GÖZ TUTULUMU NEDENİ İLE BEHÇET HASTALIĞI TANISI ALAN OLGULARDA KLİNİK, NÖROPSİKOLOJİK VE NÖRORADYOLOJİK BULGULAR

Transkript

1 T.C Sağlık Bakanlığı Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi 2. Nöroloji Kliniği Başhekim: Doç. Dr. Medaim Yanık Klinik Şefi: Doç. Dr. Sevim Baybaş GÖZ TUTULUMU NEDENİ İLE BEHÇET HASTALIĞI TANISI ALAN OLGULARDA KLİNİK, NÖROPSİKOLOJİK VE NÖRORADYOLOJİK BULGULAR Uzmanlık Tezi Dr. B. Şebnem USTA İstanbul

2 Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, her zaman yenilikçi ve girişimci tarzıyla bizlere destek olan klinik şefimiz Sayın Doç. Dr. Sevim Baybaş' a, nöroloji eğitimime değerli katkılarından dolayı Sayın Doç. Dr. Baki Arpacı ve Sayın Doç. Dr. Durun Kırbaş'a, klinik çalışmalarımızda bizlere yol gösteren eski klinik şef yardımcımız Sayın Doç. Dr. Betül Yalçıner ve klinik şef yardımcımız Uz. Dr. Fikret Aysal' a, tezimin oluşmasında fikirleri, göz kliniğinden gönderdiği hastalar ve dostluğuyla bana destek olan Uz. Dr. Eylem Yaman Pınarcı ya, tezimin her aşamasında bana yardımcı olan Sayın Uz. Dr. Ayten Ceyhan Dirican a ve eşi Prof. Dr. Ahmet Dirican a, Sayın Psikolog Cahit Keskinkılıç'a, Nöroloji eğitimim süresinde bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım başasistanlarıma, birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım asistan arkadaşlarıma ve tüm nöroloji çalışanlarına, beni her zaman destekleyen sevgili eşim ve özlemle beklediğim ikizlerime teşekkür ederim. Dr. B.Şebnem Usta 2

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ... 1 GENEL BİLGİLER MATERYAL VE METOD BULGULAR.. 40 TARTIŞMA...56 SONUÇ VE ÖZET SUMMARY...74 KAYNAKLAR EKLER

4 GİRİŞ : Behçet Hastalığı, ülkemizde görece sık rastlanan, vücuttaki birçok sistemi etkileyebilen ve bu nedenle de birçok klinik dalın ilgilendiği bir multisistem hastalıktır. Nörolojik açıdan da çok değişken tablolar ile karşımıza çıkabildiğinden ayırıcı tanıda akılda tutulması gereken önemli bir hastalıktır. Hastalığın çok farklı bir klinik spektrumunun olması, kesin tanıyı koymamızı sağlayacak bir laboratuvar yönteminin olmaması, bazen multisistem tutulum bazen de tipik klinik özelliklerinin geri planda olması nedeniyle tanı güçlüğü yaşanmaktadır. Ayırıcı tanıda Behçet hastalığı akla geldiğinde hastanın bu yönden ayrıntılı sorgulanması tanı ve erken tedavi için çok önem kazanmaktadır. Biz nörolojik açıdan herhangi bir tutulum öyküsü olmayan ama göz tutulumu ile başvurup Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu kriterlerine göre kesin Behçet hastalığı tanısı alanlarda, var olabilecek silik nörolojik bulguları değerlendirmek amacıyla bu hastalara nörolojik değerlendirme yaptık. Bu kapsamda hastalara ayrıntılı nörolojik muayene, nörolojik semptomlar açısından ayrıntılı sorgulama, Kranyal MRI görüntülemesi ve ayrıntılı nöropsikolojik değerlendirme uygulandı. Hasta grup ile sağlıklı bireylerden oluşan kontrol grubu arasında istatistiksel olarak çeşitli parametreler açısından anlamlı fark olup olmadığı değerlendirildi. Ayrıca bu çalışmanın sonuçları doğrultusunda göz tutulumları ile Behçet Hastalığı tanısı alan hastalarda nörolojik değerlendirmenin gerekip gerekmediği, göz tutulumu ile nörolojik etkilenme arasında bir ilişkinin var olup olmadığı sorusunu cevaplamayı amaçladık. Bunun yanı sıra hastaları, 4

