaynağı Maddelerin olduğu Karaciğer uzun Tarafından süreden beri Atılması bilinmektedir. Karaciğerde en fazla depo edilen A vitaminidir. Karaciğerin Demiri Ferritin Şeklinde Depolaması. Vücutta, kandaki hemoglobinde bulunan demir dışında, demirin en büyük bölümü normalde karaciğerde ferritin şeklinde depo edilir. Karaciğer hücrelerinde, demirle az ya da çok miktarlarda birleşebilen bir protein olan apoferitin bol miktarlarda bulunur. Böylece, vücut sıvılarında demir miktarı arttığı zaman, apofertinle birleşerek ferritini oluşturur ve gerektiğinde başka bir yerde kullanılmak üzere hepatik hücrelerde saklanır. Dolaşımdaki vücut sıvılarında demir düşük bir düzeye indiğinde ferritin demiri serbestletir. Böylece, karaciğerdeki apoferitin-feritin sistemi bir demir deposu görevi yaptığı gibi, kan demirinin tamponu işlevini de yürütür. Kan Pıhtılaşması ile Karaciğerin İlişkisi. Karaciğerde yapılan ve koagiilasyon işleminde kullanılan maddeler fibrinojen, protrombin, akselerator globiilin, faktör MI ve bir çok diğer önemli koagülasyon faktörleridir. Karaciğerde protrombin, faktör VII, IX ve X un oluşumundaki metabolik olaylar K vitaminini gerektirir. K vitamini yokluğunda bu maddelerin konsantrasyonu çok düştüğünden pıhtılaşma hemen hemen tamamen ortadan kalkar(walfarin K Vitamini yerine geçerek pıhtılaşmayı engeller). İlaçların, Hormonların ve Diğer Maddelerin Karaciğer Tarafından Uzaklaştırılması. Karaciğerdeki aktif kimyasal ortamın sulfonamid, penisilin, ampisilin ve eritromisin gibi çeşitli ilaçları zehirsizleştiıerek safra ile vücuttan uzaklaştırdığı iyi bilinmektedir. Aynı şekilde iç salgı bezlerinden salgılanan östrojen, kortizol, aldosteon gibi tüm steıoid hormonlar ve tiroksin de karaciğer tarafından ya kimyasal olarak değiştirilir ya da atılır. Böylece karaciğer haıabiyetinde, çok defa bu hormonlardan birinin ya da bir çoğunun vücut sıvılarında birikmesi, hormonal sistemin aşırı faaliyetine yol açar. Ayrıca, vücuttan kalsiyum da önce karaciğerden safraya sekresyona uğrar, daha sonra barsağa geçerek feçesle uzaklaştırılır. 310

20 ŞEKİL 5.23 Karaciğerdeki farklı metabolitlerin durumu Bilirubinin Safra İle Atılması :Biluribin çok toksik bir maddedir. Safra yoluyla atılması Karaciğer in en önemli fonksiyonlarındandır. Biluribin eritrosit yıkımı soununda hemoglobin yıkımından oluşur. Eritrositler 120 günlük yaşamları sonunda doku makrofajları tarafından fagosite edilir. Hemoglobin ilk olarak globin ve heme ayrılır ve hem halkası açılarak; a- Serbest demir, kanda transferrinle taşınır b- Dört pirol çekirdeği düz bir zincir yaparak safra pigmentlerini oluşturur. Ürobilinojen Oluşumu : Barsaklara geçen bilirubinin yaklaşık yarısı bakteriler tarafından suda kolay eriyen ürobilinojene çevrilir. Ürobilinojenin bir kısmı barsak mukozasından kana absorbe edilir. Bunun büyük kısmı karaciğerden tekrar barsağa çıkarılır, yüzde 5'i de böbreklerden idrara atılır. Hava ile temas eden idrarda, ürobilinojen ürobiline oksitlenir. ŞEKİL 5.24 Ürobilinojen oluşumu 311

21 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Vücuttaki diğer organlar yalnız arteriyel sistemden kan sağladığı halde, Karaciğer iki sistemden kan alır: 1- A.hepatika yolu ile arteriyel sistemden Kan 2- arterlerden Vena porta kapillerlere, yolu ile sindirimden oradan da venlere gelen portal akar. kanı Venler alır. de bu kanı kalbe taşırlar. Bunun bir istisnasını portal venler oluşturur. Portal venler, kanı ikinci bir organa taşırlar. Hepatik portal ven, sindirim sistemindeki organlardan aldığı kanı karaciğere taşır. Bağırsak duvarındaki kapiller besinleri absorbe ederler. Besin değeri yüksek olan bu zengin kan, superior mezenterik vende toplanır. Bu ven taşıdığı kanı (splenik ven ile birleşerek) hepatikportal vene boşaltır. Hepatik portal ven aynı zamanda inferior mezenterik ven aracılığıyla bağırsakların alt kısmından dönen ve splenik ven aracılığıyla dalaktan gelen kanı alır. Aldığı bu kanı, karaciğere taşır. Kan karaciğer kılcal damarları içinde akarken, karaciğer hücreleri besin maddelerini kapillerden uzaklaştırır. Kapillerdeki kan, hepatik venlere açılır. Bunlarda v. cava inferior a akar. 312

22 Bölüm 6 Homestasi ve Boşaltım sistemi fizyolojisi Canlıdaki iç dengenin nasıl korunduğu, su, elektroit, atık madde, ozmoregülasyonun nasıl yapıldığıboşaltım sistemi boşaltım maddeleri ve organları hakkında bilgiler. Homestazi Hücre dışı sıvı içinde bulunan iyon ve besinler hücrelerin canlı kalmasını sağlar. Tüm hücreler aynı ortam içinde yaşarlar-hücre dışı sıvıda. Bu nedenle hücre dışı sıvı vücudun iç ortamını ya da yüz yıl önce, 19. yüzyıl büyük Fransız fizyoloğu Claude Bernard ın ifade ettiği biçimiyle milieu interieur u oluşturur. Hücreler bu iç ortamda yeterli derişimde oksijen, glikoz, farklı iyonlar, aminoasitler, yağlar ve diğer yapıtaşları bulunduğu sürece yaşar, büyür ve özel işlevlerini yapabilirler. Fizyologlar tarafından kullanılan homeostaz terimi, iç ortamın (hücredışı sıvı), yaklaşık olarak sabit koşullarda korunması anlamına gelir. Vücuttaki tüm organ ve dokular bu sabit koşulları korumaya yardım etmek üzere bir görev üstlenmiştir. Örneğin akciğerler, hücreler tarafından kullanılan oksijeni karşılamak üzere hücre dışı sıvıya sürekli oksijen sağlarlar; böbrekler iyon derişimini sabit tutar, sindirim sistemi besinleri sağlar. Uzun süre boyunca sabit kalan bir fizyolojik değişken gibi bir şey muhtemelen yoktur. Gerçekte bazı değişkenler gün boyunca bir ortalama değer etrafında çarpıcı değişiklikler gösterse de hala dengede kabul edilebilir. Çünkü homeostazis çeşitli denetlemelerle kontrol edilen, durağan olmayan, dinamik bir süreçtir. Örnek olarak gün boyunca kan glukoz düzeyindeki dalgalanmaları ele alacak olursak; yemekten sonra kan glukoz düzeyi neredeyse 2 katına çıkabilir. Normal düzeyden bu kadar büyük bir yükselme sabit olarak kabul edilemez. Önemli olan glukoz yükseldikten sonra dengeleyici mekanizmaların hızla, ters yönde aşırıya kaçmadan (normal düzeyin altına inmeden) glukoz düzeylerini normal sınırlara çekmesidir. Glukozu normal düzeylere getirilmiş birinin akciğer hastalığından kaynaklanan kanda anormal yüksek karbondioksit düzeyi gibi ölümcül olabilecek bir sorunu olabilir. Yani sonuç olarak diyebiliriz ki bir kişinin bir değişken için homeostatik olabileceğini fakat başka bir değişken için olmayabileceğini fark etmek gerekir. 313

23 Hayatın devamı için canlının iç ortamının değişmez tutulması şarttır. Bu sıvı ortam; hücreler arası sıvı= interstisyel sıvı= iç ortam olarak tanımlanır ve hücrelerin atmosferi gibidir. Hücreler yaşamları için her türlü maddeyi bu sıvı ortamdan alır ve metabolizma sonucu oluşturdukları ürünleri de bu ortama boşaltırlar. Hücrelerin yaşamlarını sürdürebilmeleri, iç ortamın sıcaklık ve kimyasal içerik yönünden (ph= Hidrojen iyonu konsantrasyonu ve ozmatik güç gibi) sürekli olarak değişmez tutulmasına bağlıdır. İç ortamın değişmez tutulması işi homeostasis olarak tanımlanır. Organizmada dolaşım, solunum, boşaltım ve sindirim gibi sistemler sürekli olarak homeostasisi sağlamak için çalışırlar. Canlılarda bulunan bütün organ, sistem ve hücreler, mükemmel bir iş birliği, uyum ve denge içerisinde görev yaparlar. Bu yapıların böyle ahenkli bir şekilde görev yapmasıyla vücutta bir iç denge meydana gelir. Homeostaz(Homeostasi), hücre dışı gerçekleşen olaylar karşısında hücrenin kendi metabolizmasını korumasıdır. Organizmanın iç dengesinin belirli koşullarda sabit tutulmasıdır. homeostazi ile vücut sıcaklığı, kandaki su, madensel tuz, karbondioksit ve üre yoğunluğu kontrol altında tutulur. Hücrelerin yaşamlarının devamlılığının saglanması için iç ortamın sabit ya da degismez kosullarda tutulması gereklidir. Metabolik faaliyetler, yaşayan her hücrede devamlı görünürler ve ilgili iç çevreyi ya da vücudun durumunun sürekliliğinin (dengesini-düzenliliğini) korunması için dikkatlice ayarlanmalıdırlar. Vücudun iç durumunun dinginliği dış çevrede koşullar değişse bile iç dengenin sürekliliği ile bağlantılı bu otomatik koruma eğilimine homeostazis denir. Yasayan organizmaların bir takım fiziksel ve kimyasal özellikleri (ısı, ph, önemli moleküllerin kimyasal konsantrasyonları gibi) her zaman sabit, degismez kalmak zorundadır. Tüm fizyolojik ve kimyasal işlemler (metabolizma) su ile gerçekleşir. O nedenle, suyun olmadığı bir ortamda yaşamdan söz edilemez. Bu nedenle suyun korunması, alınması fazlasının atılması tüm metabolik reaksiyonlar için kritik öneme sahiptir. Suyun dengesi homeostaz için en önemli faktördür. ŞEKİL 6.1 Negatif feed back mekanziması termostat örneği ve canlıdaki algoritması 314

24 Suyun vücudumuzda farklı birçok işleve sahiptir. Maddelerin hücre içine ve dışına taşınmasını sağlar Hücredeki faaliyetler için gerekli olan katı maddeleri çözer Vücut ısısını düzenler. Vücut sıvılarının fizyolojik ve kimyasal işlemlerinin devamlılığını sağlar. Homeostazis, canlı yapısını belli sınırlar içerisinde ve değişmez bir şekilde tutulmaya çalışılır. Vücudumuz, hücre düzeyinde gerekli ayarlama ve değişiklikleri yaparak, yani içten ve dıştan gelen çeşitli etkilere karşı gerekli tepkileri göstererek bu dengeyi korumaya çalışır. Bu denge korunduğu sürece, yani homeostazis değişmez tutulduğu sürece, hayat sorunsuz olarak devam eder. Örneğin Vücudumuzun belli bir sıcaklığı vardır. Vücudumuzu oluşturan hücrelerin normal fonksiyonlarını sürdürebilmeleri için de bu sıcaklığın korunması gerekir. Hava sıcaklığı normal olduğu sürece, bu yönden bir sorun ortaya çıkmaz. Ancak çok soğuk bir ortamda bulunduğumuz zaman, vücut sıcaklığının dengelenmesi gerekir. Bunun için yüzeyel (deri) arterler daraltılır. Böylece, buralara fazla kan gitmesi engellenerek sıcaklık kaybı önlenir. Tersine çok sıcak ortamlarda vücut sıcaklığının düşürülmesini sağlamak için yüzeyel arterler genişletilir. Bu suretle deri bölgesine daha fazla kan gönderilerek, sıcaklığın deri yoluyla dışarıya verilmesi sağlanır. Bu mekanizma da yetmezse terleme olayı devreye girer. Bununla, sıcaklığın buharlaşma yoluyla azaltılması sağlanır. Bu örnekte de görüldüğü gibi vücudumuz, içten ve dıştan kaynaklanan bu gibi etkilere karşı gerekli cevabı vererek homeostazisi korumaya çalışmaktadır. Geribildirim Feedback (geribildirim) bildirimde yanıt, kendini oluşturan uyaranı azaltır. Kan glukoz düzeyinin düzenlenmesi, Kan O 2 -CO 2 düzeylerinin düzenlenmesi, Vücut ısısının düzenlenmesi, Vücut sıvılarının asitliğinin düzenlenmesi buna örnek verilebilir. Pozitif Geribildirim ise bildirimde yanıt, kendini oluşturan uyaranı artırır. Bu durumda mekanizma sürekli artış yönünde kontrol sinyali oluşturur. Doğum sırasında uterus kasılmaları bebeğin başını uterus boynuna doğru yeterince güçlü biçimde itmeye başladığında gerilen uterus boynundan başlayan uyanlar uterus gövdesindeki kaslara iletilerek bu kasların daha güçlü kasılmasını sağlar. Uterus kasları kasılır ve duvarları gerilirken, uterustan kalkan sinyaller sinirler aracılığıyla arka hipofize iletilir. Hipofiz bezi uterus kasılmalarının güçlü bir uyarıcısı olan oksitosin hormonu salgılayarak yanıt verir. Oksitosine yanıt olarak uterus daha fazla kasıldıkça uterus duvarları daha fazla gerilir ve hipofize daha fazla sinyal gönderilir, bu, daha fazla oksitosin salınmasına neden olur. Kısır halka gibi görünen bu döngü bebek doğana kadar devam eder. Doğum olayında oksitoksin salgılanması uterus kaslarının kasılmasını artırır. Doğum boyunca bu olay artarak devam eder. Doğum sonunda ise pozitif geribildirim yol açan etki (doğum) yol olmasıyla mekanizma durum sonlanır. Kanın pıhtılaşması pozitif geribildirimin işe yarayacak biçimde kullanılmasına bir örnektir. Bir kan damarı yırtıldığı ve bir pıhtı oluşmaya başladığı zaman, pıhtılaşma faktörleri adı verilen bir dizi enzim, pıhtının kendi içinde aktive edilir. Bu enzimlerden bazıları diğerleri üzerine etki ederek pıhtının hemen yakınındaki bölgede bulunan aktifleşmemiş enzimleri aktifler ve pıhtının büyümesini sağlar. Bu süreç damardaki delik kapanıp kanama duruncaya kadar devam eder. Pozitif geribildirimin bir başka önemli kullanım yeri sinir sinyallerinin oluşumudur. Bir sinir lifi zarının uyarılması, zarda bulunan sodyum kanallarından hücre içine bir miktar sodyumun sızmasına neden olur. Lif içine giren sodyum zarın potansiyelini değiştirir, bu da daha fazla kanalın açılmasına, zar potansiyelinin daha da fazla değişmesine ve yine daha da 315

25 fazla kanalın açılmasına yol açar. Böylece hafif bir sodyum sızıntısı hücre içine çok miktarda sodyum girişi patlamasına yol açar, bu da sinir aksiyon potansiyelini oluşturur. Oluşan aksiyon potansiyeli, lifte hem hücre içinde, hem de hücre dışında elektrik akımları oluşturur ve yeni aksiyon potansiyellerini başlatır. Olay, uyarı sinir lifinin tüm sonlanmalarına ulaşıncaya kadar devam eder. Bazı durumlarda da pozitif geri bildirim ölüme yol açabilir. Örneğin; bazen pıhtılaşma mekanizması kendiliğinden işlemeye başlar ve istenmeyen pıhtıların oluşumuna neden olur. Çoğu akut kalp krizi, koroner arter içinde yer alan bir aterosklerotik plak üzerinde oluşmaya başlayan pıhtının arter tamamen tıkanıncaya kadar büyümesi nedeniyle ortaya çıkar. İkinci olumsuz örnekte; normalde kalp dakikada 5 litre kan pompalar. Normalde 1 litre kan kaybından sonra negatif geribildirim yoluyla kalbin pompa etkinliği normale dönerken; eğer birdenbire 2 litre kan kaybedilirse vücutta kalan kan miktarı kalbin etkin bir pompa olarak çalışmasına yetmez. Sonuçta arteryel kan basıncı düşer ve koroner damarla kalbe ulaşan kan miktarı azalır. Bu, kalp kasının zayıflamasına ve pompa etkinliğinin daha da azalmasına neden olur. Koroner damarlara ulaşan kan daha da azalır, kalp biraz daha güçten düşer. Bu süreç tekrar tekrar kendini yineler ve ölümle sonuçlanır. Burada her bir geribildirim aşamasının kalbin daha da zayıflamasına neden olur. ŞEKİL 6.2 Pozitif feed back mekanizması Refleks ve yerel homeostatik yanıtlar Duyu reseptörlerinin uyarılmasıyla efektör (yanıt) organda meydana gelen istemdışı hareketlere refleks denir. Belirli bir uyarana özgü istemsizdir, önceden tasarlanmamış ve öğrenilmemiş yapıda bulunan yanıtlardır. Tipik bir refleks arkının 5 bileşenden (reseptör, afferent yol, entegrasyon merkezi, efferent yol, efektör organ) oluşur. Reflekslere ek olarak yerel homeostatik yanıtlar denilen başka bir biyolojik yanıtlar grubu da homeostaz için büyük öneme sahiptir. Bunlar dış veya iç çevrede bir değişiklik ile (bu bir uyarandır) başlatılır ve uyarana karşılık veren bir net etki ile hücre aktivitesinde değişmeye neden olur. 316

26 ŞEKİL 6.3 Pozitif feed back mekanizması Reflekse benzer şekilde yerel yanıt da, bir uyarandan türeyen olaylar zincirinin bir sonucudur. Refleksten farklı olarak bütün seri, sadece uyaran alanında meydana gelir. Örneğin, bir dokunun hücreleri metabolik olarak çok aktif olduğunda hücreler arası sıvıya bölgesel kan damarlarını genişleten maddeler salgılar. Oluşan kan akımı artışı o bölgeye ulaştırılan yakıt ve oksijen oranını artırır. Yerel yanıtların önemi her bir vücut alanına yerel kendini düzenleme mekanizmaları sağlamasıdır1. Şekilde endokrin, parakrin (hücreler arası) ve otokrin (hücre içi) olarak yerel homeostatik yanıtlar gösterilmektedir ŞEKİL 6.4 Pozitif feed back mekanizması Isı dengesi Hayvanlardaki dolaşım sisteminin en önemli rollerinden biri sıcaklık düzenlemesidir. Kanın bir ısıtıcı ya da soğutucu sıvı rolü oynaması, büyük ölçüde, söz konusu organizmanın sıcakkanlı yani yüksek bir sıcaklığı, birçok enzim aktivitesi için optimuma yakın bir değerde koruyan ya da soğukkanlı olmasına bağlıdır. Daha sonra göreceğimiz gibi, kan kimyasının ve dokulardaki gaz alış verişinin büyük kısmı bir hayvanın fizyolojisinin bu özelliğine bağlıdır. Metabolik hız hücre metabolizması, karbohidratların, yağların ve 317

27 proteinlerin oksidasyonuyla açığa çıkan enerjinin bir kısmını yakalayıp ATP deki yüksek enerjili fosfat grupları içindeki enerjiye dönüştürür. Fakat bu işlemde, enerjinin kabaca yüzde 60 kadarı yitirilir yitirilen bu enerji ise metabolizmayı termodinamik açıdan çok elverişli kılar. Bu enerjinin büyük kısmı ısı olarak açığa çıkar. Hayvanların büyük çoğunluğu ve bitkilerin tümü, bu termal enerjinin büyük kısmını hızla çevrelerine vererek kaybederler. Böyle hayvanlar soğukkanlılar olarak bilinirler. Daha kesin terimler poikilotermik ( değişken sıcaklığa sahip ) ve ektotermik (dışarıdan ısıtılan) dir. Hayvanın sıcalığı büyük ölçüde dış kaynaklardan geldiği için, vücut sıcaklığı çevre sıcaklığına bağlı olarak dalgalanmalar gösterir. Vücut sıcaklığı, dinlenme durumunda, çevredeki ortamla, özellikle ortam suysa, hemen hemen aynıdır. Bir organizmanın metabolizması, sıcaklığa yakından bağlıdır. Aktif organizmanın toleranslı olduğu dar sıcaklık sınırlarında, metabolik hız standart koşullar altında organizmanın oksijen kullanma hızıyla ve/ya da karbondioksit üretme hızıyla ölçülür- çok düzenli bir biçimde, artan sıcaklıkla birlikte artar, sıcaklık düşünce azalır. Metabolik hız ile sıcaklık arasındaki ilişki, genellikle Q10 adı verilen bir değerle ifade edilir. Bu değer, sıcaklıktaki her 10 C lik yükselmede, hız artışını ölçer. Eğer hız, her 10 C lik yükselmede iki katma çıkıyorsa Q10 2, üç katına çıkıyorsa Q10 3, vb. denir. Metabolik hızın en sık aldığı Q 10 değeri 2 dir. Bir hayvanın 0 C deki metabolik hızına X diyelim. Eğer bu hayvanın metabolik hızının Q10 değeri 2 yse, bu durumda 10 C de bu değer 2X, 20 C de 4X, 30 C de 8X ve 40 C de 16X olacaktır. Sıcaklık yükseldikçe hızın daha çabuk artmasına dikkat ediniz. bu tipte bir eksponansiyel artış, sıcaklık arttıkça eğimi dikleşen bir eğri verecektir. Bekleneceği gibi, ektotermik hayvanların aktivitesi, çevrelerindeki sıcaklık değişimlerinden kesin olarak etkilenir. Sıcaklık yükseldikçe (dar sınırlar içinde) daha aktif, sıcaklık düştükçe hareketsiz ve uyuşuk olurlar. Bu yüzden bu hayvanlar, etkin olarak işgal edebilecekleri habitatlarla sınırlı kalırlar, çünkü bu habitatlardaki sıcaklıkların insafına kalmışlardır. Kuşkusuz, birçoğu, iç sıcaklıklarını kısa bir süre için de olsa çevre sıcaklığının üzerine çıkartabilmek ve böylece sınırlarını bir dereceye kadar genişletmek için, güneş altında durmak gibi davranış adaptasyonları geliştirmişlerdir. Az sayıda hayvan, memeliler ve kuşlar, metabolizmalarının egzergonik tepkimeleri sırasında üretilen sıcaklıktan yararlanabilirler. Bunun için bazı mekanizmalar geliştirmişlerdir- yağ, kıl, tüy vb. ile yalıtılmış olmak gibi. Ne var ki, bu mekanizmalar çevreye sıcaklık kaybını yavaşlatırlar. Böyle hayvanlara genellikle sıcak kanlılar adı verilir. Biyologlar homeotermik ( sabit sıcaklığa sahip ) terimini kullanırlar. Son yıllarda endotermik (içten ısıtılan) terimi, giderek artan bir kabul görmüştür. Vücut içinde sıcaklık üretilen hayvanlarda, vücut sıcaklığı oldukça yüksektir-genellikle çevre sıcaklığından daha yüksek- ve çevre sıcaklığı büyük dalgalanmalar gösterse bile, nispeten sabittir. Buna uygun olarak da endotermlerin metabolik hızları, yüksek bir düzeyde sabit olarak tutulabilir ve bunlar çok aktif olarak kalırlar. Böylece, bunlar, çevre sıcaklığına, ektotermlerden daha az bağımlıdırlar ve çok daha çeşitli habitatları, kendi çıkarları için kullanma şansına sahiptirler. 318

