NORMAL PANKREAS İŞLEVİ VE İNSÜLİN POMPASININ FİZYOLOJİK DAYANAKLARI

Transkript

1 NORMAL ANKREAS İŞLEVİ VE İNSÜLİN OMASININ FİZYOLOJİK DAYANAKLARI rof. Dr. İlhan Yetkin Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları

2 Tip 2 Diyabetes Mellitus 12 dk da bir İnme 19 dk.da bir MI 19.dk.da bir Amputasyon 60. dk.da bir SDBY DM 40 yaşında ortaya çıkan bir kişinin ömrü 8 yıl kısalır 90. dk.da bir Körlük oluşur

3 Diabetes Mellitus ve Sağlık Sorunları Böbrek yetmezliği (1. sıra) Retinopati- Körlük (1. sıra) Ölüme yol açan 4-6. sebep Diabetes Mellitus Yaşam süresi 5-10 yıl kısa Kardiyovasküler hastalık 2X - 5X Amputasyon (1. sıra) Cinsel sorunlar (1. Sırada) Nöropati %60-70 inde Diabetes Statistics. October 1995 (updated 1997). NIDDK publication NIH arris MI. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995:1-13.

4 ankreas Adacıkları Çapları µm arasında olan bu adacıklardan pankreasta 1 2 milyon kadar vardır. Yeni doğmuş bebeklerde adacıkların sayısı Her bir adacıkta kadar hücre bulunur. Langerhans β hücre Bu hücrelerin mitoz bölünme ile kendilerini yenilemesi diğer birçok organa göre yavaştır. Ancak hücreden birisi bölünme hâlinde görülebilir. α hücre Langerhans adacıklarının Açık görünümü Kalp Kanal Delta hücre Eritrosit ankreas asini Karaciğer Mide ankreas Böbrek ankreas Mesane

5 ankreas ve β hücre yapısı Erişkinlerde adacıkların ağırlığı 1-2 gr. Endokrin pankreas egzokrine göre 5-10 kat fazla kanlanır. Adacık içerisindeki kan akımı santralden perifere doğru olur.

6 ankreas Enzimleri Egzokrin pankreas enzimleri Tripsin, Kimotripsin, Aminopeptidazlar, Elastaz, Amilaz, Lipaz, Fosfolipaz Nükleazlar Endokrin ankreas enzimleri Langerhans adacıklarında 4 farklı hücre tipi bulunur. Bunlar glukagon: A, ya da α İnsülin: B ya da β Somatostatin: D ya da ankreatik polipeptid F, ya da

7 ankreas venöz drenajı ankreasın venöz dönüşü portal ven e doğru

8 ankreas-karaciğer İlişkisi insülin pankreastan salgılanır çok kısa bir sürede portal alana ve karaciğer içerisinde çok hızlı dağılarak etkilerini göster İnsülin pompasında ise insülin fizyolojik yola (intravasküler alana) değil, bir kanül yardımıyla cilt altına verilir

9 İnsülin Özellikleri Langerhans adacıklarındaki hücrelerin % 70 ini teşkil eden β hücrelerinden salgılanan ve molekül ağırlığı 5734 β hücrelerindeki 11. Kromozom kısa kolunda kodlanır Öncü pre-proinsülin proinsülin C-peptid ayrılır roinsülin, insüline dk da değişir İnsülin: 51 aa oluşur. İnsülin iki adet zincirden oluşur, bunlar A 21 aa ve B 30 aa Erişkinde ortalama Ü/24 s

10 İnsülin eksositoz ile salınırken beraberinde çinko, proinsülin ve C-peptid de İnsülin Biyosentezi roinsülin C-peptidin varlığı endojen insülini eksojenden ayırt eder lazmada 5-15 μü immünreaktif insülin var Gıda alımından 8-10 dk sonra insülin artmaya başlar dk pik yapar, dk bazale döner rohormon konvertaz 3 Kopma (32,33) proinsülin Kopan dipeptidler Kopma (31,32) proinsülin Kopma (65,66) proinsülin Karboksipeptidaz rohormon konvertaz 2 Kopma (64,65) proinsülin KC den geçen insülinin %50 si inaktive C-eptid İnsülin