5 özellikle de silik nörolojik bulguları olanları nöro-behçet gelişim riski açısından uzun süreli takibe aldık. GENEL BİLGİLER: Tarihçe: Behçet hastalığı, birçok sistemi tutabilen kronik, yineleyici, etyolojisi bilinmeyen inflamatuar bir hastalıktır (17). Türk Dermatolog Dr. Hulusi Behçet 1937 yılında ağız mukozasında aftöz stomatit ve genital bölgede ülser karakterinde lezyonları bulunan üç hastayı tanımlayıp, Dermatol-Wochenschr isimli Alman dergisinde yayınlamıştır (14). Dr. Hulusi BEHÇET Bu bulgulara ek olarak olgularda göz bulgularının da geliştiğini görmüş, büyük olasılıkla virütik kaynaklı olduğunu düşündüğü bu hastalığı 1938 yılında bir Fransız dergisinde yayınlamıştır. Daha sonra, 1940 yılında Dermatologica dergisinde (Triple Symptom Complex) ismi ile hastalığı daha ayrıntılı tanımlamış, böylece bütün dünyaya tanıtmıştır (1, 19). Yunan bilim adamı Adamantiades 6 yıl önce aynı özellikleri ile hastalığı tanımlamıştır. Daha sonra hastalığın ismi konusunda tartışmalar başlamış, bazı yazarlar Adamantiades- Behçet ismini kullanmayı tercih etmişlerdir (19, 72). Halen az da olsa bu tartışmalar sürmekle birlikte tüm dünyada en yaygın kabul gören isim "Behçet hastalığı dır. Aslında hastalık ilk olarak aftöz ülser, genital yara ve göz tutulumu şeklinde yaklaşık 2500 yıl önce Hipokrat tarafından yayınlanmıştır (19). Nörolojik tutulumlu Behçet olgusu ise ilk defa 1941 yılında Knapp tarafından bildirilmiştir (1). 5

6 Epidemiyoloji: Behçet Hastalığı başlıca Akdeniz çevresindeki ülkelerde, Ortadoğu'da ve Uzakdoğu da görülmektedir. Kuzey Avrupa ve ABD'de daha seyrektir (11, 57). Sıklığı Japonya genelinde 13-30/ , Türkiye de / bulunmuştur (11, 57). Erkek/kadın dağılımı (E:K) Japonya, Akdeniz ülkeleri ve Ortadoğu'da erkekler lehinedir (50). Japonya'da 1,8:1,0 Suudi Arabistan'da 3,4:1 olarak bildirilmiş, Türkiye'de bir çalışmada 3,3 :1 bulunmuştur (14). Buna karşılık ABD ve kuzey Avrupa ülkelerinde bu oran yaklaşık 1:2 olarak kadınlar lehinedir (5). Kadınlarda Behçet Hastalığı genellikle daha selim seyirlidir. Göz tutulumu, nörolojik tutulum, kardiovasküler tutulum kadınlarda daha seyrek iken, cilt lezyonları daha ön plandadır. Çocukluk çağında mukokütanöz bulgular yaygın iken erişkin hastalarda göz tutulumunun daha yaygın olduğu bildirilmiştir (19). Başlangıç yaşı genelde 3. dekatdır ve başlangıç yaşı prognostik faktörler arasında yer alır (15). Erken yaşta başlangıç (özellikle de 25 yaşından küçüklerde) kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir (80). Tablo 1- Coğrafik dağılım (enlem) ile Behçet Hastalığı sıklığı arasındaki ilişki (57) Enlem ( N) Ülke/etnik grup Behçet Hastalığı Görülme Sıklığı (10 5 ) 25 Suudi Arabistan Filistin >10 32 İran Fas >15 36 Japonya Portekiz Türkiye İtalya İngiltere İskoçya İsveç