28 ŞEKİL 6.9 Terleme ve titreme olaylarıyla vucud sıcaklığını sabit tutulması. Endotermikliğin bir diğer avantajı, homeotermlerin ateşlenebilmesidir. Ateşlenme, genellikle hastalıkların istenmeyen yan etkisi olarak düşünülür ve ateşi düşürmek için aspirin gibi ilaçların alınması önerilir. Halbuki ateşin (sınırlar içinde) bir uyum tepkisi olduğuna inanmak için iyi nedenler vardır. Örneğin eğer balıklar, amfibiler ya da kertenkeleler gibi soğukkanlı hayvanlara yapay bir habitatta değişik sıcaklıklar sağlanırsa, bunlar sıcaklığın C olduğu- homeotermlerin çoğunun korumaya çalıştığı sıcaklıkla hemen hemen aynı- bölgelerde toplanma eğilimi gösterirler. Eğer daha sonra bunlar bir bakteriyel hastalıkla enfekte edilirlerse, sıcaklık tercihleri 2-4 C yükselir. 34, 36, 38, 40 ve 42 lerde tutulan enfekte ektotermlerle yapılan deneyler göstermiştir ki, canlı kalma başarısı, en yüksek sıcaklıklarda en yüksektir. Bu da, hem homeoterminin hem de ateşin yararlı olduğuna işaret eder. ŞEKİL 6.10 Kurtlarda ters akım sistemi ayaktan sıcaklık kaybının azaltılması ve vucud sıcaklığını sabit tutulması. Hem endotermik, hem de ektotermik hayvanlarda ve bitkilerde normal metabolik hız, vücut büyüklüğüyle ters orantılıdır; organizma ne kadar küçükse, dokunun gram başına düşen nisbimetabolik hızı o kadar yüksektir. Bunun nedeni, endotermlere bakılarak kolaylıkla anlaşılabilir: Daha küçük hayvanlar, daha büyük bir yüzey/hacim oranına sahiptirler ve bunun sonucunda da birim zamanda çevreye nisbi sıcaklık kaybı daha büyüktür. Vücut yüzeyinden çevreye hızlı sıcaklık kaybına karşın, sabit bir yüksek vücut sıcaklığını korumak için, küçük bir hayvan, besini çok yüksek bir hızda okside etmek zorundadır. Tüketilen besinin nisbi miktarı ve sindirimi, solunum, vb. hızının, azalan büyüklükle birlikte artması nedeniyle, endotermlerin büyüklüğünde bir alt sınır vardır. Yaşayan en küçük memeliler sorekslerdir ve bunların ağırlığı sadece 4 gram civarındadır. Bunlar, her gün kendi ağırlıkları kadar yemek zorundadırlar ve eğer besinsiz kalırlarsa birkaç saat içinde açlıktan ölürler. 319

29 Ektodermik hayvanlar ve bitkilerde, büyüklük ve nisbi metabolik hız arasındaki ters orantıyı açıklamak daha zordur. Soğukkanlı organizmalar metabolik sıcaklıklarını çevreye verdiklerinden ve sıcaklık kaybına normalde metabolizmada bir artışla tepki göstermediklerinden, daha büyük vücut ve bununla birlikte gelen daha küçük yüzey/hacim oranı, bir şekilde sıcaklık kaybını geciktirecek ve korunan sıcaklık, metabolizmayı hızlandıracaktır. Gerçekten de bitkilerde ve ektotermlerde daha büyük gövdenin neden daha düşük nisbi metabolik hızlarla korelasyon içinde olduğu hiçbir zaman tam olarak açıklanamamıştır. Bir olası faktör, artan büyüklüğün genellikle hayvanlarda iskelette ve diğer bağ dokularda, bitkilerde ise destek fibreleri de ve olgun ksilemlerde orantısız bir artışa yol açtığıdır; bir kızılağaç, bir papatyadan ve bir timsah, bir kertenkeleden çok daha fazla destek yapısı gerektirir. Bu dokular, metabolik olarak nispeten inaktif olduklarından, organizmanın tümünün birim ağırlığı başına düşen ortalama metabolik hız, bu az aktif; fakat gerekli yapısal dokuların oranı arttıkça düşer. Bu, bir embriyonun gelişim sürecinde görülür. Hemen tamamen metabolik olarak aktif hücrelerden oluşan erken embriyo, yüksek bir nisbi metabolik hıza sahipken, geç embriyoda daha az aktif doku tiplerinin oranı artar ve böylece nisbi metabolik hız düşer. ŞEKİL 6.3 Isı denegesinin homotermlerde korunması Isıtma Yeryüzünün birçok bölgesinde çevre sıcaklığı 39 C den düşüktür. Bu, endotermlerin çoğunun kendilerini aktif olarak ısıtmak zorunda oldukları anlamına gelir. Eğer çevre sıcaklığı çok düşük değilse ve hayvan iyi yalıtılmışsa, dolaşım sisteminin sıcaklığı, üretim bölgelerinden vücudun diğer bölgelerine verimli olarak dağıtması koşuluyla, hayvanın kendi metabolizmasıyla üretilen sıcaklık fazlası, bu iş için yeterli olabilir. Eğer bazal sıcaklık üretimi yetersizse, birçok hayvan titreyerek tepki gösterir. Bu istemsiz izotonik egzersizin sonucu, kaslardan geçen kılcallardaki kanın ısıtılmasıdır; bu sıcaklık, dolaşım sistemi tarafından vücudun geri kalan kısmına taşınır. Aralarında sorekslerin, yarasaların ve sinek kuşlarının da bulunduğu bazı küçük hayvanlar, homoitermi lüksünü tam olarak kaldıramazlar ve büyük yüzey/hacim oranı nedeniyle, yüksek bir ısınma faturası ile karşı karşıya gelirler. Bunun yerine, bu hayvanlar, vücut sıcaklığının beslenme devreleri arasında azaldığı bir çeşit temporal hemoitermiyi tercih ederler. Hibernatörler, aynı şeyi, saatler yerine haftalar ölçeğinde yaparlar. Her iki durumda da sorun, hayvanın kendisini bu düşük sıcaklık uyuşukluğundan çıkarmasındadır. Bir ortak strateji, kılcallarca zengin bir merkezi 320

30 ısıtıcıya sahip olmaktır. Örneğin yarasalar, kahvengi yağ, çok sayıda mitokondri (tipik rengin oluşmasına katkıda bulunur) ve gerekli oksidatif enzimler içeren yağ hücreleri depolarını kullanırlar. (Normal yağ hücreleri, kendi yağlarım metabolize etmezler. Bunun yerine, gerek duyulduğunda bunları dolaşıma salgılarlar ve hedef hücreler, bu yağları alıp kendileri için kullanırlar.) Uyuşuk durumdaki hayvan, aktif olma gereği duyunca, yağ oksidasyonuna başlar. Bu işlem, kanın ısıtılmasıyla sonuçlanır. Sıcaklığın korunması Çevre sıcaklığı, bir hayvanın vücut sıcaklığının çok altındaysa bir miktar sıcaklık kaybı kaçınılmaz olur. Yalıtım, post, tüyler ve yağ- sıcaklık kaybını azaltabilir; fakat tamamen durduramaz. Aslında, böyle bir yalıtkan tabakanın varlığı sıcaklık fazlasının atılmasını gerektiren sıcak havalarda ya da ağır egzersiz sırasında farklı sorunlara yol açar. Sıcaklık kaybını en aza indirmede en ciddi sorun, Kuzey Kutbu nda yaşayan hayvanların kol ve bacakları ile büyük yüzey/hacim oranına sahip diğer ekstremitelerinde yaşanır. Bu hayvanların çoğu uzaysal heterotermi gösterir. Yani, merkezdeki sıcaklık yüksek tutulurken, bacaklar ve kulaklar soğuğa bırakılır. Bu defa da ekstremiteleri canlı tutmak için, bunlarda dolaşan kauın sıcaklığını koruma sorunu ortaya çıkar. Strateji, yine, ters akım alış verişidir: Sıcak kan taşıyan arterler, soğuk kanla geri dönen venlerin yanında yer alırlar böylece arteriyel kanın sıcaklığının büyük kısmı venlere transfer olur. Soğutma Birçok hayvan, suyu buharlaştırarak kendilerini soğutur. İnsanlar için bu, terleme anlamına gelir. Kan, deriye yönlendirilerek sıcaklığı doğrudan havaya vermesi sağlanır ve bu sırada buharlaşmayla soğutma da katkı sağlar. Post ya da tüylerle yalıtılmış türlerde ise, buharlaşma çok daha bölgesel olmak zorundadır. Bu hayvanlarda sık olarak kullanılan yüzey dildir. Köpeklerin hızlı hızlı soluması, buna, aşina olduğumuz bir örnek oluşturur. Şaşırtıcı görünebilir; fakat hızlı soluyan bir köpek havayı ağzı yoluyla değil, burun yoluyla alır. Solunum dokusu, alınan havaya su buharı vererek bunu ısıtır ve nemlendirir. Fakat dışarı verilen hava, burun yoluyla verilip sıcaklığın ve nemin büyük kısmı korunması gerekirken, ıslak bir yüzey olan dil üzerinden geçirilerek, ağız kenarlarındaki havayı da birlikte taşıyarak daha da fazla su buharlaştırılır. Sonuçta hem burunda hem de dilde bulunan kılcallardaki kan soğutulmuş olur. Birçok türde özellikle sıcak iklimlere uyum yapmış olanlarda, bu soğutulmuş kan, doğrudan vücuda döndürülmez. Bunun yerine, bir başka kılcal grubu olan carotid rete yc (rete bir ağdır) akar. Bu kılcal ağı, beyine kan taşıyan arteriyel kılcallarla bir aradadır ve bu, kanı, ters akım alış verişi yoluyla soğutur. Bu yolla, sıcaktan en kolay zarar gören organ olan beyin, tercihli olarak soğutulmuş olur. Isı dengesi korunmasında canlının vucud büyüklüğü ile yüzeyi arasındaki ilişki önemlidir. Hacimlerine göre daha geniş yüzey alanına sahip hayvanlar, daha az yüzey alanına sahip olanlara göre daha hızlı ısı kaybederler. Canlı vücudu sındığında ter bezleri ter atmak üzere uyarılırlar(insanda ve atta deri köpekte dil bu görevi yapar). Sıvı formda olan ter gaz haline dönüşür buharlaşır. Bunu yapmak için ısıya ihtiyaç duyar. Bu ısıyı da deri yüzeyinden sağlar. Bu durumda deri ısı kaybeder ve soğur. Sıcaklık kontrolüde vazodilasyon (damar genişlemesi) önemlidir. Kan ısı enerjisinin çoğunu taşımaktadır. Deri altında bol kapiller damar vardır. Vücut ısı artığında bu kapillere daha fazla kanla gider. Bu da kanın yüzeye daha yakın olması ve daha fazla ısı kaybetmesi anlamına gelir. Deri altındaki kapilerler kasılır ve daralır. Bu da kanın deri yüzeyine ulaşmasına engel olur ve ısı kaybı önlenir. Piloereksiyon (tüylerin diken diken olması) Tüyler deriye yakın alanda yüzeysel bir hava kitlesi oluşturur. Bu hava kitlesi vücut ısısı ile ısıtılır. Bu hava yalıtıcı bir katman oluşturur. 321

31 Radyasyon: Çevre sıcaklığından daha yüksek sıcaklığa sahip olan vücudun ısı kaybetmesidir Konveksiyon: Isınan havanın yükselmesi soğuduğunda ağırlaşarak aşağıya inmesi olayına konveksiyon adı verilir Kondüksiyon : Temas eden yüzeyler arasındaki ısı iletimi anlamındadır. Evaporasyon : Buharlaşma anlamındadır ŞEKİL 6.4 Termal denge için kullanılan yollar Hipotermi, 37 C olan normal vücut sıcaklığının, 35 C'nin altına düşmesi halinde meydana gelen rahatsızlık. Genellikle yağmur, rüzgâr, kar veya soğuk suya maruz kalma gibi faktörler tarafından tetiklenir İnsan vücudu bulunduğu ortamla ısı alışverişine girer ve bu alışverişten ortamın ısısına göre etkilenir. Ortam sıcak ise vücut ısınır, soğuk ise üşür. Örneğin; bir insan soğuk suya çıplak olarak girdiğinde vücudu suya hızla ısısını verir ve vücut ısı kaybeder. En sıcak havalarda bile çok uzun süre suda kalındığında üşüme olmasının nedeni budur. Ayrıca, birçok deniz kazasında (Titanik kazası gibi) çok kişi boğulmadan ziyade vücut ısısına bağlı ölüm, yani hipotermi yüzünden ölmüştür. Vücudun bu ısı alışveriş hızı ortamın yoğunluğuna göre de değişir. Örneğin, vücut denizde normal havadakine göre daha hızlı ısı kaybeder, çünkü deniz daha yoğundur. Bir insan cıva dolu bir havuza düşse 5-10 dakika sonra hipotermiden ölür, çünkü cıva çok yoğundur. Bir insanın ısı kaybı başladığında vücudun standart ısı seviyesi düşer derecede bilinç kaybı, daha aşağı düşüşlerde ölüm gerçekleşir. ŞEKİL 6.5 Ters akım mekanizması kullan organlar 322

32 Termoregülasyon vücut sıcaklığını kontrol eder ve sıcaklığın ideal aralıkta kalmasını sağlar (çekirdek sıcaklık 37 C). Ciltte bulunan ve sıcak ile soğuğu algılayan reseptörlere termoreseptör denir. Termoreseptörler cilt üzerinde çeşitli yerlerde bulunurlar ve sıcaklık soğukluk durumunu omuriliğe bağlı olan duyu lifler aracılığıyla hipotalamusta bulunan termoregülasyon merkezine iletir. Hipotalamus bu bilgileri "eşik aralık sıcaklıklarla" karşılaştırır. Termoreseptörler, sıcaklık değişimlerine yanıt verirler ve farklı sıcaklık düzeylerinde farklı yanıtlar verirler. Konfor sıcaklık aralığı; vücutta üretilen ve atılan ısının dengeli veya dengeliye yakın durumda olduğu çevre sıcaklığı aralığı olarak tanımlanabilir. Çevre sıcaklığı, konfor aralığının altına düştüğünde hayvanın yem tüketimi artar, vücut yüzeyleri ile ekstremitelerdeki kan dolaşımı yavaşlar. Çevre sıcaklığının düşük olduğu durumlarda titreme başlar. Titreme, ısı üretiminin artırılmasını sağlayan koruyucu bir mekanizmadır. Kuşlarda titreme yerine tüylerin kabartılması gözlenir. Memelilerde özelliklede insan vücud ısında meydana gelen değişmeler belirli değerler arasında kontrol edilebilir ancak vücud ısında oluşan ani ve büyük değişmelerde yeterince hızlı yanıt verilemez. Eşik aralığının 4 C'ye çıkmasıyla vücut ısısının regülasyonu için gerekli olan vazodilatasyon ve vazokonstriksiyonda gecikmeler meydana gelir C arasındaki çevre sıcaklıklarında deriye yakın kan damarları ile ekstremitelerdeki damarlar genişler. Böylece hayvanın vücut yüzeylerinin sıcaklığı artar ve su tüketimi ile solunumda artış görülür. Çevre sıcaklığı 32 0 C nin üzerine çıktığında hayvanların yemden yararlanma düzeyinde gerileme, günlük canlı ağırlık artışında azalma, üreme performanslarında düşüş ve embriyonik ölümlerde artış ortaya çıkar. Belirtilen yüksek sıcaklıklarda hayvanlar aktivitelerini azaltmak yani daha az hareket etmek suretiyle vücuttaki ısı üretimini azaltmaya çalışırlar. Gölge alanlarda yatarak güneşten ve dolayısıyla yüksek sıcaklıktan korunmaya çalışırlar. Yüksek sıcaklıklarda hayvanların su tüketimi ve idrar atımları artmaktadır. ŞEKİL 6.6 Hipotermi ve yüksek ısıda meydana gelen adaptif durumlar Termoregülasyon Merkezi - Vazodilatasyon - Terleme Vücut sıcaklığındaki artışın eşik aralığının üst sınırına erişmesi durumunda vazodilatasyon (damar genişlemesi) tetiklenir ve bu durum periferdeki daha soğuk olan kanın daha hızlı bir şekilde çekirdek sıcaklık 323

33 ile karışmasını sağlar ve terleme ile vücudun serinlemesini sağlayarak sıcaklığın normal değerlerde kalmasını sağlar. Termoregülasyon Merkezi - Vazokonstriksiyon - Titreme Vücut sıcaklığındaki düşüşün eşik aralığının alt sınırına erişmesi durumunda vazokonstriksiyon (damar büzüşmesi) tetiklenir ve bu durum periferdeki daha soğuk olan kanın daha yavaş bir şekilde çekirdek sıcaklık ile karışmasını sağlar ve titreme ile enerji üreterek sıcaklığın normal değerlerde kalmasını sağlar. Canlıların çevreye osmotik durumuna uyumu Hücre çevresindeki sıvılara göre su alarak şişebilir yada su kaybederek büzülebiliri Hücresel Şişme olayı hücre içi sıvı ve iyon dengesinin bozulduğunda görülür. Hidropik değişme veya vakuoler dejenerasyon olarak da adlandırılan hücresel şişme, hücrede hemen her tip hasarın ilk göstergesi ekstrasellüler suyun, hücre içine geçmesi neticesi olan hücredeki büyüme hücresel şişme olarak bilinir. Hücre şişmesi, reversibl bir olaydır ve hafif hasarın (zedelenmenin) işaretidir. Su alımı için iç osmotik basıncın dış ortamdan yüksek, hücre içinin hipertonik olması gerekir. Yani toplam çözünmüş madde derişimi daha yüksek olmalıdır. Bu durumda herbir maddenin difüzyon basıncı farklı olacağından su moleküllerini geçiren zardan su kendi kinetik difüzyon dengesini sağlayıncaya kadar geçiş yapar. Hipertonik hücre turgor halindedir, sitoplazma çepere yapışık durumdadır. Çünkü osmotik basınç artışı çeperin karşı yöndeki basıncı ile dengelenmiştir. Hücre içinin izotonik osmotik basınca sahip olması halinde bir kısım suyunu kaybeder ve sitoplazmanın çeperden ayrılmaya başladığı görülür. Bu duruma sınır plazmoliz adı verilir ve izotonik osmotik basıncın ölçümünde kullanılır. Hücrenin iç osmotik basıncının dış basınçtan daha düşük olduğu hipertonisite durumunda sitoplazma çeperden ayrılarak ortaya toplanmaya başlar, hücre plazmolize olur. İzotonik: Hücre dışı ortam ile hücre içi ortamın ozmotik basınçlarının eşit olduğu ortama izotonik ortam denir. Ozmotik basınçları eşit olduğu içim suyun bir taraftan diğer tarafa (hacim değişikliğine neden olacak şekilde) ozmozu söz konusu olmayacaktır. ŞEKİL 6.7 İzotonik, hipertonik ve hipertonik durumlar 324

34 Hipertonik: Madde yoğunluğu hücre içi sıvı yoğunluğundan daha az olan çözeltilere denir. Saf su ozmotik çözeltiye örnektir. Hipotonik ortam; hücre sitoplazmasına göre, içinde çözünmüş madde miktarı az, su derişimi çok olan ortamlara denir. Bir hücre kendisinden daha az yoğun bir ortama konursa bulunduğu ortamdaki sıvıyı içine alarak şişer. Bu olaya deplazmoliz denir. Hipotonik: Hücre dışı ortamın ozmotik basıncı hücre içi ozmotik basınçtan yüksek olduğu ortamlara hipertonik ortam denir. Azotlu atık maddeler Canlılarda amino asit metabolizması sonunda amonyak ve amonyum iyonu meydana gelir. Meydana gelen amonyak düşük konsantrasyonlarda bile hücre için zararlıdır. Dolaşımla hızla karaciğeri getirilen amonyum iyonu glutamik asit ile birleştirilerek glutamin haline getirilir. Sentezlenen glutamin pürin sentezinde glukoz amin sentezinde kullanılır. Amonyak insanda üre halinde getirilir. Üre yüksüzdür ve toksik etki yapmaz. Üre biyolojik zar ve membrandan kolaylıkla geçer. Üre sentezi Sitoplazmada ve mitokondride yapılır. Balıklarda azotlu atık Amonyak halinde bol suyla birlikte solungaçlardan atılır. Sürüngen ve kuş gibi sınırlı suyun olduğu karasal canlılarda yüksek enerji maliyeti olmasına rahmen ürik asit halinde azot atık madde atımı yapılır. Ürik asidin diğer bir avantajı yumurta içinde büyümekte olan embriyonun yumurta içinde yoğunluğun değiştirmemesidir(ürik asit yumurta içinde çözünmeyen kristaller halinde depolanır.) Omurgalılarda boşaltım ürinlerinin miktarı ve tipi çeşitlik gösterir. Balıklarda deniz ve tatlı su olmasına bağlı olarak osmoregülasyon çeşitlilik gösteriri. Hagfish glomerul tubuler yapı taşımaz iki yüklü iyonları atılımı yapar (Ca 2+, Mg 2+, and SO 4 2- ) Bu ilkel balıkta osmoregülasyon düşük seviyededir. Hagfish te izoosmatik doku sıvısı olduğun regülasyon kolaylıkla yapılır. Tatlı Su balıklarında büyük glomeruslar dilue bol miktarda idrar oluşturur. Buna karşın deniz balıklarında az miktarda idrar oluşturan küçük glomeruslara sahiptir ve NH 3 solungaçlarla atılır. Ampibialarda ve Reptillerde ise henle kulbu yoktur ve konsantre idrar yapamazlar buna karşın azotlu atık maddelere ürik asit halinde atılır. Memeli ve kuşlarda idrarı konsantre edebilir. Üre sentezi Üre döngüsü karaciğerde gerçekleşir ve toksik bir madde olan amonyağın daha az toksik bir madde olan üreye çevrilmesini sağlar. Daha sonra üre kana verilerek böbreğe gönderilir, ordan da idrar ile vücuttan atılır. Mitokondri ve sitoplazma evresi olmak üzere iki evreden oluşur. Karaciğer hücrelerinin mitokondri matrikslerinde gerçekleşen bu evrede ilk olarak oksidatif deaminasyon sonucu oluşmuş olan amonyak, aktif karbondioksit ve 2 adet ATP molekülüne de alarak Karbomoil Fosfat Sentaz I enziminin yardımıyla Karbomoil Fosfat oluşturur. Burada dikkat edilecek nokta, bu enzim N-Asetil Glutamat olmadan işlev 325