11 İnsülin Reseptörleri

12 İnsülin Reseptörünün Yapısı İnsülin bağlanma bölgesi İnsülin Ekstrasellüler İntrasellüler Tirozin kinaz

13 İnsulin Sinyal Ağı Heterotrimerik reseptör İnsulin Reseptörü Glukoz Glukoz Transportu p110 p85- I 3-Kinase Akt / akc p70 S6K GSK3 IRS-1 IRS-2 IRS-3 IRS-4 Gab-1 Shc Grb2 SOS Ras Raf MEK MA Kinase p90 rsk Glikojen / Lipid rotein Sentezi Metabolik Yolak Hücre Büyümesi Farklılaşması Mitogenik Yolak Bazı Genlerin Ekspresyonu

14 SUR 1 SUR 1 Beta Hücresinde Glukoz Uyarısı ile İnsülin Sekresyonu Hücresi Glukoz GLUT-2 GLUKOKİNAZ G-6- METABOLİZMA AT / AD K + K + K + K + K + K + Kir K K + K + K + K + Kir 6.2c + K + AT UYARILAR Ca ++ Depolarizasyon SEKRETUAR GRANÜLLER Ca ++ Glukoz β hücrelerine pasif diifüzyonla geçer. Fajans SS et al. N Engl J Med. 2001;345: Lebovitz HE, 1999

15 İnsülin sekresyonu Gıda alımı - İnsülin salınımı İnsülin salınımı iki safhada olur Gıdanın alınmasından 5-7 dk sonra kandaki insülin seviyesi artmaya başlar Birinci faz (İnsülin artışı ort: 100 μu/ml) İkinci faz birinci fazdan hemen sonra başlar ve ve glisemi 80 mg/dl ve altında bazal insülin salgılanır Bazal insülin salgılanması (10 μu/ml) Acil ihtiyaç durumlarında kullanılmak üzere mg kadar insülin pankreasta; (bir haftalık ihtiyaç) Gıda alımı olmadan da insülin salgısı belli bir seviyede devam eder. Yüksek Glukoz Düzeyi 1. faz 2. faz Zaman

16 Glukoz Taşıyıcılar

17 İnsülin bağımlı ve bağımsız doku ve organlar İnsülin bağımlı organlar Karaciğer (GLUT 2) İskelet kası (GLUT 4) Kalp kası (GLUT 4) Yağ dokusu (GLUT 4) İnsülin bağımsız organlar Beyin Eritrosit Böbrek medülla Enflamatuvar ve granülasyon dokuları Yaralar Makrofajlar

18 GLUT Tipleri ve Yapısı CLASS I: GLUT-1: İnsülin bağımsız GLUT-2: -hücre GLUT-3: İnsülin bağımsız, beyinde GLUT-4: İnsülinle uyarılan, kas ve yağ dokuda Oligosakkarid (a) NH 2 Dış yüzey Membran İç yüzey COOH Class II Oluşumları: GLUT 5, 7, 9, 11 Glukoz or Dış yüzey Membran Class III Oluşumları: GLUT 6, 8, 10, 12, 13 (b) Glukoz İç yüzey

19 Kas ve Yağ Hücrelerinde İnsülinin Etkisi Hücre Yüzeyine GLUT4 ün Mobilizasyonu lazma membranı İnsülin reseptorü Hücre içi kaskad sinyalleri Hücre içi GLUT4 vezikülleri İnsülin GLUT4 veziküllerinin plazma membranına mobilize olması GLUT4 veziküllerinin plazma membranına integre olması Glukozun GLUT4 aracılığı ile LUT4=Glukoz transporter 4 hücre içine girmesi

20 Glukoz Taşıyıcıları Glukoz transport üyelerinin dağılımı ve sodyum bağımlı glukoz co-transporterlerin vücuttaki dağılımı