7 Etyoloji: Behçet hastalığının sebebi bilinmemekle birlikte, henüz tanımlanmamış bir infektif ajanın rol oynadığı düşünülmektedir. Nötrofil hiperfonksiyonu ve CD8/CD4 oranındaki artış bunu desteklemektedir (12). Ancak genetik yatkınlık zemininde bazı çevresel faktörlerin yarattığı immun bozukluğun da hastalıktan sorumlu olduğu düşünülmektedir (1). Başlangıçta otoimmun bir hastalık olarak ele alınmışsa da, erkeklerde sık olması, diğer otoimmun hastalıklarla birlikteliğinin olmaması, HLA tip II ile değil de HLA tip l antijenleri ile ilişkisi, hastalığa özgü bir antijenin ve/veya antikorun gösterilememiş olması otoimmun hipotezi zayıflatmaktadır (21). Histopatolojik vaskülitik değişiklikler tüm tutulmuş organlarda gözlendiği için immunolojik ve viral nedenler ile HLA (Human leucocyte antigen) bağlantılı immunogenetik bir yatkınlık tahmin edilmektedir. 6. kromozomda bulunan HLA-B51 ile Behçet Hastalığı arasındaki ilişki uzun 1982 yılında gösterilmiştir (11, 12, 32, 57). HLA-B51 pozitif her hastada Behçet hastalığının mutlak gelişmeyeceği ama bu hastalarda riskin arttığı belirtilmektedir.yapılan çalışmalarda HLA-B51 pozitifliği erkeklerde, bazı coğrafik bölgelerde, erken başlangıçlı hastalığı olanlarda daha yüksek saptanmıştır (5, 11, 25, 50). Tanı kriterleri: Son tanımlanmış kriterlere göre Behçet hastalığı tanısı için hastada yineleyici oral ülserasyona (%75) ek olarak aşağıdakilerden en az ikisinin bulunması gerekmektedir: Yineleyici genital ülserasyon (%71), göz tutulumu(%28.6), cilt lezyonları, pozitif paterji testi (74) yılında Behçet Hastalığı Japon Araştırma Komitesi tarafından tanı kriterleri belirlenmesine karşılık, çok merkezli çalışmaları kolaylaştırmak ve ayrı ayrı merkezlerde yürütülen çalışmaların yorumlanmasındaki güçlükleri ortadan kaldırmak amacıyla, 1990 yılında Uluslararası Behçet Çalışma Grubu tarafından yeni bir kriter seti ortaya atılmıştır (Tablo 2). Ancak bu 7

8 bulguların dışında pek çok organında tutulabildiği bilinmekledir (57). Başta venöz taraf olmak üzere bütün vasküler ağaç (14), pulmoner arterler, eklemler, gastroin-testinal kanal ve sinir sistemi, tutulabilen başlıca sistemlerdir (5, 11). Ortalama nörolojik tutulumun %5-30 sıklıkta görüldüğü saptanmıştır. Buna karşın kalp, böbrek ve karaciğer tutulumu oldukça ender görülür (21). Behçet hastalığı için spesifik laboratuar bulguları yoktur. Diğer immunolojik hastalıklarda genel olarak görüldüğü üzere Behçet hastalarında da orta derecede kronik hastalık anemisi, lökositoz, sedimantasyon hızında artış, Immunglobulinler (özellikle IgA), CRP ve kompleman düzeylerinde artış görülmektedir (2, 5, 57). Tablo 2 : Behçet Hastalığı tanı kriterleri Tekrarlayıcı oral ülserasyon artı aşağıdekilerden ikisi Tekrarlayıcı genital ülserasyon Göz lezyonları Cilt lezyonları Pozitif paterji testi Hasta veya hekim tarafından görülen, yılda en az 3 kez tekrarlayan majör aft, minör aft, herpetiform ülserler Hasta veya hekim tarafından görülen aftöz ülserler veya skar Ön üveit, arka üveit veya vitre içinde hücre görülmesi, veya oftalmolog tarafından saptanan retinal vaskülit Hasta veya hekim tarafından görülen eritema nodosum, psödofolikülit veya papulopüstüler lezyonlar, veya post adolesan yaşta ve kortikosteroid kullanmayan hastada hekim tarafından görülen akneiform lezyonlar Hekim tarafından saatte okunmalı (Bulguların başka klinik açıklaması olmamalı) 8