35 görememektedir. Daha sonra oluşan Karbomoil Fosfat, protein sentezinde kullanılmayan bir aminoasit olan Ornitin ile Ornitin Transkarbomoilaz enzimiyle reaksiyona girerek protein sentezine girmeyen diğer bir aminoasit olan Sitrülin'e çevrilir. Sitrülin ise sitoplazmaya taşınır. Ve bu noktada Mitokondri evresi sonlanır. Memelilerin vücudunda protein maddelerinin yakılması sonucu meydana gelen amonyak, karaciğerde karbondioksitle üreye dönüşür. Kana geçen üre, idrarla dışarıya atılır. Üre ayrıca az miktarda ter, süt ve gözyaşında da bulunur. Yetişkin bir insan günde gram üreyi idrarla atar. İnsan kanındaki üre miktarı normalde % 50 mg civarındadır. % 50 mg'ın üstü anormaldir. Fakat vücut yaşlandıkça, böbreklerin üreyi vücuttan atma kabiliyeti de her geçen yıl bir parça daha azalacaktır. 40 yaşından itibaren, her yıl böbreklerin süzme kabiliyeti % 1 oranında azalmaktadır. Bu yüzden yaşındaki bir kişide kandaki üre miktarının % mg bulunmasını normal olarak kabul etmek gerekir. Kandaki üre miktarının beklenen normal değerin üzerinde olması haline üremi adı verilir ŞEKİL 6.8 Üre sentezi ve yapıldığı mitokondri ve sitolsol Ürenin kurulması karaciğerde gerçekleşir (H.A.Krebs ve Henseleit). Üre sentezine ilk giren amino grubu, karaciğer hücrelerinin mitokondrilerinde bulunan Glutamat Dehidrogenaz enziminin etkisiyle glutamatın oksidatif deaminasyonu ile ortaya çıkan serbest Amonyaktan gelmektedir. Reaksiyon NAD + gerektirmektedir. Bu reaksiyon sonucu ortaya çıkan amonyum iyonu (NH 4 + ), mitokondride solunum sonucu meydana gelen CO 2 ve matrikste ATP bağımlı Karbamoil Fosfat Sentetaz 1 enziminin etkisiyle karbamoil fosfat meydana gelmektedir. 1-Karbamoil fosfat sentezi ve ornitin sitrülline dönüşümü (mitokondri) Bir glutamat türevi olan N-asetil glutamat, bu Karbamoil fosfat sentetazın allosterik bir aktivatörüdür. Karbamoil fosfat, ornitin karbamoil transferazın etkisi altında sitrüllini vermek üzere ornitinin α aminli grubu ile etkileşir. Karbamoil fosfat karbon atomunu ve oluşacak üre molekülünün azot atomlarından birisini taşır. 2-Sitrüllinden arginine dönüşüm (sitozolde) Bu dönüşüm iki reaksiyon gerektirir. Birincide sitrüllin ATP varlığında Arjinosüksinik Asidi oluşturmak üzere aspartik asit ile yoğunlaşır. Arjinosüksinik asit, ikincide Arjinine Ve Fumarik Asite ayrılır. Aspartik asit oluşacak üre molekülünün ikinic atomunu taşır ve aspartik asit, fumarik asite dönüşmüştür. NH 2 vericisi zorunlu aspartik asittir. Aspartik asitin aminli grubu glutamik asitten gelebildiği gibi (oksaloasetik asit üzerine transaminasyonla) ve glutamik asitin aminli grubunun kendiside, glutamik asitin çok aktif biçimde transaminasyon proseslerine katılmasından dolayı bir çok aminoasitten gelebilir. 326

36 3-Arjininin ornitine ve üreye dönüşümü Bu reaksiyon bir hidroliz reaksiyonudur ve Arjinaz tarafından katalizlenir. Karaciğer enzimi olan arjinaz, arjinini koparır ve üre ile ornitin meydana gelir. Burada meydana gelen ornitinin tekrar mitokondriye girmesi ile üre döngüsünün birinci turu tamamlanmış olur. Ornitin iknic bir tur başlatır. 327

37 Ürik asit Reptilia dan itibaren yumurtlayan hayvanların çoğunda, protein metabolizma artığı ürik aside çevrilerek vücuttan atılır. Bunun nedeni yumurtayı metabolizma artığı üre nin osmotik basıncı arttırıcı etkisinden korunmak amacıyla, suda erimeyen forma ürik aside çevirmesinden dolayıdır. Yumurtlamayan yavrusunu doğuran hayvanlarda protein metabolizma artıkları üre haline çevrilir ve idrarla çıkarılır. ŞEKİL 6.9 Farklı atık maddeler Boşaltım organları Yassı solucanlarda (planaria da) borumsu boşaltım sistemi gelişmiştir. Dalbudak salmış ve vücudun uzun ekseni boyunca seyreden borular sistemi, birçok deliklerle vücudun dış yüzeyine açılırlar. Nefrium Annelidlerde görülür. Alev hücrelerinin aksine iki ucu açık tübüllerdir. İçteki uç silli bir huni (nefrostom) şeklindedir ve sölomla ilişkilidir. Diğer uç ise nefridiyopor denilen bir açıklıkla vücut dışına açılır. Her tübül etrafında zengin bir kapiler ağ bulunur. Böceklerde boşaltım organları malpighi tübülleridir. Sayıları arasında değişir. Bu tübüllerin proksimal uçları sindirim kanalıyla diğer uçları ise hemolenf ile temastadır. Her tübül kaslı bir duvara sahiptir. Bu kasların peristaltik hareketleriyle artık maddeler (idrar) tübül lümeninden barsağa geçer. Hemolenfteki artık maddeler tübül hücreleri tarafından difüzyon ya da aktif transport ile alınırlar. Malpighi tübülleri sindirim kanalının çıkıntılarıdır ve açık kan sinusleri içinde hemolenf ile (kan ile) doğrudan temas halindedir. 328

38 ŞEKİL 6.10 Fraklıardaki boşaltım yapılarıı Balıklarda Osmoregülasyon Hagfish: Glomerüler filtrasyon yapılır. Tüpüler Ekstrasyon (Ca 2+, Mg 2+ 2-, and SO 4 ) atımı yoktur. Düşük seviyede osmoregülasyon vardır. Tatlısu Teleost: büyük glomerüs, Dilue çok miktarda idrar. Deniz Teleost: Az miktarda idrar, NH 3 atılması solungaçlardan. Amphibian and reptillerde: Henle kıvrımı olmadığı için konsantre edilmiş idrar üretimi olmaz. Memeli ve kuşlarda: Konsantre edilmiş idrar üretilir. 329

39 ŞEKİL 6.11 Tatlısu ve deniz balıkların osmo regülasyon Tatlı suda yaşayan bütün omurgalı ve omurgasız hayvanların vücut sıvıları, deniz suyundan çok daha düşük, fakat tatlı sudan daha yüksek osmotik basınca sahiptirler. Tatlı su kemikli balıklarda solungaçlarda mevcut özel hücreler, sudan gerekli tuz iyonlarını alarak kana aktarırlar. Su solungaçlardan vücut sıvılarına kana girer. Bu suyun vücuttan atılması böbreklerden çok sulu (vücut sıvılarına kıyasla hypoosmotik) idrar çıkarılması ile sağlanır. Denizde yaşayan kemikli balıkların vücut sıvıları, deniz suyuna kıyasla biraz hipotonik tir. Bu nedenle, suda yaşamalarına rağmen, vücutlarından su kaybetme ve vücutlarına fazla tuz girmesi tehlikesi ile karşı karşıyadırlar. Balıklarda Su dengesi korunması için geliştirilmiş adaptasyonlar şunlardır: 1) Vücut, suya karşı kısmen impermeable olan deri ile örtülmüştür. 2) Deniz balıkları balıklar su kaybını önlemek için devamlı olarak su içerler. 3)Solungaçlarında mevcut özel hücreler vasıtasıyla, vücuttan fazla tuzu atarlar 4)Nitrojen taşıyan maddelerin metabolizma artıkları, amonyak halinde solungaçlardan atılır; böylece idrarla fazla su çıkarılması önlenmiştir. Köpek balığı vatoz gibi kıkırdaklı balıklarda kanın yoğunluğu azotlu organik bir atık madde olan Trimetil amino oksit(tmao) nedeniyle deniz suyuna göre daha yoğundur(hiperosmotik). Bu nedenle hipertonik olan balık kanına ağız, sindirim, solungaçlarla deniz suyu girişi olur. Vatoz ve köpek balığı kemikli balıklardan farklı olarak deniz suyu içmez. Kıkırdaklı balıkların böbrekler temel fonksiyonu vücuda giren fazla suyun ve iyonların atılmasıdır. ŞEKİL 6.12 Niçin deniz suyu içemeyiz. 330

40 Kuşlarda ozmoregülasyon: Deniz kuşları uzun süre denizde kaldıklarından deniz suyu kullanmak zorundadırlar. Vücutlarına aldıkları binde 35 lik tuzun atılması için tuz atma konusunda özellişmiş bir boşaltım organı kullanırlar Gaga üstünde bulunan nostik tuz bezleri yoğun halde tuz ters akım ilkesi kullanarak atar. Bu adaptasyon sayesinde deniz kuşları deniz suyunu kullanabilir. ŞEKİL 6.13 Deniz kuşlarında tuz atılımı yapan nostrik tuz bezleri ve çalışma ilkesi. Sıvı-Elektrolit Dengesi Hücre dışı sıvı içinde bulunan iyon ve besinler hücrelerin canlı kalmasını sağlar. Tüm hücreler aynı ortam içinde yaşarlar-hücre dışı sıvıda. Bu nedenle hücre dışı sıvı vücudun iç ortamını ya da yüz yıl önce, 19. yüzyıl büyük Fransız fizyoloğu Claude Bernard ın ifade ettiği biçimiyle milieu interieur u oluşturur. Hücreler bu iç ortamda yeterli derişimde oksijen, glikoz, farklı iyonlar, aminoasitler, yağlar ve diğer yapıtaşları bulunduğu sürece yaşar, büyür ve özel işlevlerini yapabilirler. Hücresel düzeyde sıvı kaydırmaları ve böbreklerin idrarla vücudun gereksinimlerine göre su, elektrolit ve solüt atımını düzenlemesi sonucu korunan bu denge mekanizmasına sıvıelektrolit dengesi denir. 331

41 Hücre dışı ve Hücre içi Sıvılar Arasındaki Farklar Hücredışı sıvı çok miktarda sodyum, klor ve bikarbonat iyonuyla birlikte hücreler için gerekli oksijen, glikoz, yağ asitleri ve aminoasitler gibi besinler içerir. Ayrıca hücrelerden atılmak üzere akciğerlere taşınan CO 2 ve böbrekler yoluyla atılacak diğer hücresel artıklar da hücre dışı sıvı içinde yer alır. Hücre içi sıvı hücre dışı sıvıdan büyük ölçüde farklıdır, hücre dışı sıvıda bulunan sodyum ve klor iyonları yerine, büyük miktarda potasyum, magnezyum ve fosfat iyonları bulunur. Hücre zarlarından iyonların geçişini düzenleyen özel mekanizmalar bu farklılığı korur. Su, canlılarda en çok bulunan moleküler maddedir ve insan vücudunda total vücut ağırlığının yaklaşık %60 ını oluşturur. Total vücut ağırlığındaki su oranı yaş, cinsiyet, obezite gibi faktörlerle değişiklik göstermektedir. Vücutta yağ miktarı arttıkça su oranı azalmaktadır: Yaşlılarda, kadınlarda ve obez kişilerde vücuttaki su oranı normalden azdır (%40). Yeni doğanlarda ödemli hastalarda ise fazladır. (%80). Vücuda giren 2.2 litre su ek olarak metabolizma ile 0.3 litre su elde edilir(metabolik su). Toplam kayıp 2.5 litredir. Günde ortalama 2 3 lt su alınır. (0.3 lt si Metabolik su) Su, barsaklardan süratle emilir ve hücre zarının geçirgenliği nedeniyle extrasellüler ve intrasellüler kompartmanlara 0.1 lt si Barsaklardan feçesle 0.3 lt si Solunum sisteminde buharlaşma ile 0.4 lt si Deriden terlemeyle kaybedilir. 1,5 lt si ise Böbreklerden idrarla atılır. difüzyonla dağılır. Günlük alınan suyun, Dokulardaki su en fazla su taşıyan doku kandır. Embriyo ilk haftalarında daha fazla su oranı vardır. Total vücut suyu (42 lt), iki büyük kompartmanda bulunur: 1- İntrasellüler sıvı (Hücre İçi Sıvı ) % 40 = 28 lt 2- Extrasellüler sıvı (Hücre Dışı sıvı) % 20 = 14 lt a) İnterstisyel sıvı (Hücreler arası sıvı) % 15 = 10.5 lt İntrasellüler sıvı b) İntravasküler sıvı ( Plazma) % 5 = 3.5 lt temel katyonu:potasyum Total vücut suyu (K + ) ve % magnezyum(mg 60 = 42 lt ++ ) dur. temel anyonu: Proteinler ve Fosfat tır. Diğerleri: Az miktarda Sodyum (Na ++ ),Bikarbonat (HCO3) ve Klor(Cl ) dur. Kalsiyum (Ca +2 ) ise hemen hemen yok denecek kadar azdır. 1-İntravasküler sıvı(plazma):3,5 lt 2-İnterstisyel sıvı 3-Diğer sıvılar: (sindirim salgıları, idrar, ter, BOS, intraoküler sıvı vb) oluşur. 332

42 ŞEKİL 6.13 Vucud kompartamantları arası sıvı aktarımı Extrasellüler sıvı Vücut ağırlığının yaklaşık % 20 si kadardır. temel katyonu: Sodyum (Na ++ ) temel anyonu: Klor(Cl ) ve Bikarbonat (HCO 3 ) tır. Diğerleri: Az miktarda Kalsiyum (Ca+2 ), Potasyum (K + ) ve magnezyum (Mg ++ ) dur. Extrasellüler sıvının osmotik basıncını büyük oranda sodyum sağlar. ŞEKİL 6.14 Hücre içi ve dışı anyon ve katyonlar 333

43 Sıvı değişiminde etkili faktörler 1-Susuzluk Hissi: Susuzluk merkezi Hipotalamus dadır Susuzluk merkezinin çevresindeki ekstrasellüler sıvının osmolaritesinin artması, bu merkezi uyararak; Hipofizer antidiüretik sistemi etkiler ve ADH(antidiüritik hormon = vazopresin) salınımını uyarır. Uyaran faktörler: Osmoreseptör hücreler ile plazma arasındaki osmotik basınç farkı (Total osmotik basınç artışı ADH için uyarı oluşturmaz!) Emosyonel stres Kanamalar 2-ADH (Antidiüretik Hormon) (Hipofiz arka lobu Nörohipofiz) Su değişimini etkileyen en önemli hormondur. ADH idrar hacim ve konsantrasyonunu düzenleyerek total vücut suyunun homeostazının kontrolünü sağlar. Hipotalamusta üretilerek arka hipofiz lobunda birikir ve buradan salgılanır. Böbreklerden su tutulumunu arttırır(distal ve toplar kanallarda aquariapor su kanallarının simule ederek su geri emilimi artırır). Uyaran faktörler: Korku Ağrı infeksiyonlar Hipoksi vb Sıvı değişiminde etkili faktörler 3-Aldosteron Adrenal kortex ten salınan güçlü bir mineralokortikoiddir Böbreklerden Na ve su atılmasını azaltır, potasyum atılmasını arttırır. Buna bağlı olarak su miktarını ve osmotik basıncı etkiler. Uyaran faktörler: Plazmada K+ artışı Renin-anjiotensin sistemi ACTH sekresyonu Aşırı Aldosteron salınımı Hipokalemi, kas zayıflığı Aldosteronun azlığı Hiperkalemi, kalp kontraksiyon zayıflığı,aritmi Osmolarite: 1 lt sıvıda çözünmüş 1 mol katı partiküle denir. ( 1 Osm/lt ) Osmolalite: 1 kg sıvıda çözünmüş 1 mol katı partiküle denir. ( 1 Osm/kg ) Vücut sıvıları gibi seyreltik sıvılarda 1 kg ile 1 lt arasındaki fark küçük olduğundan bu iki terim hemen hemen eş anlamlı kullanılır. Genelde vücut sıvılarında osmotik aktiviteyi ifade etmek için osmol çok büyük bir birimdir. Bu nedenle çoğunlukla ( osmol ün 1/1000 i ) mosmol birimi kullanılır. 334

44 Osmotik Basınç Seçici geçirgenliğe sahip bir membrandan su moleküllerinin geçişi osmoza zıt yönde bir kuvvet uygulanarak engellenebilir. Osmozu engellemek için uygulanması gereken kuvvete osmotik basınç denir. Bir çözeltinin osmotik basıncı o sıvıdaki osmo-aktif partiküllerin yoğunluğu ile doğru orantılıdır. Örnek: molekül ağırlıklı 1 mol albuminin osmotik etkisi, 180 molekül ağırlıklı 1 mol glikozunki ile aynıdır. Örnek: 1mol NaCl, Na ve Cl olmak üzere iki osmotik aktif partiküle sahiptir. Bu nedenle albumin veya glikoz molekülünün 2 katı osmotik etkiye sahiptir. ŞEKİL 6.15 Osmotik basınç Sodyum ve Potasyum Sodyum Ekstrasellüler sıvının temel katyonudur. Plazma hacmini düzenlemede, Asit-baz dengesinde, Sinir ve kas fonksiyonu görev alır. Hücrede Na/K ATPaz ile düzenlenilir. Hormonla olarak Aldosteron tarafından düzenlenir. Fazlalığı hipertansiyona yol açabilir. Tuz vücutta biriktikçe iki temel nedenle ekstrasellüler sıvıyı arttırmaktadır. 1. Vücutta fazla miktarda tuz bulunduğunda vücut sıvılarının osmolalitesi artmakta ve bu da susama merkezini uyararak ekstrasellüler tuz konsantrasyonunu normal seviyelere çekmek için kişinin fazla miktarda su içmesine yol açmaktadır. Böylece ekstrasellüler sıvı hacmi artmaktadır. Potasyum intrasellüler sıvının temel katyonudur. Vücutta bulunan potasyumun %95 i hücreler içinde yer almaktadır. Normal koşullarda serum K+ konsantrasyonu: 3,5-5 meq/lt İntrasellüler (Hücre içi) K+ konsantrasyonu: meq/lt dir. Erişkin bir birey tarafından diyet yoluyla ve günde yaklaşık 1 meq/kg kadar Potasyum alınır. 2. Ekstrasellüler sıvı osmolalitesindeki artış hipotalamik arka hipofizer salgı mekanizmasını da uyararak ADH salınımını arttırır. ADH idrar olarak atılmadan önce böbrek tübüler sıvısından yüksek miktarlarda suyun geri emilimine neden olur; böylece idrar miktarı azalırken ekstrasellüler sıvı hacmi artar. 335

45 Asit-Baz dengesi Hidrojen iyonu kosantrasyonun eksi logaritması olan ph bir solüsyonun içindeki hidrojen iyonu (H + ) yoğunluğunu gösterir. Normal ph hücre içi enzimlerin aktivitesinin sürdürülmesi için zorunludur(7,4-7,3), Hücre içi ile hücre dışı ph sürekli olarak bir denge içindededir. Bu dengenin oluşumunda hem bazı iyon pompaları, hem de hücre içindeki tamponlar rol oynar. Normalde kan H + konsantrasyonu 40 nmol/l düzeyindedir. Bu rakamın negatif logaritması olan ph hesaplanırsa 7.40 olarak bulunur. Fizyolojik koşullarda ph lik oynamalar gösterebilir. Yaşamın mümkün olabildiği en düşük H + konsantrasyonu 16 nmol/l (ph=7.8), en yüksek konsantrasyon ise 160 nmol/l (ph=6.8) dir. ŞEKİL 6.16 Asit ve baz değişimi Karbonik asitler (H 2 CO 3 ):Karbonhidrat ve yağ metabolizması sonucu her gün yaklaşık mmol CO 2 açığa çıkmaktadır. CO 2 kendisi bir asit olmamasına karşın H 2 O ile reaksiyona girerek H 2 CO 3 e dönüşmektedir. Nonkarbonik asitler: Protein metabolizması sonucu oluşmaktadır. Ana kaynak sülfür içeren sistin ve metiyonin gibi amino asitlerin yıkımı ile ortaya çıkan sülfirik asittir (H 2 SO 4 ). İnsanda Azotlu atıklar(üre, Ürik asit, Kreatin) Üre proteinlrin sindrimi oluşan amino asitlerin yıkımında ortaya çıkar amnonyum karaciğerde üreye dönüştürülür. Diğer atık madde olan ürik asit nükletotid katabolizması sonunda meyadana gelir. Kreatinin ise kreatinin fosfat katabolizmasında oluşur. Kandaki amonyak kaynakları: Amino asitler: en büyük kaynaktır. Glutamin: böbreklerde enzimatik olarak glutaminden amonyak açığa çıkar. Bağırsakta ürenin bakteriyel yıkımıyla amonyak oluşur. Aminler: hormon veya nörotransmitter olan aminlerden açığa çıkar. Pürin ve primidinler: yıkımları sonucunda halkalara bağlı olan amino grupları amonyak olarak ayrılır. 336

46 ŞEKİL 6.17 Atık maddeler Yüksek amonyak seviyesi beyne direk toksik etki gösterir. Hücredeki aktif taşıma yapan proteinleri etkiler, klor ve sodyum-potasyum pompalarını bozar. Ayrıca enerji metabolizmalarını bozar. Dokularda amino asitlerden açığa çıkan toksik amonyak uygun bir şekilde detoksifiye edileceği karaciğer taşınmalıdır. Amonyak perifer dokulardan karaciğere Glutamin ve Alanin şeklinde taşınır. Karaciğerde ise amonyak nontoksik üreye dönüştürülür. Proteinlerin C ve H atomlarından da son ürün olarak karbondioksit (CO 2 ) ve su (H 2 O) oluşmakla beraber, protenilerde %16 oranında bulunan azot sadece proteinlere özgü olan atılım ürünlerinden amonyak ve üre oluşumuna yol açar. Protein yapısındaki C ve H den CO 2 ve H 2 O oluşurken azot atomundan canlı organizma için toksik olan amonyak meydana gelmektedir. Amonyak ileri bir reaksiyona girerek toksik olmayan üreye dönüştürülerek vücuttan atılır. Amonyaktan üre sentez edilmesi enerji gerektiren bir dizi tepkime ile gerçekleşmektedir. Birçok metabolik reaksiyon endorgonik çalışır. Anabolizmadaki biyokimyasal reaksiyonların çoğu ve substratların aktifleşmesini gerektiren katabolizmanın ilk basamağında olduğu gibi karbonhidratlarda, fosfor esterleriyle birleşme bir aktifleşmedir. Bu reaksiyonların gerçekleşmesi için katabolizmanın ekzorgonik reaksiyonları tarafından sağlanan kullanılabilir bir enerji girdisine ihtiyaç vardır. Glukozun, Glukoz-6-fosfata fosforilasyonu termodinamik olarak himaye edilmeyen endorgonik bir reaksiyondur. Glukoz + ATP Glukoz-6-fosfat + ADP G = 16,4 kj/mol Aksine fosfoenol piruvatın, piruvat ve fosfor yapılarına hidrolizi kuvvetli ekzorgoniktir. G = -22,6 kj/mol Proteinlerin enerji kaynağı makromoleküllerden düşük olup aminoasitlerin fazlasıda depo edilemez. İnsana en uygun proteinler memeli proteini, balık, kümes hayvanları proteini ile bitki proteinidir. Bitki proteinlerinde lizin, metiyonin ve triptofan aminoasitleri çok az bulunduğu için vejeteryan beslenmede diyetin çok değişik kaynaklardan protein içermesine önem verilmesi gerekmektedir. 337