21 Fizyolojik İnsülin Salınımı

22 İnsülin Salınımı Günlük İnsülin Miktarı: ort:40-50 Ü civarı Bazal insülin salınımı Bazal durumda, normal bir kişide (16 saat açlıkta) ya da yemekten 3 s sonra bazal insülin kons: 5-15 μu/ml Bazal insülin gece, sabah aç, akşam yemek öncesi saatlerde değerlendirilir Şafak (dawn) fenomeni, sabah genellikle den itibaren bazal insülin ihtiyacı artar Bolus İnsülin Salınımı Alınan gıdaya bağlı olarak değişir Özellikle o öyünde alınan kh miktarı önemlidir Üç ana öğünde salgılanan insülin miktarı 24 s bazal insülin kadar

23 lazma insülin (mu/l) lazma glukoz (mmol/l) Glukoz ve İnsülin rofili Yemek İnsülin Glukoz Zaman (Saat)

24 Oral Glukoz Sonrası ik İnsülin Cevabı İnsülin cevabı İnsülin cevabı İnsülin cevabı Normal (n=77) Bozulmuş Glukoz Toleransı (n=74) Tip 2 Diabet (n=68) Dakika R.W.Bergstrom. J Clin Endocrinol Metab. 71: , 1990

25 İnsülin Etkileri karaciğer kas yağ dokularında hücre reseptörlerine bağlanarak etki gösterir Glikojen yapımını ve depolanmasını, yıkımını rotein ve trigliserit (yağ) yapımını artırır. Kas dokusunda aminoasitlerin hücre içine alınmasını ve yapımını artırır.

26 İnsülin ompa Kullanım Gerekçeleri

27 Hasta Yüzdesi (%) Türkiye de Diyabetlilerin %64 ü Hedeften Uzaktır ,0 % ,9 % 26,2 % O HALDE İYİ GLİSEMİK AYAR SAĞLANAMIYOR!! NE YAMALI?? 14,9 % 0 <7% 7-8% 8-10% >10% HbA1C İyi ve kötü glisemik kontrol altındaki hasta dağılımı. (HbA1c < 7% iyi glisemik kontrol olarak tanımlanmaktadır). Satman İ ve ark. Türkiye Diyabet Kongresi 2007 oster Sunumu

28 Fizyolojik İnsülin Salınımı İnfüzyon hızı 3 ü Sabah bolus Öğle bolus Akşam bolus 2 ü Bazal infüzyon 1ü 24:00 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 Saat

29 Fizyoloji - ompa İnsülin salgısı glukoz uyarısı ile başlıyor İnsülin salgısı portal damara İnsülin salgısı 2 fazlı Osile ve pulsatil salınım ankreasın algı yeteneği glisemideki her 1 mg/dl artış ya da azalışa duyarlı Adacık hormon dengesi Bazal insülin salgısı Bolus insülin salgısı Neyi ne kadar yediğin önemli değil İnsülin salgısı pompa tarafından ayarlanır(dr önerisi) İnsülin cilt altına verilir İnsülin Salgısı düzenli Osilasyon YOK fizyolojik puls yeteneği KISITLI? Glisemideki değişiklikler hasta tarafından ölçümle saptanır Adacık hormon dengesi YOK Bazal insülin standart belirlenir Bolus insülin dozu Kh miktarına göre ayarlanır Neyi ne kadar yediğin çok önemli

30 Sonuç Diyabet tedavisinin temel hedefi fizyolojiye en yakın yöntemle tedavileri sürdürmektir İntensif insülin tedavi yöntemleri içerisinde insülin pompa tedavisi glisemiyi ayarlamada ANCAK!! Glisemi ayarında mevcut yöntemlerle Fizyolojik tedaviden halen çok uzağız!!! günümüzde en iyi yöntem Tip 1 DM, GDM, Adolesan ve klasik yöntemlerle iyi ayar yapılamayan tip 2 DM de kullanılabilir. Tedavide yaşam kalitesi önemsenmeli İnsülin pompa tedavisindeki teknolojik gelişmeler glisemik regülasyonu ve diabetli yaşamını daha da kolaylaştıracaktır