9 Tablo 3 : Behçet Hastalığı Japon Araştırma Komitesi, 1974 Major Bulgular Rekürren oral aft Genital ülserler Deri lezyonları Oküler tutulum Minör Bulgular Artrit Epididimit GİS Vasküler Nörolojik Komplet İnkomplet Şüpheli Olası 4 Majör 3 Majör 2 Majör + 2 Minör Göz + 1 Majör Göz + 2 Minör 2 Majör 1 Majör KLİNİK BULGULAR: Tekrarlayıcı oral ülserasyon: Ağız yaralarına hemen hemen her hastada rastlanır. Bununla birlikte % 1-3 gibi az bir kısım hastanın ağızda yara şeklinde bir belirtiyi hiç göstermeksizin, sendromun diğer belirtilerini gösterdiği de bilinir (50, 51). Bu yaralar genellikle sendromun ilk belirtisi olmaktadırlar. Diğer belirtiler ortaya çıkmadan yıllarca yalnız aft yakınması bulunan hastalar seyrek değildir (57). Yılda en az 3 kez tekrarlayan majör aft, minör aft veya herpetiform ülserasyonlar şeklinde olur. Minör aft çapı 10mm. den küçük olan, major aft ise benzer görünümlü büyük çaplı aftlar için kullanılır (5, 11, 60). Sıklıkla dudaklar, yanak içi, dişetleri ve dilde, seyrek olarak da damak, farinks ve tonsillerde yerleşir (5). Tekli ya da 9

10 gruplar halinde olabilir. Başlangıçta kırmızı bir kabarıklıktır; 1-2 günde sığ bir ülserasyon halini alır. Sınırları kırmızı ve belirlidir, ortası beyazımsı bir psödomembranla kaplıdır. Ağrılı olan bu lezyon genellikle günler içinde skarsız iyileşir (5, 50). Histolojik olarak mukozanın papiller tabakasında ödem ve mononükleer hücre infiltrasyonu mevcuttur. Behçet'te ağız yaralarının büyük çoğunluğu, sık gözlenen bir hastalık olan tekrarlayıcı aftlardan ayırt edilemez ise de, çok sayıda olmaları ve daha sık nüks etmeleri gibi farklılıklar vardır (60). Genital ülserasyon: %72-%94 oranında görülür (5). Morfolojik olarak oral afta benzese de sıklıkla skar bırakarak iyileşir (50). Skarın görülmesi de tanıda önemlidir. Erkeklerde skrotum ve glansta, kadınlarda labialar, vestibül ve vaginada yerleşir. Genellikle ağrılıdır (5, 57, 60). Papulopüstüler dönemin ardından ülserleşme olur. Oral ülserlerden daha derindir ve etrafı belirgin ödemlidir (57). Histolojik olarak nonspesifik inflamatuvar infiltrasyon görülür. Epididimit yaygın olarak görülebilse de üretrit Behçet hastalığı için spesifik değildir (5). Her iki cinste de kasık, perianal ve perineal ülserler görülebilir (60). 10

11 Göz lezyonları: En önemli organ tutulmalarından biri olan göz tutulumu hastaların %30-70 inde görülür (5). Gözde kanlanma ve bulanık görme şeklinde kendini gösterir. Erkeklerde ve genç kişilerde göz hastalığı daha sık ve seyri daha ağırken, kadınlarda ve yaşlılarda ise daha seyrek ve daha hafiftir (5). Genellikle iki taraflı tutulum olur ve göz bulguları genellikle hastalığın başlangıcından sonraki 2-3 yıl içinde ortaya çıkar (19, 60). Göz tutulumu yaşam kalitesini en çok etkileyen faktördür. Ön üveit veya arka üveit şeklinde olabilir. Vitre içinde hücre görülmesi tanı için yeterlidir. Erken dönemde ön üveit sıktır ve genellikle tam düzelme ile sonlanır (5). Behçet hastalarında gözde tipik olarak baskın retinal vaskülit ile karakterize tekrarlayan üveoretinitis ve yoğun üveal cellüler reaksiyonun eşlik ettiği nekrotizan retinal vasküler lezyonlar görülür. Ancak tekrarlayıcı ataklar ve arka üveit gelişimi kalıcı görme kaybına yol açar (29, 60). Yeni immunsüpresan ilaçların kullanılması ile prognozda %25 leri aşan düzelmeler bildirilmiştir (15). Hastalığın en sık, bu nedenle de en önemli komplikasyonu olan körlüğün nedenleri, sekonder glokom, katarakt, pupil seklüzyonu ve progresif skarlaşmadır (60). Bazı olgularda fitizis bulbi gelişir ve enükleasyon gerekir. Diğer oküler lezyonlar içerisinde iridosiklit, sklerit, keratit, vitreöz kanama, optik nörit bulunur (29). Tablo 4 Behçet hastalığındaki göz bulguları (29) 11