47 Amonyağın Taşınması Toksik bir madde olan amonyak iki şekilde taşınmaktadır: 1-Amonyaktan glutamin sentez edilerek zararsız bir bileşik halinde vücutta dolaşması sağlanmaktadır. Karaciğer ve böbrekte bulunan glutamin sentetaz enzimi tarafından katalizlenen tepkimenin enerjisi ATP hidrolizi ile elde edilmektedir. Glutamin gerektiğinde sadece karaciğer ve böbrekte bulunan glutaminaz enzimi tarafından yeniden glutamik asit ve amonyağa parçalanmaktadır. Böylece amonyağın diğer dokularda serbest hale gelmesi önlenmektedir. 2-Diğer taşınma yolu glikoz-alanin döngüsüdür. Kas dokusunda transaminasyonla piruvattan oluşan alanin, kan yoluyla karaciğere taşınarak yeniden piruvata çevrilir. Karaciğerde transaminasyonla alaninden piruvat oluşurken α ketoglutarata aktarılmış olan amonyak, daha sonra glutamat dehidrogenaz ile serbest bırakılmaktadır. Böylece kas dokusundaki aminoasit azotu, üre sentezinde kullanılmak üzere karaciğere taşınmış olmaktadır. Aynı zamanda kas dokusunda glikoliz sonucu oluşan piruvat aynı yol ile alanin şeklinde karaciğere ulaşmaktadır. Amonyağın Atılımı Yüksek organizmaların birçoğunda toksik olan ve pasif difüzyon ile uzaklaştırılamayan amonyaktan sentez edilen üre, azotlu son ürün olarak atılmaktadır. İnsanda amonyağın başlıca atılım şekli üredir. Bunun yanı sıra böbreklerde glutaminden serbest hale geçen amonyak, NH 4 + şeklinde klorür veya fosfat gibi anyonlarla eşleştirilerek atılmaktadır. Ekstrasellür ve İntrasellüer Tamponlar Hemen her biyolojik reaksiyon sabit ph değerlerinde gerçekleşir. ph değerindeki küçük bir değişme bile biyolojik bir işlemin gerçekleşmesinde büyük değişikliklere neden olur. Hücreler ve organizmalar özgül ve sabit bir ph yı korurlar, böylece biyomoleküllerin en uygun iyonik durumda kalmaları sağlanır. Örneğin kan ph sı 7.4, sitozol ph sı ~ 7.0, mide ph sı , lizozom ph sı ~ 5.0 dır ve bu ph sabitliği esas olarak biyolojik tamponlarla sağlanır. Tampon çözeltiler, bir zayıf asit ile eşlenik bazının veya bir zayıf baz ile tuzunun karışımından oluşan ve ph değişimlerine belirli ölçülerde direnç gösteren çözeltilerdir. Tampon çözeltiler, bir çözeltinin ph değerini belirli bir seviyede ve sabit tutmak gerektiği zaman kullanılır. ŞEKİL 6.18 ph denegesinde böbrek ve akçiğerlerin rolü 338

48 339

49 Günlük oluşan H + yükünün atılımı H + iyonun tarafından ortamdan uzaklaştırılan HCO 3 yeniden üretilmesi Filtre olan HCO 3 ün tübüllerden geri emilir. Bunun yanında Bikarbonat tamponu Fosfat tamponu Proteinler Hemoglobin ekstrasellüler ve inrasellüler sıvılarda farklı tampon sistemleri ph değişimlerine karşı koyar. Tampon sistemi genel olarak ortamdan Hi yonu vererek veya uzaklaştırarak bir dokuda veya olusyonda oluşabilecek ph değişiklikleri en aza indirgemeye çalışan sistemler olarak tanımlanabilir. Proteinlere bağlı tampon sistemi Başlıca tamponlar H + + HCO H 2 CO CO 2 + H 2 O Metabolizma sonunda oluşan CO 2 büyük bir kısmı ise alyuvarlara girer(%70). Alyuvarlarda karbonik anhidraz enziminin katalizlemesi sonucu CO 2, su ile birleşerek karbonik asiti oluşturur. Karbonik asit (H 2 CO 3 ), iyonlaşarak H + ve HCO 3 (bikarbonat) iyonu meydana getirir. Bikarbonat plazmadaki en önemli tampon sistemi oluşturur. Bikarbona tamponun pk değeri 6.8 dir. Vücudun asit baz dengesinin iki önemli belirleyicisi, majör tampon sistemini oluşturan bikarbonat (HCO - 3 ) ve karbondioksit (CO 2 ) tir. Böbrekler HCO - 3, akciğerler CO 2 konsantrasyonunun başlıca belirleyicileridir. Normal koşullarda kanda ph arasıdır. Plazma HCO - 3 düzeyinde azalma veya CO 2 te artma asidemi, HCO - 3 düzeyinde artma veya CO 2 te azalma ise alkalemi tanımlanır. Normal ph değerinin 7.4 olduğu göz önüne alınırsa baz / asit oranının 20 olarak bulunur. Ayrıca böbreklerin HCO - 3, akciğerlerin ise CO 2 konsantrasyonunun başlıca belirleyicileri olduğu göz önüne alındığında olarak ifade edilebilir. 1-Kimyasal Tampon Sistemi (Saniyeler içerisinde etkisini gösterir) 2-Solunum sistemi; Akciğerler yoluyla CO 2 atılımının kontrolu (Dakikalar içerisinde etkisini gösterir) 3-Üriner sistem; Böbrekler gerekirse geri emmek ve gerekirse salgılamak yoluyla H + ve HCO 3- iyonlarının kandaki konsantrasyonlarını düzenleme yeteneğine sahiptir (Saatler, günler içerisinde etkisini gösterir). Boşaltım sistemi Böbrekler Bir çift böbrek ve üreter ile tek mesane (idrar torbası) ve tek üretradan oluşur. Böbrekler ble bölgesinde yağ doku ile çevrili olarak bulunur. Böbrek çevresindeki yağlar koru fonksiyonu yapar. Böbreklerde üretilen idrar, üreterden idrar torbasına doğru geçer, burada kısa süre için depolanır ve sonra üretra aracılığı ile dışarıya atılır. İki böbrek dakikada yaklaşık 125 ml süzüntü üretir; bu miktar içinden, 124 ml organda geri emilir ve yalnızca 1 lt idrar olarak üreterlere salgılanır. Her 24 saatte yaklaşık 1500 ml idrar oluşur. Böbrekler, vücudun sıvı ve elektrolit dengesini de düzenler ve aynı zamanda kan basıncının düzenlenmesinde görev alan Renin böbreklerde(%90) üretilir. Eritrosit yapımını uyaran ve 30 kda luk bir büyüme faktörü glikoproteini olan Eritropoietin de böbreklerde üretilir. 340

50 Eritropoietin aynı zamanda bir steroid ön hormon olan D3 vitaminini de, etkin biçimine hidroksile eder. İnsülin Bazı(protein) hormonların yıkımı; Glukagon Parathormon Büyüme hormonu Metabolik etki; Glukoneogenez Lipid metabolizması Böbrek Yapısı Böbrekler dış taraflarından düzensiz sıkı bağ dokusundan yapılı olan bir kapsül ile çevrilidir. Her bir böbreğin, iç bükey yapılı iç kenarında sinirlerin girdiği, kan ve lenf damarlarının girip çıktığı ve üreterin çıktığı yer olan hilusu ile dış bükey dış kenarı vardır. Böbrek dışta korteks ve içte medulla olmak üzere iki bölümde incelenebilir. ŞEKİL 6.19 Böbrek Böbrekler; kırmızı-kahverenkte, parlak ve ince bir kapsülle örtülü, fasulye biçiminde iki organdır. Her böbreğin uzunluğu yaklaşık 10, genişliği 5 ve kalınlığı ise 3,75 cm.dir. Böbrekler karın bölgesinin arka kısmının iki tarafında, belin en üst kısmında, karın boşluğunun arkasında ve diyaframın altında bulunur. İnsanda böbrek medullası adet konik ya da piramidal şekilli yapılar olan medullar piramitlerden oluşur. Her bir medullar piramidin tabanından kortekse uzanan birbirine paralel tübül demetleri olan medullar ışınlar çıkar. Her nefron genişlemiş bir bölüm olan renal cisimcik (veya böbrek cisimciği), proksimal kıvrıntılı tübül, Henle kulbunun ince ve kalın kolları, distal kıvrıntılı tübül, toplayıcı tübül ve kanallardan oluşmaktadır. Her nefronun 2 ana bölümü vardır; 1-Glomerul ve Bowman kapsülünden oluşan Renal korpüskül 2-Proksimal tübül, ince bölüm ve distal tübülden oluşan Renal tübül. Böbreğin Kanlanması Aortadan ayrılıp böbreğe gelen damar, böbrek arteri, hilustan böbreğe girer ve interlober, arkuat, interlobüler (radial) arterlere ve afferent arteriyollere ayrılır. Afferent arteriyoller, plazma proteinleri hariç, çok miktarda su ve maddenin filtre edilerek idrar yapımının başladığı glomerullardaki glomerular kapillerleri oluşturur. 341

51 ŞEKİL 6.20 Böbrek kanlanması Damar adı Damar basınçları Başlangıç Damar basınçları Son Böbrek arteri ~%0 Arkuat ve interlobular arter ~ ~%16 Afferent arteriol ~%26 Glomerül kapillerleri ~%1 Efferent arteriol ~%43 Peritübüler kapiller 18 8 ~%10 Interlober ve interlobular venler 8 4 ~%4 Böbrek veni 4 ~4 ~%0 Totalin % si Damar direnci Böbreklerin kanlanması her bir yandaki renal arterle olur. Renal arter daha sonra interlober, arkuat ve son olarak kortikal radyal arterlere dallanır. Her bir kortikal renal arter böbrek yüzeyine doğru olan seyri boyunca kendisine paralel seyreden ve herbiri bir glomerüle giden afferent arteriyolleri verir. Normalde glomerüle giren plazmanın sadece yaklaşık %20'si kapillerlerden Bowman kapsülüne filtre olur. Glomerüler kapillerler ise efferent arteriyol adı verilen diğer arteriyol sistemi ile birleşirler. Sonuçta kan her glomerülden bir efferent arteriyol ile ayrılır, hemen sonra ise ikinci bir kısım kapillerlere ayrılırlar. Bunlar ise peritubüler kapillerler olup yaygın olarak dağılmışlardır ve tübüllerin tüm bölümleri ile ilişkidedirler. Görevleri ise tubüler lümen ve kapillerler arasında solüt ve su geçişini sağlamaktır. Peritubüler kapillerler daha sonra yeniden birleşerek sonuçta böbrekten ayrılan venleri oluştururlar. Nefron tipleri Kortikal nefronlar böbrekteki nefronların %80 ni oluştururlar. Bunların Henle kıvrımları uzun değildir, ince bölümleri ya çok kısadır ya da hiç yoktur. Jukstamedullar nefronlar, korteksin medullaya komşu olan bölgesinde bulunurlar. Böbrekteki nefronların %20 sini oluşturur. Bunların Henle kıvrımları çok uzundur ve medullanın derinliklerine kadar inerler. 342

52 ŞEKİL 6.21 Kortikol ve justamedullar nefronlar Henle kıvrımı, su tutma işleminde rol oynar; sadece böbreklerinde bu tür yapılar bulunan hayvanlar hipertonik idrar üretebilir ve vücut suyunu koruyabilirler(kuş ve memelilerde). Nefron yapısı İnsanlarda her bir böbrek nefron olarak adlandırılan, yaklaşık kadar ana birimden oluşmuştur. Her nefron renal korpüskül olarak adlandırılan filtrasyonda görevli bir komponent ile renal korpüskülden sonra devam eden tübülden oluşmuştur. Renal korpüskül birbiri ile ilişki içindeki kapillerlerin oluşturduğu kompakt yumak şeklindeki glomerül (çoğulu glomeruli) ile glomerülün içine uzandığı balon benzeri içi boş bir kapsül olan Bowman kapsülü'nden oluşur. ŞEKİL 6.22 Bowman kapsülü Bowman kapsülü, aslında böbrek tüplerinin merkezi glomerülü, yani kılcal damar yumağını dışardan sarmakta olan uzantısıdır. Bowman kapsülünün iki yaprağı vardır. Birincisi içte, kılcal damar oluşturan bütün damar kıvrımlarını örten bölümdür. Buna Viseral yaprak denilmektedir. İkincisi ise glomerül yumağını bir torba gibi dışardan saran bölümdür. Bu bölüme ise Parietal yaprak denilmektedir. Viseral yaprak ile parietal yaprak arasında bir boşluk bulunmaktadır. Bu boşluğa İdrar boşluğu denilmektedir. Parietal yaprak aslında viseral yaprağın bir uzantısıdır. Ancak, parietal yaprak Skuamöz epitel hücrelerinden yapılmış viseral yaprak ise Podosit denilen özel epitel hücrelerinden yapılmıştır Glomerül ve Bowman kapsülü arasındaki ilişkiyi gözümüzde canlandırmak için yumruğumuzu (glomerül) bir balonun (Bowman kapsülü) içine doğru bastırdığımızı düşünebiliriz. Bowman kapsülünün glomerül ile temas ettiği kısım içeri doğru çöker, ancak kapsülün zıt yüzeyi ile temas etmez. Buna göre, kapsülün iç kısmında hala bir boşluk kalmış olur ki buna üriner boşluk veya Bowman boşluğu denir. Glomerüler filtrat bu boşlukta birikir. 343

53 ŞEKİL 6.23 Nefron Peritüpüller damarlar : Glomerüler kapiller, diğer kapiller ağlaragöre daha yüksek hidrostatik basınca sahiptir. ve tüm glomerül, Bowman kapsülü ile sarılıdır. Glomerüler kapillerden filtre olan sıvı, Bowman kapsülü içine ve sonra böbrek korteksinde yer alan proksimal tübül içine akar. Proksimal tübülden sonra medullanın derinliklerine inen Henle kulpunun çıkan kolu sonunda, nefron işlevinin kontrolünde önemli rol oynayan maküla densa bulunur. Glomerus kapillerinin özelliği: İki arteiol damar arasında yer alan tek kapillerdir. Ortalama sistemik kan basıncının iki katı basınçta kan geçer(60 mmhg). İki hücre tapakası kapiller endotel ve kapsüller endotel ile filtrasyon yapılır. Yalnız süzülme olur geri emilim resoption olmaz. Sistemik kapiller e göre 100 kat geçirgen bir yapıdır. ŞEKİL 6.24 Peritübüler kapillerrde kan basıncı ve böbrekte yoğun değişim Bowman kapsülünün iki tabakası arasında, kapiller duvarından ve visseral tabakadan süzülen sıvının toplandığı idrar boşluğu bulunmaktadır. Her böbrek cisimciğinde, getirici (afferent) arteriyollerin girdiği ve götürücü (efferent) arteriyollerin çıktığı bir damar kutbu ve proksimal kıvrımlı tübüllerin başladığı bir idrar kutbu bulunur. 344

54 ŞEKİL 6.25 Nefronda geri emilim Her böbrek cisimciğinin çapı yaklaşık 200 µm dir ve kapiller bir yumak olan glomerulden oluşmuştur. Bu yumak, Bowman kapsülü olarak adlandırılan iki tabakalı epitelden oluşan bir kapsülle sarılmıştır. Kapsülün iç tabakası (visseral tabaka) glomerulün kapillerlerini dış taraftan sarar. Dış tabaka, böbrek cisimciğinin en dıştaki sınırını oluşturur ve Bowman kapsülünün pariyetal tabakası adını alır. Glomerular kapillerleden süzülen sıvı Bowman kapsülü içine ve daha sonra kapsülün devamı olan proksimal kıvrıntılı tübüle geçer. Bu iç tabakadaki hücrelerin gövdelerinden, birkaç birincil (primer) uzantı şekillenir ve bu hücreler ayaklı hücreler (podositler) adını alır. Her bir primer uzantı ayakçık (pedisel) denen glomerulün kapillerlerini saran çok sayıda ikincil (sekonder) uzantı oluşturur. İkincil uzantılar, 25 nm lik sabit bir mesafede, bazal lamina ile doğrudan temas halindedirler. Ancak, podositlerin hücre gövdeleri ve birincil uzantıları bazal laminaya değmez. Filtrasyon yarıkları ve Podositlerin uzantıları Glomerüler kapiller membran, diğer kapillerlerdenyüzlerce kat ( ) daha geçirgendir. Glomerül kapiller membranın temel bariyeri bazal membrandır. Bazal membrandaki proteoglikanlar güçlü (-)tir. Bu olay proteinlerin geçişini engeller ve yüklü maddelerin nötral ve + yüklü olanlardan daha zor geçmesini sağlar. Glomerüler filtratın bileşimi şekilli elemanlar ve proteinler hariç plazmaya benzer. Ca++ ve yağ asitleri gibi proteinlere bağlı taşınan maddeler filter edilemezler, bu yüzden glomerüler ultrafiltratın içeriğinde bulunmazlar. Glomerüler filtrasyonu oluşturan temel güç kanın hidrostatik basıncıdır. Aort basıncı mmhg ya düşürüldüğünde idrar oluşumu durur. Normal bir erişkinde dakikada oluşan glomerüler filtrat miktarı 125 ml dir. ŞEKİL 6.26 Süzülme yapan podositler Elektron geçirgen olan her iki lamina rara, hücrelerin tutunmasına yarayabilecek olan fibronektin içerir. Lamina densa ise, negatif yüklü bir proteoglikan olan ve katyonik moleküllerin geçişini engelleyen heparan sülfat içeren bir matriks içinde tip IV kollajen ve lamininin oluşturduğu ağ şeklinde bir yapıdan oluşur. Yani glomerul bazal laminası, seçici bir makromoleküler filtre görevi üstlenmiştir. 10 nm den daha büyük partiküller bazal laminadan geçemezken; su, iyonlar ve düşük molekül ağırlıklı bileşiklerin geçişine izin verir. Molekül ağırlığı 345

55 albüminin molekül ağırlığından (69 kda) fazla olan negatif yüklü proteinler ise membrandan eser miktarda geçerler. Bowman kapsülünde basınç bağlı filtrasyon Mekanik basınç etkisiyle ile maddelerin membrandan geçisine filtrasyon denir. Filtrasyon için basınç farkı gereklidir. Böbrek kapsülünde basınç farkı 3 temel faktör tarafından kontrol ediliri. Afferent arteiol basıncına (60 mmhg) karşı koyan iki kuvvet vardır kolloid osmotik basınç (yada onkotik basınç 32 mmhg) ve bowman kapsül basınçı (18mmHg). Net geçiş bowman kapsülü yönünde 10 mmhg basınçla olur. Bu basınç afferent arteiolden bowman kapsülüne madde geçişini sağlar. Tüm glomerüler kapiller boyunca madde geçisi bowman kapsülü içine doğrudur. Efferent arteiol tarafında basınç azalmasına rağmen yinede bowman kapsülüne doğru net fitrasyon olayı gözlenir. Glomerüler filtrasyona neden olan basıncı ~60 mmhg dır. (OAB nin % 60 ) Plazma onkotik P = ~32 mmhg (filtrasyona engel olan basınç) Renal interstisyel P = ~18 mmhg(filtrasyona engel olan basınç) Efferent arteriol tonus artarsa, glomerüler filtrasyon basıncı artar Afferent arteriol tonus artarsa, glomerüler filtrasyon basıncı azalır Erişkin bir kişide her iki böbreğe gelen kan(toplam kanın yüzde 21 kısmı), dakikada litreyi bulur. Tüm kan her 4 5 dakikada bir böbrekten geçer. Kanın hidrostatik basıncına yanıt olarak glomerul süzüntüsü oluşur. Glomerul süzüntüsünün kimyasal bileşimi kan plazmasına benzer ancak, makromoleküller( plazma proteinleri, tüm şekilli elementler) glomerul duvarını geçemediği için hemen hiç protein(çok az miktarda geçiş olabilir) içermez. Glomerul süzüntüsüne geçebilen en büyük proteinin molekül ağırlığı 69 kda civarındadır ve süzüntüde az miktarda albümin görülür. Glomerul kapillerlerinin endotel hücreleri pencereli tiptedir ama diğer pencereli kapillerlerin açıklıklarını kaplayan ince perdeye sahip değillerdir. Endotel hücreleri ve podosit ayaklarının yanı sıra glomerul kapillerlerinin 346

56 duvarlarına tutunan mezangiyal hücreleri vardır. Mezangiyal hücreler kasılabilen hücrelerdir ve anjiyotensin II reseptörlerine sahiptirler. Bu reseptörler etkinleştiğinde, glomerula gelen kan akımı azalır. Glomerül filtrasyon Oranı Normalde GFH günde 180 litredir ve bunun 178,5 litresi tübülden geriemilir; 1,5 litre/gün sıvı idrarla atılır. Otoregülasyon yokluğunda kan basıncında kısmen küçük bir artış (100 den 125 mmhg ya) GFH'de benzeri %25 lik artışa sebep olacaktır (180 litre/gün den 225 litre/gün). Eğer tübül geriemilimi 178,5 litre/gün değerinde sabit kalırsa bu idrarın toplam miktarında 30 katından fazla artış yaparak idrar akımını 46,5 litre/gün e çıkaracaktır (GFH ile tübül geriemilimi arasındaki fark). Toplam plazma miktarı sadece 3 litre olduğu için böyle bir değişiklik kan hacmini çok çabuk tüketecektir. Fakat gerçekte arter basıncında böyle bir değişiklik iki nedenle idrar hacmini çok daha az etkiler: (1) böbrek otoregülasyonu GFH de olacak değişiklikleri önler ve (2) böbrek tübüllerinde glomerülotübül dengesi denilen ve GFH arttığında tübüllerin geriemilim hızını artırmaya olanak veren bir ilave uyum mekanizması vardır. Bu özel kontrol mekanizmalarına karşın arteryel kan basıncı artışı böbrek su ve sodyum atılmasına önemli etki yapar; buna basınç diürezi veya basınç natriürezi denir. Bu mekanizma, vücut sıvı hacminin ve arteryel basıncın düzenlenmesinde çok önemlidir3. 1. Miyojenik Yanıt GFH ve BKA nin otoregülasyonundan iki mekanizma sorumludur: birinci mekanizma arteryal basınç değişiklerine yanıt verir. Diğeri tübüler sıvıdaki NaCl konsantrasyonu değişimine yanıt verir. Birlikte aferent arteriyoldeki tonusu ayarlarlar. Basınç algılama mekanizması ya da miyojenik mekanizma damarın düz kasının intrensek özelliği ile ilgilidir: Gerildiğinde kasılmaya eyilimlidir. Buna göre arteriyal basınç arttığında ( mmhg) ve böbrek aferent arteriyolün içini döşeyen düz kas hücrelerinde, damar duvarı gerildiğinde (örn. luminal basınçta artışa bağlı) aktive olan Ca2+ a geçirgen mekanosensitif kanallar bulunur. Hücre içine Ca2+ girişi kas kasılmasını başlatır ve arteriyol refleks olarak daralır. Arteriyol dirençteki artış BKA ve basınçtaki artışı dengelediği için, GRF sabit kalır (yani, eğer P/R oranı sabit tutulursa BKA de sabit kalır). 2. Tübüloglomerüler geribildirim Tübüloglomerüler geribildirim (TGG, ing; TGF), BKA ve GFH nın böbrek tübüllerinde sıvı akımını optimize edecek şekilde ayarlanmasını sağlayan jukstaglomerüler aygıtın (JGA) aracılık ettiği bir otoregülasyon 347

57 Sonuç olarak, şunu vurgulamak gerekir ki, otoregülasyon arteriyel basınçtaki değişikliklere karşı BKA ve GFH cevabını yavaşlatır veya azaltır, ancak bu değişiklikleri tamamen önleyemez. mekanizmasıdır. B. OSS SEMPATİK SİSTEM Aferent ve eferent arteriyoller sempatik nöronlar tarafından uyarılırlar. Bununla beraber dolaşan kan hacmi normal iken, sempatik tonus minimumdur. Sempatik sinirlerden norepinefrin salınır ve dolaşımdaki epinefrin adrenal medülla tarafından salgılanır. Başlıca aferent arteriyolde bulunan α-1 adrenoreseptörlere bağlananan bu maddeler vazokonstriksyona yol açar. Bu bağlanma böylece BKA ve GFH yi düşürür. Efektif dolaşım kan hacmindeki azalma veya korku ve ağrı gibi güçlü emosyonel uyarılar sempatik sinirleri aktive ederek, BKA ve GFH yi düşürür3. C. HORMONLAR / PARAKRİNLER Mezangiyal hücreler Glomerul bazal membranı tarafından yakalanmış olan normal ve patolojik (immünkompleks) molekülleri uzaklaştırır. Belki de sitokinler ve prostaglandinler gibi kimyasal aracıları üretirler. Damar kutbunda yer alan ancak glomerulun dışında, jukstaglomerular aygıtın bir kısmını oluşturan glomerul dışı mezangiyal hücreler de vardır. GFO düzenleyen mekanizmaları: Geri (1) kan emilim damarını :Aktif basınçına olarak bağlı geri emilen kasılması veya Myogenik salgılanan etki solütlerin pek çoğunun taşınabilmesinde bir (2) sınır Sempatik vardır sinir. Buna uçlarının taşıma afferent maksimumu and efferent (maksimum arteriole etkisi. transport) denir. Bu maddeler proteinlere (3) Endotelden bağlı taşındıklarında Kaynaklanan Nitrik taşıma Oksit, proetinlerin Prostaglandinler sayısı taşıma kapasitesini ve Bradikinin belirler. böbrek damar direncini azalması ve son olarak ( 4)Anjiyotensin Glomerüler II filtrasyon---- Efferent Arteriyolleri Tubüler reabsorbsiyon daralması. Tubüler sekresyon Ekskresyon Bir maddenin geriemilebilmesi için önce (1) tübül epitel zarından böbreğin hücrelerarası sıvısı içine ve sonra (2) peritübül kapiller zar-aracılığı ile kana geri taşınması gerekir Solütlerin hücre zarlarından taşınması pasif mekanizmalarla, aktif taşıma mekanizmalarıyla veya endositozla olabilir. Memelilerde solüt hareketi hem aktif hem de pasif mekanizmalarla görülürken tüm su hareketi pasiftir Örneğin, çözünmüş maddeler veya su doğrudan hücre zarlarından geçebilecekleri gibi (transselüler yol), hücreler arasındaki bağlantı bölgelerinden de geçebilirler (paraselüler yol). Su ve çözünmüş maddeler tübül sıvısından hücrelerarası sıvıya geçtikten sonra, peritübüler kapiller duvardan kana ultrafiltrasyon (kütle akımı) ile geçerler. Kütle akımı olayı hidrostatik ve kolloid ozmotik kuvvetler ile oluşmaktadır. Peritübül kapillerleri, diğer birçok kapillerin venöz ucu gibi davranır; çünkü burası, sıvı ve maddelerin hücrelerarası alandan damar içine geriemilmesini sağlayan net güçlerin bulunduğu bölgedir Proksimal tüpülde Na reabsorbsiyonunun %65i (Na-K ATPaz aktivitesi ile) yapılır. Ayrıca K, Ca, Mg reabsorbsiyonu (elektriksel gradiyent) yapılır. Tüm Glikoz, amino asit ve Fosfat reabsorbsiyonla geri alınır. Cl reabsorbsiyonu (pasif olarak veya K-Cl kotransportu ile) da - proksimal tüpülde olur. Proksimal tüpülde kan ph dengesi için önemli olan HCO 3 reabsorbsiyonu %90 oranında olur. H + sekresyonu (ph yüksektecek şekilde olur) da proksimal tüpülde olur. Proksimal tüpül membranın lümen tarafında Na reabsorbe edilirken H + sekrete edilir. 348

58 1. Membranın bazolateral tarafındaki Na-K ATP az pompası tarafından oluşturulan elektrokimyasal fark ile sodyum, apikal membran da denen lüminal membrandan, hücreye doğru difüze olur. 2. Na, luminal membrandan tübüler hücre içine bazolateral membrandan sodyumpotasyum ATP az aracılığı ile konsantrasyon ve elektriksel farka zıt yönde taşınır. 3. Sodyum, su ve diğer maddeler, hidrostatik ve kolloid osmotik basınç farklarının yönlendirdiği ultrafiltrasyon denen pasif bir hareketle hücreler arasından, peritübiller kapiller içine geri emilirler. ŞEKİL 6.27 Böbrekte proksimal tüpülde glikozun aktif taşınması Henle kulbunda Na iyonlarının %25 kısmı reabsorbsiyonunun edilir Henlenin inen kalın kolu suya geçirgen değildir. Henle çıkan kolunda Na Cl reabsorbsiyonu olur. (Na/K/2Cl transport sistemi) Henle kulbunda tübül sıvısındaki Cl konsantrasyonu hız belirleyici faktördür. Madde Mol. Wt. Filtrasyon oranı(suya göre oranı) Üre Glikoz Inulin 5, Myoglobin 17, Hemoglobin 64, Serum albumin 69, Henle kulbunda Magnezyum en fazla reabsorbe olduğu yerdir. Kalsiyum miktarı üzerine etkili olan Parathormon henle kulbunda Ca +2 reabsorbsionunu hızlandırır. Henle kulpunun diğer bölümlerinde su osmotik gradienti takip eder. Distal tüpülde Filtre edilen Na un %5 i reabsorbe edilir. Kapiller tarafta enerji, Na-K ATPaz aktivitesinden kazanılır. Lümen tarafında Na reabsorbsiyonu, Na-Cl aktivitesi ile olur Madde Günlül Filtrasyon İdrarla atılan Günlük reabsorsiyon oranı Su L l %99 349

59 Sodyum Na g g %99.5 Glikoz, g g %100 Üre, g g %44 Parathormon ve D vitamininin etkilediği temel yerdir (Kalsiyum reabsorbsiyonu) Aldosteronun Na reabsorbsiyonuna etkisi vardır. Distal tübüldeki hücreler su, NaCl, bikarbonat iyonlarının geri emilmesinde ve K, Na ve NH 4 iyonlarının süzüntüye eklenmesinde rol oynarlar. İdrar, asit özelliğini distal tübüllerde kazanır. Distal kıvrıntılı tübüllerden geçen idrar, birbirlerine bağlanarak daha büyük, düz toplayıcı kanalları oluşturan toplayıcı tübüllere boşalır. Bu kanallar, medullar piramitlerin ucuna yaklaştıkça genişler. Glomeruslarda filtre edilen daha sonra sırasıyal proksimal henle ve distal tüpüllerde geri emilen süzünde en son Kortikal toplayıcı tübül, Medüller toplayıcı tübül yoğunlaştırır. Tübüllere çok miktarda bikarbonat iyonu fíltre edilir ve eğer bu idrarla atılırsa kandan baz alınmış olur. Diğer taraftan tübüler lümene tübüler epitel hücreleri tarafından çok miktarda hidrojen iyonu salgılanır ve böylece kandan asit uzaklaştırılmış olur. Eğer filtre edilen bikarbonat iyonlarından daha fazla hidrojen iyonları salgılanırsa ekstraselüler sıvılardan asit kaybı oluşur. Tersine olarak da, salgılanan hidrojen iyonundan daha fazla bikarbonat filtre edilirse baz kaybılacaktır. Böbrek bu yolla akçiğerle birlikte kanın ph değerinin(7,4-7,8 arasında) sabit kalmasında anahtar rol oynar. ŞEKİL 6.28 Mecula densa Toplayıcı kanalların epiteli, arka hipofiz(nörohipofizden) tarafından salgılanan ADH tepki verir. Eğer su alımı sınırlı ise, ADH (hipotamustan paraventriküler çekirdeklerden sentezlenir ve hipofizden nörohipofizden salgılanır) antidiüretik hormon salgılanır ve toplayıcı kanalların epiteli glomerul süzüntüsünden emilip kan kapillerlerine aktarılan ve böylece vücutta tutulmuş olan suya geçirgen hale gelir. Antidiüretik hormon varlığında ADH, lümen zarında yer alan zar içi tanecikler, su emilimi için kanallar oluşturabilecek şekilde toplanırlar(aquaporin 2 ). Hücrenin hacim ve ozmolaritesi zara gömülü proteinlerin taşıyıcı özellikleriyle sürdürülür. Plazma zarı suyun geçişi için bariyer görevi görür. Özel su kanalları (aquaporinler) ilk kez su geçirgenliği yüksek hücrelerde tanımlanmıştır. Memelilerde 13 tip 350

60 olmak üzere canlılar aleminde 200 den fazla üye ile temsil edilen aquaporin ailesi aynı zamanda gliserol, üre, arsenit ve bazı iyonların taşınmasına da yardımcı olur. ŞEKİL 6.29 Aquaporinlerin ADH ile aktivasyonu Vesa recta Vesa recta böbrek medüla kısmına inen ve henle kulbu çevresinde yer alan peritüpüler kapiller kan ağıdır. Vesa recta kan akımı azdır, total renal kan akımının sadece % 1 2 'sini oluşturur, bu yavaş kan akımı dokuların metabolik ihtiyaçlarını karşılamak için yeterlidir, fakat medulla interstisyumundan erimiş madde kaybını en aza indirmeye yardım eder. Vesa recta medüla bölgesindeki dokuların beslenmesi yanında medüla bölgesinin yüksek osmotik basınçta(1200 Osm) kalmasını sağlar. Vesa recta yüksek osmotik basınç sağlanması ve kurunmasında ters akım ilkesininden yararlanır. Zıt yönde akan kapiller damarlar hem kendi aralarında hemde henle kulbu arasında etkin bir ters akım gerçekleşir. 351

61 ŞEKİL 6.30 Vesa recta Vesa rectanın aşağı inen kolundan aşağı akan plazma, suyun kandan dışarı diffüzyonu ve erimiş maddelerin renal interstisyel sıvıdan kana doğru diffüzyonu nedeniyle daha hiperosmotik olur. Vasa rectanın çıkan kolunda, erimiş maddeler interstisyel sıvı içine, su da vaza rekta içine geri diffüzyona uğrar. Eğer ters akım mekanizması olmasaydı büyük miktarlarda erimiş madde vaza rektanın U şeklinde kapillerleri olmasaydı medulladan kaybedilebilirdi. Vaza rekta, ters akını değişim sistemi olarak çalışır, medulla intersitisyumundan erimiş maddelerin uzaklaştırılması bu sayede en aza indirilir. Jukstaglomerüler Apparat ve Hormonal kontrol Distal kıvrımlı tübülüsler kortekste izledikleri yol boyunca bir noktada kendi nefronlarına ait glomerülün damar kutbuna değerler. Bu değme noktasında afferent arteriol ve distal tübülus epiteli modifiye olur. Tübülus epitel hücreleri bu Juxtaglomerüler (Jg) Bölge de silindirik hale gelir, kısalır, kalabalıklarır ve çekirdekleri biraraya toplanır. Mikroskopik kesitlerde nükleusların yakın yerleğimi nedeniyle daha koyu görünen bu distal tübülus segmentine Makula Densa denir. Afferent arteriolün, glomerüle girdiği yerde, tunica mediasında modifiye granüllü düz kas hücreleri bulunmaktadır. Makula densaya çok yakın olan bu hücrelere Jukstaglomerüler Hücreler adı verilir. Jukstaglomerüler hücreler ile makula densa'nın ve glomerülün birbirine iliştiği alanda mezengial hücrelere benzeyen, onlarla devam ediyormuş gibi görünen, Ekstraglomerüler Mezengial Hücreler, Lacis Hücreleri, Nongranüler Hücreler Veya Polkissen (Kutup Yastığı) şeklinde değişik isimler alan bir grup hücre vardır. Açık renk boyanan bu hücrelerin işlevleri tam olarak bilinmemektedir. Bu hücreler, JG hücreler ve makula densa beraberce Jukstaglomerüler Apparatus'u oluştururlar. JG apparatus küçük bir endokrin organdır. Kan basıncının düşmesi ile renin-angiotensinaldosteron düzeneği aktive olur. Böbrekte salgılanan reninin ana kaynağı Jukstaglomerüler hücrelerdir. Özelleşmiş Afferent ve Efferent arteriol (jukstaglomerüler hücreler), Henle kulpunun çıkan kalın kortikal segmentinin son kısmı (maküla densa) bir araya gelir. Bowman kampsülüne gelen affernet arteriyolün orta tabakasında (tunika media) değişmiş düz kas hücreleri bulunmaktadır. Distal kıvrıntılı tübüllerde bulunan makula densa, jukstaglomerular hücrelerin yer aldığı affrent arteriyol kısmına çok yakındır. İkisi birlikte jukstaglomerular aygıt adını alırlar. Bu hücrelere jukstaglomerular hücreler adı verilir. Jukstaglomerüler hücrelerde Renin enzimi bulunur. Renin salınımı; sempatik uyarı, afferent arteriol basıncı, makula densa nın Cl akımından etkilenir. Jugstaglomerular hücreler aynı zamanda, eritrosit 352

62 yapımını uyaran eritropoietin de üretirler. Makula densa Glomerüler Filtrasyon Oranı (GFO) ayarlayan önemli bir mekanizmaya sabittir Distal Tüp içinde Na ve Cl seviyesine göre makula dense Justaglomerüler hücrelerden renin salgılanmasını uyarır. ŞEKİL 6.31 Maküla densada Na ve Cl İyonuna bağlı olarak Renin salgılanması mekanizması ve renin etki mekanizması Makula densa temel olarak olarak iki işlevi vardır (1) afferent arteriol direncini azaltarak glomerüler hidrostatik basıncı artırır ve GFR nin normale dönmesine yardım eder ve (2 ) reninin esas depolandığı yer olan afferent ve efferent arteriyollerin jukstaglomerüler hücrelerinden serbestlemesini artırır. Bu hücrelerden salgılanan renin, bir enzim görevi yaparak anjiyotensin II'ye dönüşecek olan anjiyotensin I yapımını artırır. Sonuçta anjiyotensin II efferent arteriyolleri daraltır, böylece glomerüler hidrostatik basıncı artırarak GFR yi normale doğru çevirir. Renin Makula densa hücreleri distal tübül içi sıvıdaki klorür iyon içeriğine ve su hacmine duyarlıdır, dolaşıma renin salgısını başlatan moleküler sinyaller üretirler. JG(jukstaglomerular hücreleri) hücreler, anjiyotensinojen adı verilen plazma proteinini anjiyotensin I e dönüştürecek olan renin enzimini üretirler. Anjiyotensin, akciğer endotel hücrelerinde yüksek yoğunlukta bulunan dönüştürücü bir enzimin ACE(kininaz II) etkisiyle iki aminoasitini kaybederek anjiyotensin II ye(8 amino asitlik polipeptid) dönüşür. 353

63 Juxtaglomerular Hücreler: Glomerul afterent artekrilyol media tabakasında Renin salgılayan miyoepitelyal hücrelere verilen isimdir. ŞEKİL 6.32 RAAS Bir kanamadan sonra kan hacmi azaldığında (kan basıncında düşme olduğunda) renin salgısı artar. Böbrekte salgılana renin kan plazmasında bulunan bir protein olan anjiotensinojeni anjiotensin I dönüştürür. Oluşan anjiotensin I (10 amino asitlik bir oligopeptid yapısı) kan dolaşımı ile akçiğer kapiller endoleinde bul bulunan bir enzim olan ACE tarafından anjiotensin II (8 amino asitlik bir oligopeptid ) dönüştürülür. Dolaşımdaki Anjiotensin II 1-2 dakika içinde anjiotensinojenaz anzim ile ile yıkılarak yok edilir. Üretilen anjiyotensin II, hem arteriyolleri daraltır hem de böbrek üstü bezlerinde adrenal kortekste üretilen aldosteron hormonunu salgılanmasını arttırır 354

64 ŞEKİL 6.33 Vazopressin(ADH) bağlı olarak metdana aquaporin protein üretimi ve distal tüpül ve toplama kanalında artışı. Adosteron, böbrek tübül hücrelerine (en çok distal tübüllere) etki ederek glomerul süzüntüsünden sodyum ve klorür iyonlarının emilimini arttırır. Sodyum ve klorür iyonlarındaki bu artış, sıvı hacmini arttırarak (özellikle kan plazma hacmini), kan hacminde artışa, dolayısıyla kan basıncında yükselmeye neden olur. Kan hacmini azaltan başka nedenlere bağlı olarak (örn. sodyum kaybı, dehidratasyon) kan basıncının düşmesi de, renin anjiyotensin II-aldosteron sistemini devreye sokarak, kan basıncının korunmasına katkıda bulunur. ŞEKİL 6.34 Anjotensinojenin aktif hale gelmesi 355

65 Renin-Anjiyotensin sistemi vücudun su dengesi üzerinde etkili olan bir sistemdir. Sistemin ilk hormonu 1-Böbrek olan sempatik renin sinirleri: böbrekte Böbrek jukstaglomerüler sempatik sinirleri hücreler doğrudan (JG glomerüler hücreler) hücrelere tarafından salgılanmaktadır. dal verir ve bu Sonuçta sinirlerin oluşan aktivitesindeki Anjiyotensin artış renin II nin salgısını en önemli çoğaltır. etkisi İdrar aldosteron üretimi çok yapımını azaltır artırması yada durdurur. ve güçlü bir vazokonstriktör olduğundan arteriyollerde daralma yapmasıdır. Lacis 2-Böbrek hücreleri, içi basınç JG (jukstaglomerüler reseptörleri: Jukstaglomerüler hücreler) hücreleri hücreler ve afferent makula densa arteriyol jukstaglomerular duvarında aparatı yer alır oluşturur. ve arteriyol Bu içindeki mekanizmaların basınca duyarlıdır. her ikisi birlikte Bu nedenle çalışırken böbrek arteryel içi basınç basınçta reseptörleri 75 mmhg gibi ile 160 görev mmhg yaparlar. arasında Plazma geniş hacmi oynamalar azaldığında olsa bile GFR böbrekteki çok az kan değişir. basıncı azalır ve bu hücreler daha az gerilir. Bu nedenle fazla renin salgılarlar. ANP Kalbin 3-Makula atriyum densa: hücreleri Makula tarafından densa kendine atrial natriüretik ulaşan tübül faktöre sıvısındaki (ANP) sodyum üretilir düzeyine Mezangiyal hücrelerinde hassastır. Azalmış ANP reseptörleri tuz düzeyi de renin vardır. salgılanmasında ANP, damar artışa genişleticidir neden olur. ve mezangiyal hücreleri gevşeterek muhtemelen kan akımını ve süzülme için bulunan etkin yüzey alanını artırır. Kan volümü artınca sağ atriyum basıncı artar. Atrium hücrelerinin gerilmesi ANP salgılanmasına neden olur. ŞEKİL 6.35 ADH bağlı geriemilim değişimi Atriyumdaki myositlerden ANP salgılanır. ANP vazodilatasyon(damarların gevşemesi) yapar. ADH salgılanmasını baskılar. Su atılımını artar. RAAS ı baskılar. Aldosteronun distal tübül ve toplayıcı tübüldeki etkisini antagonize eder. Na vücudtan atılımını artar. Tüm bu olaylar kan basınçının azalmasına bu bağlı olarak atriyumdaki myositlerin daha az ANP salgılamalarına yol açar. ANP kontrolü negatif feedback ile kontrol edilir. İdrar oluşumu Böbreğin idrar oluşturması için bol sıvı filtıasyonuna ihtiyaç vardır. İdrar ile atılan sıvı iki amaca hizmet eder. Birincisi idrar içinde suyla birlikte atık maddelerin uzaklaştırılması sağlanır. İkincisi idrar temel bileşini olan vucut için fazla olan suyun en hızlı ve büyük uzaklaştırma yoludur. Bu yola başta kan olmak üzere diğer tüm sıvıların hacmin ayarlanması yapılır. Bunun yanında sempatik sinir uyarımı idrara üretimini tamamen engeleyebilir. Antidiüretik hormon (ADH) idrar olarak atılmadan önce böbrek tubular sıvısından yüksek miktarlarda suyun geri emilimine neden olur; böylece idrar miktarı azalırken ekstraselüler sıvı hacmi artar. Aldosteron böbrek tubullerinde su ve tuz geri emilimini artırmakta, böylece bu maddelerin idrarla atılmalarını önlerken ekstraselüler sıvı hacmini çoğaltmaktadır. 356

66 Anjiotensin II böbrek kapillerinde kasılmaya yol açarak filtrasyon oluşumu azaltır bunu sonucu idrar miktarıda azalır. Kalpin pompaladığı kan miktarının farklı nedenler azalması idrar oluşumu azaltır. Azalmış Glomeruler Filtrasyonu, Renin-Anjiyotensin Sisteminin Aktivasyonu yol açar ve Su ve Tuzun Bobrek Tubuluslerinde geri emilimi artar. Reabsorpsiyonu ve son olarak aldosteron Sekresyonu artırark idrar miktarını etkiler. ŞEKİL 6.36 İdrar oluşumu Boşaltım sistemi diğer kısımları İdrar Torbası ve İdrar Yolları İdrar torbası ve idrar yolları, böbreklerde üretilen idrarı depolayarak dışarı taşır. Kaliksler, renal pelvis, üreter ve idrar torbasının histolojik yapısı aynıdır. İçten dışa doğru; tunika mukoza, tunika muskularis, tunika adventisya tabakalarından oluşur. ŞEKİL 6.37 İdrarın böbreklerden sonraki yolu Üreterlerin duvarları, idrar torbasına doğru gidildikçe kalınlaşır. Bu organların mukozası çok katlı değişken epitel ve gevşekten tıkıza doğru değişen bağ dokusunun yaptığı lamina propreadan oluşur. Bu organların lamina propreasının çevresi yoğun düz kas tabakası ile örülmüştür. Üretra, idrarı idrar torbasından dışarıya aktaran bir tüptür. Erkekte ejakülasyon sırasında sperm de buradan geçer. Üretra, kadınlarda tümüyle idrarla ilişkili bir organdır. Hemodiyaliz Çoğu zarlar tam anlamıyla yarı geçirgen değildirler. Bunlar sudan başka basit molekülleri veya iyonları da geçirirler. Bu sebepten daha küçük basit moleküllerin bir membrandan (zardan) geçmesine müsaade etmek suretiyle bunları daha büyük kompleks moleküllerden ayırmak mümkündür. Bu olaya Dializ denir. Protein ve tuz ihtiva eden bir çözeltiden 357

67 tuzun ayrılması dialize güzel bir örnektir. Eğer böyle bir çözelti tuzu geçiren, fakat proteini geçirmeyen torba şeklindeki bir zara konup zar suya daldırılırsa tuz zardan dışarı çıkar, protein ise içeride kalır. Eğer dışarıdaki su sık sık değiştirilirse, nihayet zarın içindeki çözeltide bulunan tuzun hemen hepsi dışarı alınmış olur. Tuzlanan su yerine saf su kondukça tuzun dışarıya çıkışı devam eder. Çünkü, konsantrasyon farkı sıfıra erişemez. Dializde yön, çok yoğundan az yoğuna doğrudur. Vücut hücrelerinin içi eriyiklerle dolu bulunduğundan ve hücre duvarları membran olduklarından diffüziyon, ozmoz ve dializ hayat olayları için önemli faktörlerdir. Besinlerin barsaklardan absorbe edilmesi, vücut içinde dağılması ve artık maddelerin hücreden atılması hiç olmazsa kısmen bu faktörler sayesinde olur. Bir hücre, bir çözelti içerisine konduğunda çözeltinin ozmotik basıncı hücreninkinden büyükse su hücreden çıkar, çözeltiye geçer. Ve hücre büzülür. Böyle çözeltilerin hücre için hipertonik oldukları söylenir. Hücrenin büzülmesine de plazmoliz denir. Şayet çözeltinin ozmotik basıncı hücreninkinden küçükse şu çözeltiden hücre içine girer ve hücre şişer. Böyle çözeltilerin de hücre için hipotonik oldukları söylenir. Hücrenin şişmesine de plazmoptiz denir. Çözeltinin ozmotik basıncı hücreninkine eşitse bu çözeltiye izotonik denir. Hemodiyalizin temel prensibi ince bir membranla bağlı olan çok küçük kan kanallarından kanın sürekli akışıdır. Membranın diğerccctarafında kandaki istenmeyen maddelerin difüzyonla geçtiği bir diyaliz sıvısı bulunur. İki ince selofan membran arasından kanın ve membranın dışında da diyaliz sıvısının aktığı bir tip yapay böbrek şeması görülmektedir. Selofan, plazmadaki proteinler hariç diğer maddelerin her iki yönde, plazmadan diyaliz sıvısına veya diyaliz sıvısından plazmaya geçişine imkân verecek düzeyde porlu yapıdadır. Eğer bir maddenin plazmadaki konsantrasyonu diyaliz sıvısındakinden fazla ise bu maddenin plazmadan diyaliz sıvısına net geçişi olur. ŞEKİL 6.38 Hemodiyaliz Diyaliz membranında solüt maddelerin geçişi çeşitli faktörlere bağlıdır, ( 1 ) iki solüsyon arasındaki solüt madde konsantrasyon farklılığı, ( 2 ) membranın solüt maddeye karşı geçirgenliği, (3) membranın yüzey alanı ve (4) membranda kan ve sıvının temasta kaldığı sürenin uzunluğu. İnsan kan hücreleri bu tarzda araştırılmış ve ozmotik basınçlarının 0 o C de takriben 6.6 atmosfer olduğu bulunmuştur.% 0.9 NaCl ihtiva eden bir eriyik, 0 o C de takriben 6.6 atmosfer ozmotik basınca sahiptir. Bu çözeytiye İzotonik tuz çözeltisi veya fizyolojik tuz çözeltisi denir. Hekimlikte tuz çözeltilerinin kan dolaşımına verilmesi gerektiği hallerde izotonik 358

68 çözeltilerin kullanılması fevkalade önemlidir. Göz veya burun boşlukları gibi narin membranların ilaçla tedavisinde su yerine fizyolojik tuzlu su kullanılması herhangi bir ağrı duyulmasını önler. Aynı ilaç izotonik çözelti yerine su ile birlikte alınırsı ağrı hissi duyulur. Çünkü, çözeltinin temas ettiği narin zararlar zarar görür. Laboratuvarlarda difteri ve tetanoz antitoksinleri, fazla elektrolitlerinden dialize arıtılır. 359

69 Bölüm 7 Gaz değişimi ve Solunm sistemi fizyolojisi Solunum sistemi gaz değişimi ve organları hakkında bilgiler. Solunum Fizyolojisi Bir çok canlı yaşamlarını sürdürmek için (gelişebilmek ve üreyebilmek için) enerjiye enerji için besine besini canlının kullanbileceği enerji şekli olan ATP dönüştürmek oksijene ihtiyaç duyarlar. Enerji elde etmek için farklı bir çok yol olmasına rahmen (glikoliz, fotosentez, kemosentez vb) Oksijenli solunum birim madde başına en fazla enerji (ATP) elde edilen katabolik yoldur. Moleküllerin yıkımı sonunda açığa çıkan kimyasal bağ enerjisinden yaralanarak ATP sentezler. Canlıların besin maddelerini daha az enerj taşıyan başka moleküllere yıkarak onlardan enerji elde etmelerine solunum denir. Birçok canlıda hücresel solunum gerçekleştirilirken oksijen kullanılmaktadır(örneğin kasılmakta olan kırmzı lifli sarkomer hücresinde). Ayrıca oluşan karbondioksit hücrelerden uzaklaştırılmak zorundadır. Bu olaylar bir hücreli canlılarda hücre yüzeyi ile gerçekleştirilirken çok hücrelilerde hem vücut yüzeyi ile hem de özel bir solunum sistemi ile gerçekleştirilir. ŞEKİL 7.1 Hücre çevre arasında gaz alış verişi yollar ve gaz alış veriş destekleyen sistemler 360

70 Özel bir solunum sistemi bulunduğu durumlarda solunum sistemiyle kan ve dolaşım sistemi, işbirliği halinde çalışarak solunum görevini gerçekleştirirler. Hücreler içinde oluşan oksijen ye karbon dioksit alışverişine, yani biyolojik yanma olayına iç solunum denir. İç solunumda gaz alışverişi doku sıvısı aracılığı ile kan ve vücut dokuları arasında gerçekleşir. Hücrelerde tüm yaşamsal olayların sürmesi için gerekli enerjiyi sağlayan iç solunumdur. İç solunum da, hücreye gelen enerji yüklü bileşiklerin, özellikle karbonhidrat ve yağların biyolojik yanması ve yüklü oldukları enerjinin yaşam olayları için serbest bir hale sokulması demektir. Canlılarda Solunumla İlgili Karşılaşılan Sorunlar 1.Yeterli genişlikte solunum yüzeyi (dış çevreyle gaz değiştirme yüzeyi ) 2.Gaz değişimi yapılan yüzeyden daha içeride yer alan vücudun iç hücrelerine O 2 taşınması ve bu hücrelerden CO 2 in uzaklaştırılması 3.Solunum yüzeyinin mekanik etkilerden korunması 4.Solunum yüzeyinin aşırı su kaybetmeden nemli tutulması Bu sorunlar, solunum için özelleşmiş doku, organ veya sistemlerle giderilmiştir. Solunum sistemlerinin her çeşiti, anlıların yukarıda belirtilen gereksinimlerini karşılayacak şekilde evrimleşmiştir Direkt ve indirekt solunum Paramecium ve hidralar gibi küçük akuatik organizmalar dış ortamla direkt temasta olduklarından, etraflarını çeviren suda bulunan O 2 hücrelere girişi ve CO 2 in hücrelerden çıkışı kolaylıkla olur. Bunun için özel bir solunum sistemine gerek yoktur. Organizmanın hücreleri ve onun çevresi arasındaki O 2 ve CO 2 değişimi şeklindeki gaz değişimine direkt solunum denir. Büyük ve kompleks yapıya sahip hayvanlarda difüzyon olabilmesi için gaz değişimi yapacak vücut bölgelerine ihtiyacı vardır. Solunum yüzeyleri ya da solunum membranları denilen bu yapılarda meydana gelen solunuma indirekt solunum denir. İndirekt solunumda iç ve dış solunum fazları görülür. Büyük ve kompleks yapıya sahip hayvanlar her hücrenin dış çevreyle direkt gaz değişimi yapması imkansız hale gelir ve gaz değişimi için özelleşmiş bir vücut yapısı gelişmeye başlar. Difüzyon olabilmesi için gaz değişimi yapacak vücut bölgelerinin ince membranlı, geçirgen özelliğe sahip olması, O 2 ve CO 2 ancak eridikten sonra diffüze oldukları için aynı zamanda iyi bir kan dolaşımına sahip olup nemli tutulması gerekir. İndirekt solunum için balık, yengeç, istakoz gibi birçok aquatik hayvanda solungaçlar gelişmiştir. 361

71 ŞEKİL 7.2 Farklı canlı gruplarındaki solunum yapıları Yüksek omurgalılarda (reptil, kuş, memelilerde) ise akciğerler gelişmiştir. Kara omurgasızlarından bazıları (toprak solucanı) nemli derilerini kullanırlar. Bazıları (böcekler) dış çevre ile por denen açıklıkla irtibatta olan kanallarını (trake) kullanırlar. Trake solunumu Eklembacaklıların böcekler grubunda trake solunumu görülür. Eklembacaklıların ve özellikle böceklerin büyük bir kısmında her segmentte stigma denilenbir çift delikle dışarı açılan ve 362

72 vücudun içerisine bir ağ gibi girmiş, içerisinde hava bulunan sisteme trake sistemi denir. Solungaçlar ve akciğerler sadece oksijeni rezorbe etmelerine karşın, bu sistemle oksijenin dokulara hatta hücrelere kadar ulaştırılması söz konusudur. Böceklerin karın halkalarından dışarı açılan stigmalardan alınan hava, trake boruları ile tüm vücuda yayılır. Trake boruları helezon şeklindeki kitin halkalarla desteklenmiştir. Trakelerin iç yüzü tek sıralı epitel ile döşenmiştir. Trakeler, içi sıvı dolu trakeol ile sonlanır. Trakeollerin ucu bir sıvıyla doludur.bu sıvı,dokular ile borucuklar içindeki O 2 ve CO 2 diffüzyonunu kolaylaştırır.gaz alış verişi trakeollerle doku hücreleri arasında olur. Böcekler karın halkalarını sürekli hareket ettirerek stigmalardan hava giriş çıkışını kontrol ederler. Stigmaların açılıp kapanma özelliği su kaybını önleme ve gaz giriş çıkışını kontrol etmesi böceklerin bulunduğu ortama uyumunu (adaptasyon) kolaylaştırmıştır. ŞEKİL 7.3 Trake solunumu Örümcek ve akreplerde genellikle karın tarafında bulunan, stigma ile başlayan, borucukların vücut içinde bir kitabın yaprakları gibi dallanmasıyla oluşmuş yapılara kitapsı akçiğer denir. Bu yaprakların üzerinde kan ulaşımını sağlayan sistemler uzanır. Dış ve İç solunum Dış solunum (eksternal), vücut sıvısı (kan yada hemolenf ) ve dış çevre arasında özelleşmiş solunum organları aracılığı ile yapılan gaz değişimidir. İç solunumda ise (internal), kan ve vücut hücreleri arasındaki gaz değişimidir. 1.Deri solunumu 2.Solungaç solunumu 3.Trake solunumu 4.Akciğer solunumu Canlılarda Gaz Alış Verişi Tek hücrelilerde solunum gazlarının hücreye giriş çıkışı, hücre yüzeyinden geçiş (difüzyon) ile sağlanır. Çok hücreli organizmalardan süngerler ve sölenterelerde de, özelleşmiş bir solunum sistemi yoktur. Bunlarda tek hücrelilerde olduğu gibi sudaki erimiş oksijeni vücut yüzeyleri ile alır, CO 2 yi de aynı yolla suya bırakılır. 363

73 ŞEKİL 7.4 Örümceklerdeki kitapsı akçiğerler Vücut dış yüzeyini örten deri gaz değişimini sağlar. Alınan oksijen iç dokulara difüzyonla ya da kanla taşınır. Toprak solucanlarının tek katlı epitel dokudan ibaret derilerinde bulunan Goblet hücreleri çıkardıkları mukoz salgıyla vücut yüzeyinin devamlı nemli kalmasını sağlarlar. Deri solunumu Terliksi hayvan oksijeni hücre yüzeyinin tamamı ile alır. Aynı şekilde basit yapılı tatlısu polibi gibi çok hücrelilerde veya bazı solucanlarda, deri ile vücuda difüzyonla oksijen alınır. Oksijen, yoğunluk farkı nedeniyle vücuda girerken, aynı nedenle CO 2 vücuddan dışarıya verilir. Solunumun bu şeklinin etkinliği azdır, çünkü difüzyonla nakledilecek gazın iletileceği mesafe ancak 1 mm olabilir. Bu nedenle büyük organizmalarda deri solunumu çok azdır. Bunun dışında büyük hayvanların derisi oldukça sert ve gaz geçirgenliği düşüktür. Deri solunumu burada, ilave bir solunum şeklidir. Bununla birlikte bazı durumlarda omurgalı hayvanlarda önemli olabilir. Mesela bir kurbağa kışı hiç hareket etmeden geçirir. Suyun altında olduğundan kurbağa akciğer solunumu yapamaz. Metabolik olayların en düşük düzeyde tutulduğu bu dönemde, deri solunumu ile alınan O 2 miktarı, metabolik olayların tamamının durmaması için yeterlidir. Deri solunumunun insan solunumundaki payı ise sadece % 1'dir. ŞEKİL 7.5 Toprak solcanında deri solunumu Kurbağa ve semenderlerin erginlerinde esas solunum organı akciğerlerdir. Nemli olan deri gerekli oksijenin %25 inin alınmasını sağlar. Memelilerde de kısmi deri solunumu vardır. Ancak alınan oksijenin oranı çok azdır. (% 1 kadar) 364

74 1-Tüm solunum yüzeylerindeki gaz değişimi difüzyonla olur. 2-Tüm solunum yüzeyleri nemlidir. 3-Tüm omurgalılarda solunum yüzeylerinde bol kılcal damar bulunur.nedeni yüzey genişletmektir. 4-Tüm solunum yüzeylerinin etrafı gaz difüzyonunu kolaylaştırmak için yassı hücrelerden yapılmıştır. 5-Karada yaşayan tüm canlıların solunum organları vücut içindedir. Nedeni suya daha fazla ihtiyaç olduğu içindir. 6-Tüm solunum yüzeylerinin büyüklüğü canlının enerji ihtiyacı ile doğru orantılıdır Solungaç solunumu Suda yaşayan hayvanlarda görülür. Kurbağa larvaları, deniz solucanları, bazı yumuşakçalar, kabuklular ve balıklarda bulunur. Solungaçlar suda çözünmüş oksijeni alacak şekilde özelleşmiş, yaprak veya tüy biçimindeki yapılardır. ŞEKİL 7.6 Solungaç solunumu ile Kurbağalarda buccofarigial solunum Solungaç solunumu yapan canlılarda içinde çözünmüş oksijen bulunan su,ağzından girip solungaçlardan geçerken gaz alış verişi olur. Bu canlılar suda %2-3 oranında bulunan oksijenden daha fazla yararlanmak için solungaçlarında lif şeklinde dallanmalar yaparak geniş yüzeyler oluşturur. 365

75 ŞEKİL 7.7 Solungaç solunumu ile akçiğer solunum karşılaştırılması Ayrıca solungaç kılcallarında kanın akış yönü ile dışarıda ki suyun akış yönü birbirine zıttır. Bu nedenle solungaçlarda gaz difüzyonu da hızlıdır. Ters akım prensibi olarak bilinen bu mekanizma sayesinde solungaç solunumu yapan canlılar suda ki oksijenin yaklaşık %85 inden faydalanır. Bu sırada oksijen, solungaç epiteline, oradan da kılcallara difüzyonla geçer. Aynı şekilde, kılcallardaki kanda bulunan karbon dioksit, solungaç epiteline, oradan da suya geçer. Böylece oksijeni azalmış ve karbon dioksit içeriği artmış olan su, balığın ağzının kapanıp solungaç kapaklarının açılmasıyla dışarı verilir. Akçiğer solunumu Akciğerlerin ilkel yapısını ilk olarak kemikli balıklarda vardır. Hava kesesinin anterior kısmı özefagus ile bağlantıdır. Kurak mevsimlerde hava kesesi hayvanın oksijen elde etmesine yardım eder. 366

76 Hava kesesi Balığın yoğunluğunu, suyun yoğunluğuna göre ayarlar. Balık suda batmadan durmak için, içindeki gazı artırarak keseyi şişirir. Yüzerken havasını azaltır. Bazı balıklarda yüzme kesesi ikiye ayrılmıştır. Yüzme kesesi solunum, hidrostatik görev, ses meydana getirme ve bazı uyartıları hissetmede de etkilidir. ŞEKİL 7.8 Fizyolist ve fizistom hava kesleri Ters Akım Sistemi: Ters akım veya pareller sistemleri bir çok canlıda ve sistemde bulunmaktadır. Balıkların solungaçlarında, leyleklerin bacaklarında, memelilerin plasentasında, testisinde veya böbreklerinde ve akciğerlerde ters akım sistemi ile madde yada ısı iletimi yapılır. Bütün bu sistemlerin ortak özeliği madde ve enerji değişimin yüksek bir verimle ve hızlı gerçekleşmesidir. İnsan vücudunda böbrekte vesa recta, barsakta vilüslarda ters akım sistemine sahip kapiller kan damarı vardır. Ters akımla etkin solunum Balıklarda ters akım prensibi görülür. Solungaç kılcallarından akan kanın akım yönü ile solungaçlardan geçen suyun akım yönü birbirine zıttır.böylece suyun oksijeninden maksimum derecede faydalanır. ŞEKİL 7.9 Ters akım 367

77 ŞEKİL 7.10 Akçiğerin farklı omurgalı gruplarındaki durumu Kuşlarda solunum Kuşların solunum sistemi, yüksek metabolizma hızına, uçma nedeniyle yüksek enerji harcanmasına ve büyük yükseltilerde yeterli oksijen sağlanmasına gereksinmesine adapte olmuştur. Ters akım sayesinde sürekli gaz alışverişi sağlayan bu sistem, ısıl düzenleme ve ileti bakımından önem taşır. Solunum Sistemi, iki akciğer ile iki uzun hava kesecikleri dizisinden oluşur. Göğüs ve karın boşluklarının büyük bir bölümünü dolduran hava kesecikleri, kemiklerdeki akciğerlerden daha büyük bir hacim oluşturan yardımcı hava boşluklarına bağlıdır. Kuşların, iki ana bronşa ayrılan soluk borusu, taze havayı akciğerlerden iki karın keseciğine iletir. Öbür hava keseciklerine havayı, ikincil bronşlara taşırlar. Hava daha sonra akciğer dokusuna geçerek, damar bakımından son derece zengin çeperli küçük hava kanallarının oluşturduğu sık bir ağ halindeki hava kılcal damarlarında son bulan üçüncül bronşlar tarafından taşınır. Hava kılcal damarları, memelilerdeki alveoller gibi işlev görür: Her ikisi de gaz alışverişini gerçekleştirdiği yerdir. Oksijen karbondioksit değişimi yapmış hava; akciğerlerden ön hava keseciklerin içine dolar ve soluk borusu aracılığıyla dışarı atılır. Taze hava, hem soluk alma sırasında, hem de soluk verme sırasında hava kılcal damarlarından geçer. Soluk alma sırasında, solunum kasları göğüs karın boşluğunu genişleterek, bütün hava keseciklerinin içindeki basıncı düşürür. Taze hava, ön kesecikler dışında, bütün hava keselerine girer. O sırada bir miktar hava akciğerlere girerken, akciğerlerdeki bayat hava da, ön keseciklere geçer. Soluk verme göğüs karın boşluğundaki hava basıncını yükselten solunum kaslarıyla gerçekleştirilir. Kullanılan hava dışarı ve taze hava, hava keseciklerinden arka hava kesecikleri yoluyla akciğerlere iletilir. Kuşlarda bu sürece, başından sonuna kadar kas tabakası yerine, bağdokusundan yapılma ince bir zar olan diyafram yardımcı olur. 368

78 ŞEKİL 7.11 Kuşlarda solunumu Diyafram, göğüs çeperine yapışan kaslara bağlanır ve bu kasların kasılmasıyla düzleşir. Kuşlarda diyafram, soluk alma sırasında akciğer hacmini azaltırken, soluk verme sırasında genişletir. Kuşların akciğerleri, memelilerinkine oranla daha katı olduğundan, soluk alma ile soluk verme sırasında, akciğer hacminde az bir değişme olur. Buna karşılık, hava kesecikleri solunum sırasında önemli miktarda şişer ve söner. Uçuş sırasında, kuş kanat çırparken soluk alma kanatlar yukarı kalkarken, soluk vermeyse kanatlar aşağı inerken olur. Kanatların inmesi göğüs kafesini bastırır ve bayatlamış havanın, ön keseciklerinden soluk borusu aracılığıyla dışarı atılmasını sağlar. İnsanda Solunum Sisteminin Kısımları Burun Yutak Gırtlak Soluk borusu Trake Trakeoitler Alveoller ŞEKİL 7.12 İnsada solunum yolu 369

79 Burun içerisinde konhe adı verilen yapılar vardır. Bu sayede hava, nemlendirilir, ısıtılır ve 5µm üzeri partiküllerden temizlenir. Fariks solunum sistemi ile sindirim sistemini birbirinden ayıran bölümdür. Reflex ile kapanır. Farins in üst bölümü (nazofarinx) yumuşak damakla ağız boşluğu ve burun boşluğunu birbirinden ayırır. Alt bölümü (laringofarinx) ise trakea ve özefagusla bağlantı yapar. Gırtlak (Larinx), soluk borusu (trakea) ve akciğer (pulmo) alt solunum yollarını oluşturur. Solunum yolu aynı zamanda ses organıdır. Yapısında birbirine kas ve zarlarla bağlı olan kıkırdaklar bulunur. Bu nedenle gırtlak devamlı açık ve hava geçişine izin verilir. Gırtlağın yapısında birçok kıkırdak olup bunlardan tek olan kıkırdaklar daha büyük ve önemlidir. Bunlar yukarıdan aşağı doğru şu şekildedir. Trakea yaklaşık 2,5 cm genişliğinde cm boyundadır. Kıkırdak halkalardan yapılmıştır. Sayıları arasında değişir. Trakea sağ ve sol 2 tane ana bronşa ayrılır. Bir bronş sağ bir bronş sol akciğere gider. Bronşların ince dallarına bronşiol denir. Akciğerler (Pulmo) Solunum sisteminin oksijen ve karbondioksit değişiminin yapıldığı yerdir. Akciğerler costalar tarafından korunan hafif süngerimsi yumuşak elastik ve hassas bir organdır. Akciğerin uç kısmına akciğer tepesi (apex pulmonis), aşağıda geniş olan bölümüne ise akciğer tabanı(basis pulmonis) denir. Solunum, atmosferden alınan oksijen ile vücuttaki karbondioksitin yer değiştirmesidir. İki kısım oluşur: Dış solunum (external solunum) akciğerlerde olur. Oksijen havadan kana geçer, kandaki karbondioksit dışarı verilir. İç solunum (internal solunum), kanla dokular arasında olur. Oksijen kılcal damarlardaki kandan dokuya girer, karbondioksit dokudan kana geçer. Akciğerin üzerini 2 katlı plevra zarları örter. Akciğerin dış yüzeyini saran tabakasına visseral plevra, göğüs kafesinin iç yüzündeki tabakasına ise parietal plevra denir. 2 katlı zar arasında lenf sıvısı ve hava bulunur. Oksijen içeren hava iletici hava yollarıyla akciğerlere ulaşır. Farklı dokulardan sağ kalbe gelen kan sağ ventrikül tarafından akciğerlere pompalanır. Pulmoner kapillerde karbondioksit ve oksijen değişimi olur. Akciğerleri terk eden kanın oksijen içeriği yüksek, karbondioksit içeriği düşüktür. Sol ventrikül tarafından dokulara pompalanır. Soluk alıp verme İnspiryum (soluk alma) : İnspiratuar kaslara uyarı gider. Diyafragma (eksternal interkostal kaslar) kasılır. Göğüs duvarının genişlemesiyle toraksın hacmi artar. İntraplevral basınç daha da negatifleşir. Alveoler transmural basınç gradyenti artar. Alveoller genişler. Bu durumda alveoler geri çekimi artar. Alveoler basınç, alveol hacminin artmasıyla birlikte atmosferik basıncın altına düşer ve dışarıdan içeri doğru hava akımı oluşur. Hava akımı alveoler basınç ile atmosferik basınç arası denge oluşana kadar devam eder. 370

80 ŞEKİL 7.13 Akçiğerlerde gaz alış verişi için gerekli olan basınç değişimleri modeli Ekspiryum(soluk verme) İnspiratuar uyarı sona erer. İnspiratuar kaslar gevşer. Toraks hacmi azalır ve intraplevral basınç daha az negatif olur. Alveoler transmural basınç gradyenti azalır. Artan alveoler geri çekiminin etkisiyle alveoller inspiryum öncesi durumlarına geri dönerler. Alveoler hacim azalınca alveoler basınç atmosferik basınçtan daha yüksek hale gelir. Bunun sonucunda hava akımı oluşur. Hava, alveoler basınç ile atmosferik basınç dengelenene kadar dışarı doğru akar. Oksijen içeren hava iletici hava yollarıyla akciğerlere ulaşır. Farklı dokulardan sağ kalbe gelen kan sağ ventrikül tarafından akciğerlere pompalanır. Pulmoner kapillerde karbondioksit ve oksijen değişimi olur. Akciğerleri terk eden kanın oksijen içeriği yüksek, karbondioksit içeriği düşüktür. Sol ventrikül tarafından dokulara pompalanır. Solunum pigmentleri Oksijen taşıyan başlıca solunum pigmentleri -Hemoglobin, Hemosiyanin, Klorokruorin, Hemoeritrin dir. 371

81 Pigment Renk Element Konum Hayvan 100 ml kanda O 2 ml miktarı Hemoglobin Kırmızı Demir Alyuvarlar Memeli 25 Kuşlar 18,5 Sürüngenler 9 Kurbağa 12 Balık 9 Plazma Halkalı solcan 1,5 Yumşakça 2-8 Hemosiyanin Mavi Bakır Plazma Yumşakça 2-8 Klorokruorin Yeşil Demir Plazma Halkalı solcan 9 Hemoeritrin Kırmızı Demir Kan hücre. Halkalı solcan 2 Alveollerdeki basınç, atmosferik basınca eşittir. Alveol basıncı ise intraplevral basınçtan yüksek, çünkü intraplevral basınç ile alveoler elastik recoil basıncının toplamına eşit. ŞEKİL 7.14 Alveoller Her nefesle ml taze hava gelir. %21 oksijen içerir. %5-6 karbondioksit içeren ml hava ekspiryum ile atılır. Karbonik anhidrazın katalizlediği temel enzimatik olay karbondioksitin (CO 2 ) hidrasyonudur. CO 2 + H 2 O --> HCO H + Kinetik çalışmalar bütün karbonik anhidraz izoenzimlerinde iki basamaklı bir mekanizmanın olduğunu göstermiştir. İlk basamakta (Reaksiyon 2) çinkoya bağlı hidroksit iyonunun CO2 e nükleofilik saldırısı gerçekleşmektedir. İkinci basamakta (Reaksiyon 3) ise çinkoya bağlı su molekülünün iyonlaşması ve protonun uzaklaştırılmasıyla aktif bölgenin tekrar oluşturulması olayları gerçekleşmektedir. 372

82 2Zn+-OH- + CO 2 --> Zn2+ + HCO 3 - Reaksiyon 2 2Zn+ + H 2 O --> H+ + 2Zn+-OH- Reaksiyon 3 Bu mekanizmada Reaksiyon 3 safhasının gerçekleşmesinde, protonun dış çözücü ortamına aktarılması için enzimin aktif bölgesindeki bir amino asit birimi proton taşıyıcı birim (PTB) olarak rol oynamaktadır. PTB aldığı protonu ortamdaki tampon (B) moleküllerine aktarmaktadır (Reaksiyon 4 ve 5). PTB + Zn 2+ -H 2 O --> Zn 2+- OH- + PTB-H + Reaksiyon 4 PTB-H + + B --> PTB + B-H + Reaksiyon 5 Karbonik anhidraz II nin katalizlediği enzimatik mekanizmada hız belirleyici basamak protonun aktif bölgeden uzaklaştırılması safhasıdır. Bu edenle aktif bölgedeki proton taşıma kapasitesine sahip amino asit birimleri aktivitede önemlidirler Aktivitede çinkonun dördüncü ligand pozisyonuna yakın bölgede bir hidrojen bağı alıcısının olması önemlidir. Akciğer ve Dokularda Gaz Değişimi Alveollerin taze hava ile havalandırılmasından sonra, solunum sürecinin ikinci adımı, oksijenin alveollerden pulmoner kana ve karbon dioksidin zıt yönde difüzyonudur. Difüzyon moleküllerin solunum membranından her iki yöne olan rastlantısal hareketlerdir. Alveoller Akciğerlerin fonksiyonel birimleri olan alveoller, küçük ve içi hava dolu keseciklerdir. Alveollerde difüzyona uğrayan tüm gazlar geçmesi gereken tapakalar: 1. Alveolü kaplayan sıvı tabakası; bu tabaka, sıvının yüzey gerilimini azaltan süıfaktanı da içerir. 2. İnce epiteliyal hücrelerden oluşan alveol epiteli 3. Epitel bazal membranı 4. Alveol epiteli ile kapiller membran arasında kalan ince bir interstisyel boşluk. 5. Birçok yerinde epitel bazal membranı ile kaynaşmış kapiller bazal membranı 6. Kapiller endotel membranı. Alveolerin görünüşü üzüm salkımına benzer. Çevresinde pulmoner kapiller ağı ağı vardır. Pulmoner kapillerlerin ortalama çapı 5 mikrometre olduğundan eritrositlerin sıkışarak geçmesi gerekir. Bu nedenle eritrosit membranı genellikle kapiller duvarına değdiğinden oksijen ve karbondioksit kolaylıkla difüze olur. 373

83 ŞEKİL 7.15 Erirosit gaz değişimi ve gaz değişim Akciğerlerden dokulara taşınan oksijenin %97 si eritrosit içinde hemoglobinle kimyasal bileşik halindedir. %3 ü ise plazma ve hücre sıvısında çözünmüş durumda taşınır. Doğum öncesi kanda bulunan Fetal hemoglobin (hb F) de 2,3 DPG gama polipeptid zincirleri ile zayıf bağlandığı için O2 ne ilgi daha fazladır. Dinlenim durumunda, arteriyel kanda hemoglobin %98 oranında doymuştur. Toplam O 2 içeriği ~20 ml.dl -1 dir. Bu miktarın 0.3 ml si çözünmüş olarak plazmada, 19.7 ml si ise hb ne bağlı olarak taşınır. Venöz kanda hemoglobin %75 oranında doymuştur ve toplam O 2 içeriği ~15.2 ml.dl -1 dir. Bu miktarın 0.12 ml.dl -1 si çözünmüş olarak plazmada, 15.1 ml.dl -1 si hemoglobine bağlı olarak taşınır. 374

84 ŞEKİL 7.16 İç ve dış solunum Hemoglobin-O 2 disosiyasyon eğrisi: Oksijen basınçı (PO 2) ile hemoglobinin O 2 taşıma gücü (% doygunluğu) arasındaki ilişkiyi gösteren eğri hemoglobin- O 2 (HbO 2 ) disosiyasyon eğrisi olarak adlandırılır. Hemoglobin oksijen disosiyasyon eğrisi farklı faktörlere bağlıdır Egzersizde O 2 -Hb eğrisinin sağa kayması neden olan: Egzersiz yapan kaslarda CO 2 ve asidik ürünlerin oluşumu, Kas kapillerlerinde H + düzeyinin çoğalması, Kas ısısında yükselmesidir. Bohr etkisi Kanda PCO 2 ve H + düzeyinin azalmasının akciğerlerde hemoglobinin O 2 lenmesini arttırmasıdır. Hemoglobinin oksijene afinitesinin artması (Dissosiasyon eğrisinin sola kayması) yol açana başlıca faktörler: Alkalozis, Eritrosit içi 2, 3 - DPG nin azalması, Isının azalması, Karboksihemoglobin artması, Methemoglobinemi ve pco 2 nin azalmasıyla meydana gelir. Hemoglobinin oksijene afinitesinin azalması: (Eğrinin sağa kayması) ise Asidoz, Eritrosit içi 2, 3 - DPG artması (Yüksek irtifa, Tiroid hormonları, Anemi, androjenler), Isının artması, Hemoglobinopatiler (Orak hücre anemisi) PCO 2 nin artması sonucu olur. ŞEKİL ,3 Difosfogliserat 375

85 Eritrositlerde Hb molekülü sayısı kadar 2,3-DPG(2,3 difosfo glisarat) molekülü bulunmaktadır. ŞEKİL 7.18 Dokuda gaz değişimi Kanda karbondioksit farklı yollarla taşınır. Bikarbonat iyonu halinde (%70), Hb ne bağlı olarak (%23) ve son olarak Plazmada erimiş halde (%7). Alyuvarlarda CO 2 ve H2O nun karbonik anhidrazın (CA) etkisi altında geri dönüşümlü birleşmeleri sonucu H 2 CO 3 üzerinden oluşan HCO 3- şeklinde taşınır. CO 2 hemoglobinle karbaminohemoglobin [HbCO 2 ] bileşiğini oluşturmak üzere (geri dönüşümlü) birleşir. Karbondioksit kısmi basınçı PCO2 nin doku kapillerlerine göre daha düşük olduğu alveollerde Hemoglobinden CO 2 i kolayca bırakır. Klor kayması Doku kapillerinde eritrosit içinde oluşan HCO 3-, taşıyıcı bir protein aracılığı ile plazmaya geçirilirken aynı miktarda Cl iyonuda diğer yönde taşınır. Pulmoner kapillerlerde olay ters yönde gerçekleşir (tersine klor kayması). Deoksihb nin H+ affinitesi oksihb den çok daha fazladır. Dokuda oluşan deoksihb H+ iyonlarının büyük çoğunluğunu bağlar (HbH). Haldane etkisi Dokularda, hemoglobinin O 2 doygunluğunun (HbO 2 miktarının) azalması ile kanda CO 2 taşıma yeteneğinin artmasıdır. 376

86 ŞEKİL 7.19 Haldene etkisi Halden etkisi: Pulmoner düzeyde(alveollerin yüzeyinde) hemoglobine O 2 bağlanması, HbCO 2 ayrışmasını kolaylaştırır. ph düştükçe, asitlik arttıkca HCO 3 'ler H 2 CO 3 e dönüşür. H 2 CO 3 ise karbonik anhidraz tarafından H 2 O ve CO 2 olarak ayrışır. Bu sayede kandaki CO 2 alveollere geçer. ŞEKİL 7.20 Alveolerde gaz değişmi 377

87 Metabolizma Metabolizma kavramı genel olarak şu üç farklı olayı kapsar; Vücut içi ve vücut dışı kaynaklardan enerji üretimi, Bu durumda organizmadaki madde Fonksiyonel ve yapısal doku bileşenlerinin sentezi, ve enerji dönüşümlerinin tümünün Oluşan metabolik atık maddenin uzaklaştırılması. metabolizma kapsamına girdiğini söyleyebiliriz. Metabolizma iki alt birimden meydana gelir; anabolizma ve katabolizma. Anabolizma: Küçük moleküllerden büyük moleküllerin sentezi ve enerji depolanmasıdır (protein, yağ, karbonhidrat şeklinde). Katabolizma: Büyük moleküllerin (karbonhidrat, yağ, protein) küçük moleküllere dönüşmesi ve bu esnada enerji üretimidir. ŞEKİL 7.21 Enerj eldesi kullanımı Organizmanın en önemli enerji kaynağı ATP şeklinde depolanan yüksek enerjili fosfat (PO 4 ) bağlarından oluşan kimyasal bileşiktir. Adenozin PO 3 ~ PO 3 ~ PO 3 ~ yüksek enerjili fosfat bağlarının sembolüdür. Bu iki yüksek enerjili bağlarını her birinin ayrılmasıyla fizyolojik koşullarda kal/mol (= 12 k.kal) Depo Oksijen: Vücutta depo oksijen; 0.5 litre akciğerlerdeki havada, 0.25 litre vücut sıvılarında erimiş olarak, 1 litre hemoglobinde ile birleşmiş olarak, 0.3 litre miyoglobinde bulunur (toplam; 2 litre). Respiratuvar değişim oranı (RER, R) Ağızdan atılan CO 2 miktarının, alınan O 2 düzeyine oranlanmasına respiratuvar değişim oranı denir. (VCO 2 /VO 2 ) Normalde kabul edilen bu oran metabolizma değişiklikleri hakkında bilgi verir (örn: karbohidratlar için 1,0, yağlar için 0.7). respiratuvar değişim oranı ölçme solunum için kullanılan yakıta ( karbonhidrat ya da yağ) bağlı olarak değiştiğinden vücut tarafından tedarik metabolize olan organik maddelerini tahmin etmek için de kullanılabilir. RER modern bir diyet ile istirahatte yaklaşık 0.8 olarak ölçülür. Çalışan kaslara CO 2 üretimi artar ve, yoğun egzersiz sırasında 1 aşabilir. Orta ya da yüksek yoğunlukta kas faaliyeti sırasında RQ tahmin RER'ye kullanarak aerobik egzersiz yada anaerobik egzersiz yapıldığı belirlebilir. RER değeri 0.70 yağ baskın yakıt kaynağını, 0.85 RER değeri ise yağ ve karbonhidrat olan bir karışımını göstermektedir ve 1.00 yukarıdasındaki bir değeri karbonhidrat baskın yakıt kaynağı olduğu bir göstergesidir. 378

88 Solunum hızı kontrolü Solunum hızı kandaki CO 2 miktarına göre düzenlenir. CO 2 artışı soluk alıp vermeyi hızlandırır. Çünkü CO 2 kanın ph sını düşürür ve ortam asit hale gelir Bu da beyni uyarır. Soluk alış verişinin hızı ve şiddeti omurilik soğanındaki sinirler tarafından denetlenir. Eupnea: İstrahat halindeki solunum, Hyperpnea: Frekans ve derinliği artmış solunum, Polypnea: Yüzeysel, çabuk ve kesik kesik solunum, Apnea: Solunumun geçici olarak durması, Dyspnea: Solunum güçlüğü olarak tanımlanır. ŞEKİL 7.22 Solunum kontrolü salanayan reseptörlerin yerleri Sinir sistemi alveolar ventilasyon hızını en ağır egzersizde bile kanın arteryel oksijen (P O2 ) ve CO 2 basıncı (P CO2 ) hiç değişmeyecek şekilde ayarlar. Solunum hızının vücudun ihtiyacına göre düzenlenmesini sağlayan solunum merkezi alt beyinde bir dizi nöron gruplarından oluşmaktadır. Ancak, periferden (akciğerler, kemoreseptörler) ve merkezi sinir sisteminin diğer bölgelerinden gelen uyarıların etkisiyle solunum merkezinin faaliyeti değiştirilebilir. Solunum merkezindeki solunum nöronları iki gruba ayrılırlar. Dorsal solunum grubu nöronları, medullanın dorsaline (arka, sırt tarafına) yerleşmiştir, başlıca inspirasyondan sorumludurlar. Ventral solunum grubu nöronları ise medullanın ventraline (ön tarafına) yerleşmiştir. Buradaki nöronlar vücudun ihtiyacına göre inspirasyon ve ekspirasyondan sorumlu olabilirler. Solunumun kimyasal düzenlenmesi: Solunumun ana hedefi, vücut sıvılarında O 2, CO 2 ve H + iyon düzeylerini uygun düzeyde devam ettirmektir. CO 2 veya H + iyonlarının fazlalığı doğrudan solunum merkezini uyarır. Sonuçta solunum kaslarına giden hem inspirasyon hem de ekspirasyon sinyalleri önemli ölçüde artar. Öte yandan O 2, solunum kontrolü açısından beyindeki solunum merkezleri üzerine önemli bir doğrudan etkiye sahip değildir. Bunun yerine hemen tamamıyla aort yayı ve karotid arterin çatallanma noktasında bulunan periferik kemoreseptörler üzerine etki eder ve bunlar solunumun kontrolü için uygun sinirsel sinyalleri merkeze iletirler. Solunum düzenlenmesinde önemli rolü olan periferik kemoreseptörler, glomus karotikum ve glomus aortikumda bulunur. 379

89 ŞEKİL 7.22 Solunum kontrolü salanayan reseptörlerin beyindeki yerleri Glomus karotikum, iki taraflı olarak karotis arterlerin çatallanma bölgesinde bulunur. Glomus aortikumlar arkus aorta boyunca sıralanmıştır. Buradan kaynaklanan sinyaller vagus siniri ile aynı merkeze ulaşır. Santral kemoreseptörlerin aksine periferal kemoreseptörler arteriyel kanla doğrudan temas halindedir. Periferal kemoreseptörler en çok arteriyel P O2 'na hassastırlar. Arteriyel P O2 azaldığında kemoreseptör etkinlik önce yavaş artar, ancak P O2 'nın daha düşük değerlerinde artış hızlıdır. Arteriyel P O2 azaldığında aortik ve karotid cisme ait sinirler artan uyarıları beyin sapındaki solunum merkezlerine iletir. Solunum merkezleri buna solunum sıklığını ve tidal hacmi arttırarak cevap verirler. ŞEKİL 7.23 Solunum kontrolü Solunum hızı kandaki CO 2 miktarına göre düzenlenir. CO 2 artışı soluk alıp vermeyi hızlandırır. Çünkü CO 2 kanın ph sını düşürür ve ortam asit hale gelir Bu da beyni uyarır (Pons ve medula). Soluk alış verişinin hızı ve şiddeti omurilik soğanındaki sinirler tarafından denetlenir. 380

90 Akçiğer alveollerindeki yüzey gerilimi Suda veya sulu bir çözeltide çözündüğünde yüzey gerilimini etkileyen (çoğunlukla azaltan) kimyasal bileşiklere. Surface active agent yüzey aktif madde denir. Alveolde tip II hücrelerince üretilen yüzey gerilimini düşüren maddelere sürfektan denir. Bu sayede alveollerin büzülmesi ve alveol içerisine kan sıvısının dolması önlenir. Lipit, protein ve KH karışımı olan bu madde Lesitin ve Sifingomiyelindir. ŞEKİL 7.24 Sülfaktan madde etkisi Alveolerde yüzey gerilimi azaltab maddlerin temel olarak iki fonksiyonu vardır: 1-Çok ince olan alveoli(1 mikron)duvarı yüzey gerilimi( su molleküllerin hidrojen bağları nedeniyle bir birine bağlanma durumu) nedeniyle kollabe( büzülmesini) önlemek 2-Alveollerin iç yüzünde gerilimi azaltarak, kan plazmasının alveoli boşluğuna doğru sözülmesi gereğinden fazla sızmasınasını engelemek. Tıp II alveollerden salgılınan sülfaktan madde eksikliğinde alveolar kapiller damardan gelen plazma sıvısı ile dolar. Sülfaktan madde eksikliğinde Hiyelin Membran veya Atelectasis denen bozukluk ortaya çıkar. Sülfaktan maddeler yüzey gerimini önemli derecede azaltan yüzey aktif bir ajandır. Alveol yüzeyinde bulunan Tip II alveolar epitel hücrelerinden salgılanırlar. Tüm alveol alanındaki hücrelerin %10 u kadardır. Sülfaktan Fosfolipidler, protein ve iyonlar içeren kompleks bir karışımdır. Bileşiminde dipalmitolfosfotidilkolin, surfaktan apoproteinleri ve Ca +2 iyonları vardır. Sülfaktan maddelerin hidrofilik ve hidrofobik kısımları vardır. Akciğer Hacim ve kapasiteleri: Solunum hızının ve deriğinin artmasına hiperventilasyon denir. Hiperventilasyon vücudun fazla oksijen almak ve artan karbondioksitten kurtulmasını sağlar. İstemli durumda yapılması halinde ise kan ph değeri yükselir(alkolozis). Bu durum solunum merkezleri etkiler. Solunum normal göre daha az sıklıkla ve yüzeysel olmasına hipoventilasyon denir. Geri solunum ise bir torba ile ekspirasyon havasının tekrar alınması durumda ortaya çıkar. 381

91 ŞEKİL 7.25 Farklı solunum tipleri hiperventilasyon Solunum alınan ve verilen hava miktarı spriometer ile ölçülür. Bu ölçümle Solunum foksiyon Testleri (SFT) yapılmış olur. Solunum fonksiyon testleri (SFT), solunum sistemini etkileyen hastalıkların tanı, izlem ve tedaviye yanıtının değerlendirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır Akçiğerde ölçülen yada hesaplanan hacimler şunlardır: 1. İnspirasyon kapasitesi: Soluk hacmi ile inspirasyon rezervinin toplamıdır ml Fonksiyonel Soluk Hacmi rezidüel (Tidal kapasite: Volum): Ekspirasyon Normal solunum rezervi ile hareketi rezidüel ile hacmin akciğerlere toplamıdır. alınan 2300 veya akciğerlerden ml. çıkarılan hava hacmidir. 500 ml Vital İnspirasyon Kapasite: Rezervi: İnspirasyon Normal rezervi, soluk soluk hacminin üzerine ve ekspirasyon alınabilen rezervlerinin fazladan soluk toplamıdır. hacmidir ml Total Ekspirasyon Akciğer Rezervi: Kapasitesi: Normal Vital bir kapasite soluk ile vermeden rezidüel sonra hacmin zorlu toplamıdır. bir ekspirasyonla 5800 ml fazladan çıkarılabilen hava hacmidir ml. 4. Rezidüel (Tortu) Hacim: Zorlu bir ekspirasyondan sonra akciğerlerde kalan hava hacmidir 1200 ml. Solunum temel fonkisyonu dokuların oksijenlenmesi ve metabolizma sonunda ortaya çıkan karbokdioksit dokulardan uzaklaştırılmasıdır. Dokulardaki oksijen seviyesinin azalmasına hipoksiya denir. Bazı durumda ise dokularda oksijen seviyesi sıfıra kadar düşer. Bu duruma ise anoksiya denir 382

92 ŞEKİL 7.26 Spriometre Akciğer kapasiteleri ise: Maksimum ekspirasyon ; yavaş ve zorlanmadan yapılırsa statik volüm olarak yavaş vital kapasite (SVC), zorlu yapılırsa dinamik volüm olarak zorlu vital kapasite (FVC) adını alır. Sağlıklı kişilerde; SVC = FVC SVC - FVC = hava hapsi ŞEKİL 7.27 Fev1 ve FVC FVC manevrasının başlangıcından itibaren zorlu ekspirasyonun birinci saniyesinde atılan hava volümüdür. FEV1: Zorlu ekspirasyonun 1. saniyesinde atılan volümdür. Normalde volümlerin % 80 i ilk saniyede atılır. Büyük havayollarını yansıtır. Havayolları obstrüksiyonunda belirgin azalır. Fonksiyonel rezidüel kapasite (FRC) Normal bir ekspirasyonun sonunda akciğerlerde bulunan hava volümüdür (RV + ERV) FRC= ekspiryum sonu akciğer volümüne (EELV) 383

93 ŞEKİL 7.28 Spriometre sonuçları Solunum sırasında alınan havanın tamanı kulanılamaz. Havanın bir kısmı bronşlar ve bronşiyol gibi hava yollarında kalır. Alveol gaz alış-verişinde kullanılmayan bu havaya ölü aralık denir 500 ml hava için ölü aralık 150 ml kadardır. Ölü aralık hacmi her bir vücut ağırlığı için( 1 kg için) 2ml olarak hesaplanabilir. Anatomik ölü aralık Vd ile vital volum Vt ile gösterilirse Vd=0.33 x Vt Formülü ölü aralık hesaplamak için kullanabilir. Su Altı (Dalma) Fizyolojisi Suya dalan bir kimse hem suyun hem de su üzerinde kalan atmosfer basıncının baskısı altında kalmaktadır. Su yüzeyinde basınç 1 atmosferdir. Derinlere inildikçe her 10 metrede 1 atmosfer basınç artışı olur. Diğer bir değişle yaklaşık 30 metre derinlikte 4 atmosferlik bir basınç vardır. Boyle yasasına göre Basınçla hacim arasında ters bir orantı mevcuttur, basınç iki kat arttığında hacim yarıya düşmektedir. Örneğin yüzeyde 6 litrelik akciğer total kapasitesine sahip bir şahsın akciğer kapasitesi 10 metrede (2 atmosfer basınçta) 3 litreye, 20m ise (3 atmosfer basınçta) 2 litreye düşmektedir. 30 m den daha derinlere inmek tehlikelidir. Çünkü kemik yapılar özellikle göğüs kafesi dış su basıncına direnç gösterirken içteki hava basıncı aynı kalacak, kan basıncının artması nedeniyle kan, damar dışına sızacak, akciğerde ödem ve kanamaya yol açabilecektir. Derinlere inildikçe solunum kaslarının gücü su basıncını aşmaya yetmediğinden solunan havanın basınçlı olması gerekir. Bu nedenle yeteri kadar uzun bir boru yada snorkel aracılığıyla suyun altında kalıp nefes alıp verebilmek olası değildir. Bu amaçla SCUBA (self- ontained underwater breathing apparatus) adı verilen tüp sistemleri geliştirilmiştir. SCUBA sisteminde dipteki su basıncını yenebilecek güçte basınçlı hava gerektirmektedir. Örneğin 20m derinlikte 3 atmosferlik bir basınçlı (3 x 760 = 2280 mmhg) hava gerekir. Derinliklere inerken veya çıkarken belli prensiplere uyulması gerekmektedir, aksi takdirde hava embolisi, akciğerleri kollobs olması, dekompresyon (vurgun) vb.. patolojiler oluşabilmektedir. Dekompresyon derinliklerde kanda erimiş olarak bulunan nitrojenin kurallara uyulmaksızın ani yüzeye çıkılması durumlarında hacmin genişlemesi nedeniyle venöz ve arteryel kan damarlarının tıkanması nedeniyle oluşur. Belirtileri baş ağrısı sersemlik bilinç kaybı, kaslarda uyuşma, felç ve ölümdür. Tedavi için kişi yeniden aynı derinlik seviyelerine indirilerek uygun basınç koşullarında bekletilerek yavaş yavaş yüzeye çıkartılır. Yada 384

94 vurgun yiyen şahıs rekomprasyon (basınç) odasında tutularak hacmi genişleyen nitrojen kabarcıklarının yeniden erimiş nitrojen duruma geçmesi sağlanır. Şnorkel ile Solunum Snorkel denilen bir boru yardımıyla yüzeydeki havanın solunması yöntemi soluk borusunun uzamasını, dolayısıyla ölü boşluk hacmini arttırmaktadır. Buda CO 2 Birikimine neden olmaktadır. Bu nedenle ara sıra kuvvetli nefes verme (inspirasyonla) ile ölü boşluktaki hava dışarı atılıp oksijenle zengin atmosfer havası solunmaya çalışılmalıdır. Su soğukluğu derinliklere inildikçe artar, bu nedenle vücut ısısı düşer, kalbin atım sayısı düşer, bradikardi oluşur. Ayrıca derinlerde orta kulak basıncı dengelemesi kulak zarında çökme ve yırtılmalar görüle bilir. Hiperventilasyonla suda kalış süresini arttırmak olasıdır. Hızlı nefes alıp vermekle CO 2 atılımı artar. Solunumsal alkoloz oluşur. Su altında CO 2 yavaş yükselmesi ve O 2 azalması nedeniyle solunum merkezinin uyarılması gecikir. Buda bilinç kaybı nedeniyle boğulmalara yol açabileceğinden denenmemelidir. 385

95 Bölüm 8 Hücre haberleşme mekanizmaları ve Endokrin Sistem Fizyolojisi Hücreler arası haberleşme mekanizmaları ile endokrin sistem yapısı organlar ve hormonlar hakkında bilgiler. Hücre haberleşme yolları Hücre haberleşme molekülleri belirli dokulardaki hücrelerde sentezlenir. Bu hücrelerin sentezledikleri maddelerin etkileri özel hedef organlara özeldir. Genelde haberleşme amacıyla sentezlendikleri doku yada hücrelerden dolaşımla hedef hücrelere taşırlar. Ancak salgılandığı yerde yanındaki dokularda da etkili olabilir(gastrin, sekretin). Hücreler arası haberleşmede farklı yollar vardır. Sinyal molekülleri: proteinler, küçük peptid, amino asid, nukleotid, steroid, Vitamin D3, retinoid, yağ asidi türevleri, çözünmüş gazlar (Nitrik oksid, CO ) olabilir. Hücreler arası iletişimde 4 metod vardır: Gap junctions/plazmodezma: Bitişik-komşu- hücreler arası direkt iletişim Temasa bağımlı iletişim: Komşu membran molekülleri arasındaki etkileşim Lokal iletişim: Otokrin ve Parakrin sinyal iletimi Uzak mesafeli iletişim: -Kimyasallar (hormonlar) ile yavaş. -Elektriksel (nörotransmitter) ileti hızlı 386

96 Genel olarak olarak bir hücre diğer bir hücre ile 5 farklı yolla haberleşebilir. 1. Nöral: Sinaptik bağlantılarda kimyasallar (nöıotransmitterler) salgılanırlar ve lokal olarak hücre fonksiyonlarını kontrol ederler(asetil kolin, nörepinefrin). 2. Endokrin: Bezler veya özelleşmiş hücreler tarafından kana kimyasal maddeler (hormonlar) salgılanır ve bu maddeler vücudun başka bir bölgesindeki hücrelerin fonksiyonlarını etkilerler(insülin glokogon, TSH). 3. Nöroendokrin: Nöronlar dolaşıma çeşitli maddeler (nörohormonlar) salgılarlar ve bu yolla vücudun başka bir bölgesindeki hücrelerin fonksiyonlarını etkilerler(adh ve Oksitoksin). 4. Parakrin: Hücreler tarafından ekstıaselüler sıvıya difüze olan ve komşu hücreleri etkileyen maddeler salgılarlar(no, Prostogladin). 5. Otokrin: Hücreler hücre yüzeyindeki reseptörlerine bağlanarak aynı hücrenin fonksiyonunu etkileyen maddeler salgılarla(ngf) ŞEKİL 8.1 Haberleşme yolları İnsan genom projesi nin verilerine göre, insan genomundaki yaklaşık genin %20 si hücre iletişiminde görev alan proteinleri kodlar. Sentezlenen sinyal molekülü ya sentezlendiği hücrenin yüzeyinde bağlı kalır veya bu hücreden salınır. Sinyal moleküllerinin birçoğu sinyal hücresi tarafından ekzositozla hücre dışına salgılanır. Diğerleri hücre zarından difüzyonla salınır. Hedef hücre sinyal molekülünü tanıyıp tutan (bağlayan) reseptör taşır. Sinyal molekülü reseptöre bağlanınca hedef hücre, metabolizmasında veya gen ekspresyonunda (anlatımında) değişiklikler yapar (hücresel yanıt). İstenen yanıt sağlandığında sinyal sonlandırılır. Hücrelerarası iletim tipleri hücre dışı sıvıya bir kimyasal habercinin salgılanmasını gerektirir. Bununla birlikte böyle bir salgılamayı gerektirmeyen iki önemli hücrelerarası kimyasal iletişim tipi de vardır. Gedikli bağlantılar (gap junction) ile meydana gelen birinci tipte, kimyasallar bir hücreden komşu hücreye, hücre dışı sıvıya girmeden geçer. İkinci tipte, kimyasal haberci gerçekte kendisini yapan hücreden salıverilmez, ancak hücrenin hücre membranında yerleşmiştir. Hücre habere yanıt verebilecek başka bir hücre tipi ile karşılaştığında membrana bağlı haberciler aracılığıyla iki hücre bağlanır. Bu tip iletişim (=jukstakrin) özellikle dokuların büyüme ve farklılaşmasında, ayrıca vücudu mikroplara ve diğer ajanlara karşı savunan hücrelerin işlevlerinde de önemlidir. 387

97 ŞEKİL 8.1 Haberleşme yolları Hücreler arası haberleşme moleküllerin yanıt veren reseptör üç yolla etkilerini oluşturur. Bunlar G-proteinine bağlı reseptörler, tirozin kinaz reseptörleri ve iyon kanalı reseptörleridir. Hücre içi haberleşmenin büyük bir yüzdesi, fosforilasyon/defosforilasyon reaksiyon çiftiyle gerçekleştirilir. Fosfat grubunu proteinlere ekleyen enzimlere proteinkinazlar adı verilir. Yaklaşık 1000 kadar çeşidi olduğundan genellikle kinaz ailesi olarak tanımlanırlar. Proteinlere eklenmiş fosfat gruplarını uzaklaştıran enzimlere de fosfatazlar ismi verilmektedir. ŞEKİL 8.2 Farklı haberleşme yolları Ligant moleküleri etki alanlarına göre 4 başlıkta toplanır. Parakrin Hücrenin yakın çevresindeki hücreler etkilenir. Sinaptik haberleşmede vücudun birbirinden çok uzaktaki kısımları arasında sinyal iletimi yapılıt.(sinir hücresi uzantısı ile hedef hücreye) Endokrin Sinyal molekülleri (hormon) kan dolaşımına salınır (tüm vücuttaki hedef hücreler ) hedef hücreye bağlanarak etkisi gösterir. Otokrin Bağışıklık sistemi hücrelerinde (bazı T lenfosit tipleri kendi 388

98 çoğalmasını uyaran büyüme faktörü sentezler. Erken gelişim evresinde komünite etkisi ve Kanser hücrelerinde görülür. Tüm sinyal yollarında ortak üç olay gerçekleşir: 1. Sinyal alma: Sinyal alma, hedef hücrenin hücre dışından gelen bir sinyali algılamasıdır. Kimyasal bir sinyal, sinyal molekülü (ligant) hücresel bir proteine (reseptör) bağlandığı zaman algılanır. Protein hormonlar gibi hidrofilik ve büyük moleküllü sinyal moleküllerinin reseptörü genellikle hücrenin yüzeyinde bulunur. 2. Sinyal aktarımı: Sinyal aktarımı aşaması sinyali, özgül hücresel yanıt ortaya çıkaracak bir forma dönüştürür. Örneğin bir karaciğer hücresinin hücre zarındaki reseptör proteinin dıştarafına epinefrinin bağlanması, çeşitli basamaklar aracılığı ile glikojen fosforilazın aktivasyonuna yol açar. Sinyal aktarımı bazen tek bir basamakta gerçekleşmekle birlikte, çoğu zaman çok sayıda farklı molekülde bir dizi değişikliğin olmasını gerektirir. Bu basamaklar sinyal aktarım yolu olarak adlandırılır. Bu yolda yer alan moleküllere genellikle aktarım molekülleri adı verilir. 3. Cevap: Hücre haberleşmesinin üçüncü aşamasında, aktarılan sinyal özgül bir hücresel yanıtı tetikler. Hücreye, hücre dışı sıvıdan ulaşan ve kendi özgül reseptörüne bağlanan hücreler arası kimyasal haberciye birinci haberci denilirken; birinci habercilerin reseptörleri etkinleştirmesi sonucunda sitoplazmaya giren veya burada oluşan maddelere de ikinci haberci denilir. Üçüncü temel terim: protein kinazdır. Bu: ATP den bir fosfat grubunu taşımak suretiyle, diğer proteinleri fosforile eden herhangi bir enzime verilen isimdir. Fosfat grubuyla karşılaşan ve çoğu kez kendisi de bir enzim olan proteinde konformasyon (üç boyutlu) farklılaşması ve/veya etkinlik değişikliği oluşur. Birçok farklı protein kinaz vardır ve her biri yalnızca belirli bir proteinleri fosforile ederler. Diğer bir terim de protein kinazlara ters mekanizmayla çalışan yani proteinleri defosforile eden protein fosfatazlardır. Sinyal iletim yollarında rol almalarına rağmen henüz işlevleri tam olarak anlaşılamamıştır. G-Proteinine Bağlı Reseptörler Plazma zarı iç yüzeyinde (sitozolik) yer alan ve G protein adı verilen heterotrimetrik (3 farklı alt birim içeren) proteinler ailesinden bir protein bileşiği ile bağlı olarak bulunur. Birinci habercinin reseptöre bağlanmasıyla üç boyutlu değişim tetiklenir ve G proteininin α alt birimine GTP bağlanır ve α alt birimi, diğer iki birimden ayrılır. Bu ayrışma, etkinleştirilmiş α alt birimin, bir iyon kanalı veya enzim gibi başka bir plazma zar proteinine bağlanmasını sağlar. Bu iyon kanalları veya enzimlere, hücre yanıtının oluşması için gerekli olan sonraki adımlara arıcılık ettiklerinden ötürü, plazma zarı efektör proteinleri adı verilir. G-proteinine bağlı reseptör, G proteini adı verilen bir protein yardımıyla iş gören hücre zarı reseptörüdür. Mayalardaki çiftleşme faktörleri, epinefrin ve birçok diğer hormon ve nörotransmitterler gibi çok farklı sinyal molekülleri G-proteinine bağlı reseptörleri kullanılır. Bu reseptörlerin sinyal moleküllerini tanıyan bağlanma bölgeleri farklı olup, hücre içindeki farklı G proteinlerini tanır. Buna rağmen, G-proteinine bağlı reseptör proteinleri yapısal olarak birbirlerine benzer. Bunların hepsi, zarı kat eden yedi tane α heliks içerir. 389

99 ŞEKİL 8.3 G proteini Zarın sitoplazmik tarafına gevşekçe bağlanmış olan G proteini, üzerine bağlı guanin nükleotidin tipine (GDP ya da GTP) göre açılıp, kapanan bir elektrik düğmesi gibi iş görür. (GTP yani guanozin trifosfat ATP ye benzer.) GDP bağlı olduğunda inaktif olan G protein, GTP bağlı iken aktiftir. Bir sinyal molekülü G-proteinine bağlı reseptörün hücre dışındaki yüzeyine bağlandığı zaman, aktive olan reseptörün konformasyonu, inaktif haldeki özgül G proteine bağlanacak şekilde değişikliğe uğrar (1) ve bir GTP nin GDP ile yer değiştirmesine neden olur. Bu durum G proteinini aktive eder (2) ve G proteini daha sonra genellikle bir enzim olan başka bir proteine bağlanarak, onun aktivitesini değiştirir (3). Eğer aktive edilen protein bir enzim ise metabolik yoldaki bir sonraki basamağı tetikler (4). Enzim ve G proteinindeki değişiklikler geçicidir; çünkü G proteini aynı zamanda GTPaz enzimi gibi davranır ve kısa süre sonra kendisine bağlı GTP yi GDP ye hidroliz eder. Böylece tekrar inaktif hale gelen G proteini, enzimi serbest bırakır; enzim de başlangıçtaki durumuna geri döner. G proteininin GTPaz aktivitesi, hücre dışı sinyal molekülünün ortadan kalkması durumunda, sinyal aktarım yolunun hızla durdurulmasını sağlar. G proteinler, plazma zarının efektör proteinleri, ikinci haberciler ve protein kinazlarla ilgili bazı çok önemli temel öğelerde G proteinlerle düzenlenen iki çok önemli efektör protein olan adenilat siklaz ve fosfolipaz C enzimleri ile yapmaktadır. ŞEKİL 8.4 G proteini etkisi 390

100 G-proteini-Reseptör sistemleri son derece yaygın olup, çok çeşitli işlevler görür. G proteinleri embriyonik gelişimde önemli oldukları genetik çalışmalarla gösterilmiştir. Örneğin belirli bir G proteininden yoksun olan fare embriyoları normal kan damarları geliştiremez ve uterus içinde ölür. G proteinleri duyu algılanmasında da iş görür. Örneğin insanlardaki görme ve koklama bu tip proteinlere bağlı olaylardır. Modern organizmalar ile prokaryotlar ve tek hücreli ökaryotlardaki G proteinleri ve G-proteinine bağlı reseptörler arasındaki yapısal benzerlikler, G proteinlerinin ve G-proteinine bağlı reseptörlerin çok erken dönemde ve muhtemelen ilk mikroorganizmaların algılama reseptörleri olarak evrimleştikleri fikrini vermektedir. G-proteinlerinin bakteriyel enfeksiyonların da dahil olduğu birçok insan hastalığında iş gördüğü keşfedilmiştir. Kolera, boğmaca ve botulizm (Clostridium botulinum un ürettiği Botulin adlı zehir bulunan besinleri yiyen insanlarda gelişen ve felçlere yol açan zehirlenme tablosu) etmeni olan çeşitli bakteriler, G-proteinlerinin işlevini aksatan toksinler üreterek, kişiyi hastalandırır. Bu gibi enfeksiyonların ve diğer hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar genellikle deneme-yanılma yoluyla bulunmuştur. Farmakologlar bugün kullanımda olan tüm ilaçların yaklaşık %60'ının G-proteini ile ilgili yolları etkileyerek, bu hastalıklarda tedavi edici olduklarını gözlemlemiştir. ŞEKİL 8.5 G proteini bağlı iyon kanalı etkisi Tirozin Kinaz Reseptörleri Tirozin kinaz, protein fosforilasyonunu sağlayarak, bir ligandın reseptörle etkileşmesini, ligandın hücre içine alınmasını ve bunların bir sonucu olarak da hücre içi biyolojik aktivitelerin devamlılığını ve hücrenin çoğalmasını sağlayan protein kinaz ailesine mensup bir enzimdir. Bu reseptör, hücre zarında bulunan ve enzim aktivitesi taşıyan temel reseptör sınıflarından birisidir. Bu reseptör proteininin sitoplazmaya dönük olan kısmı tirozin kinaz olarak adlandırılan bir enzim olarak iş görür. Tirozin kinaz, substrat protein üzerindeki tirozin amino asidine ATP den fosfat grupları aktarımını katalizler. Dolayısıyla, tirozin kinaz reseptörleri proteinlerdeki tirozinlere fosfatlar bağlayan zar reseptörleridir. 391

101 ŞEKİL 8.6 Triozin kinazlar Tirozin kinaz reseptörlerinin birçoğu sinyal molekülü bağlanmadan önce bağımsız polipeptitler halindedir. Bunların her biri hücre dışında bir bağlanma bölgesine, zarı kat eden bir α helikse ve birkaç tirozin içeren hücre içi bir kuyruğa sahiptir. Bu tip bir reseptöre bir sinyal molekülünün bağlanması, proteinin sitoplazmik tarafını doğrudan aktive etmeye yetecek ölçüde konformasyonal değişikliğe neden olmaz. Bunun yerine, reseptör aktivasyonu iki basamakta gerçekleşir: 1. Ligandın bağlanması iki reseptör polipeptidin dimer oluşturacak şekilde bir araya gelmesine neden olur (iki polipeptitten oluşan proteine dimer denir). 2. Bu bir araya geliş her iki polipeptidin tirozin kinaz aktivitesi gösteren kısımlarını aktive eder ve bunların her biri diğer polipeptidin kuyruğundaki tirozinlere fosfat ekler. Özet olarak, sinyal molekülünün bir tirozin kinaz ve reseptör üzerindeki etkisi, polipeptidlerin bir araya gelmesi (agregasyon) ve reseptörün fosforile edilmesidir. Reseptör protein tümüyle aktive olunca, hücre içindeki özgül aktarım proteinleri tarafından tanınır. Bu proteinlerin her biri fosforlanmış haldeki özgül bir tirozine bağlanır ve aktif forma dönüşecek şekilde yapısal değişikliğe uğrar (aktarım proteini tirozin kinaz tarafından fosforile edilmiş ya da edilmemiş olabilir). Bir adet tirozin kinaz reseptör dimeri aynı anda on ya da daha fazla sayıdaki farklı hücre içi proteini aktive edebilir (Fosforilasyon şelalesi) 3. Böylece çok sayıda farklı aktarım yolunu ve hücresel cevabı tetikler. 4.Tek bir ligant bağlanma olayının çok sayıda yolu tetikleyebilme yeteneği, bu tip reseptörlerle G-proteine bağlı reseptörler arasındaki en önemli farktır. Ligant olmaksızın bir araya gelen anormal tirozin-kinaz reseptörleri çeşitli kanserlere neden olur. Büyüme faktörü reseptörü genellikle bir tirozin kinaz reseptörüdür. Hayvan hücreleri arasındaki haberleşmede görev alan kimyasal sinyaller arasında, hücreleri büyüme ve bölünme yönünde uyaran yerel düzenleyiciler olan büyüme faktörleri de bulunur. Hücre bölünmesi protein sentezi, kromozom duplikasyonu (ikilenmesi) ve hücre iskeleti elemanlarının yeniden düzenlenişi gibi farklı hücre kısımlarındaki çeşitli etkinlikleri içerir. Bütün bu etkinliklerin düzenli 392