12 Aktif hastalık bulguları Anterior üveit Hipopyon İnflamatuar retinal ven oklüzyonu Maküler ödem Optik disk ödemi Retinal infiltratlar Retinal dekolmanı Retinal and optic disk neovaskularizasyonu Retinal vaskülit Sklerit Vitrit Tekrarlayan enflamasyon sekelleri Anterior ve posterior sineşi Katarakt Kistoid maküler ödem Glokom Neovasküler glokom Optik atrofi Fitisis bulbi Rubeozis iridis Retinal vasküler obliterasyon 12

13 Cilt lezyonları: Behçet hastalarının %80 inde deri lezyonları bulunur (5, 11). Hasta veya hekim tarafından görülen eritema nodosum, psödofolikülit, papulopüstüler lezyonlar veya hekim tarafından post adolesan ve kortikosteroid kullanmayan hastada görülen akneiform lezyonlar şeklinde olur (50). Farklı lezyonlar bir hastada aynı anda birarada bulunabilir Papulopüstüler-akneiform lezyonlar: Yüz, boyun, göğüs ve sırtta, ayrıca ekstremitelerde yerleşir. Akne vulgarise benzer lezyonlardır, nadiren püstülleşebilir. Genellikle gruplar halinde çıkar, birkaç günde sönerler, tekrarlayıcıdırlar (5, 60). Eritema nodosum: Kadınlarda daha yaygındır (5). Özellikle alt ekstremitede yerleşmekle beraber vücudun her bölgesinde görülebilirler. Birkaç cm. çapında, hafifçe kabarık, koyu kırmızı renkli ve ağrılı lezyonlardır. Yaklaşık 2 haftada söner ve yerinde hiperpigmente bir alan kalır (57, 60). Histolojik olarak perivasküler (başlıca perivenüler) hücre infiltrasyonu ve damar duvarında fibrin depozisyonu görülür (57, 60). Superfisyal tromboflebitte oldukça sık görülür ve eritema nodosum ile karışabilir (50, 60). Ekstragenital ülserasyon: Yeni tanımlanmış bir cilt lezyonudur. Genital bölge dışında yerleşmiş, klinik görüntüsü oral afta benzeyen, ancak genital ülserasyon gibi skarlaşma eğilimi gösteren, histolojik olarak vaskülitik lezyonlardır (57). 13

14 Paterji testi: Steril no iğnenin önkol derisine 5 mm kadar batırılması ile 48 saat içinde enjeksiyon bölgesinde >2mm eritemli papül oluşmasıdır (5). İlk kez 1937'de Blobner tarafından tanımlanmıştır (57). Mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Artmış kemotaksi sorumlu tutulmuştur. Derinin travmaya bağlı nonspesifik hiperreaktivasyonudur (57, 60). Histolojik olarak perivasküler mononükleer hücre infiltrasyonu mevcuttur (5, 60). Gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonuna benzer ama spesifik bir antijenik stimulus yoktur. Keratositlerden salınan proinflamatuvar sitokinlerin sorumlu olabileceği düşünülmektedir (5). Türkiye'de ve Ortadoğu da %60 ın üzerinde, Japonya da %44 sıklığında pozitiflik bildirilmiştir (60). İngiltere ve Amerika da düşük oranda pozitif olduğu saptanmıştır (60). Ayrıca paterji bölgesinde cerrahi temizliğin paterji pozitifliğini azalttığı, küntleştirilmiş iğne kullanımının ise pozitif bulunma sıklığı ve şiddetini arttırdığı bilinmektedir. Diğer klinik belirti ve bulgular: Eklem tutulumu: Eklem bulguları Behçet hastalarında oldukça yaygındır, hastaların 2/3 ünde görülür (5). Asimetrik ve tekrarlayıcı artralji ve/veya artrit, sinovyit şeklinde olur. Sıklıkla non-erozif, non-deforme oligoartrit tutulumu şeklindedir ve en sık diz, sonra ayakbileği, elbileği tutulumu görülür (5, 50, 57). Seronegatiftir, kemik ve eklem destrüksiyonu nadirdir. Sakroileit ve spinal eklem tutulumu Behçet hastalığına ait bir özellik değildir (5). Histolojik değerlendirmede eklem sıvısında nötrofil ve mononükleer hücreler görülür. Gastrointestinal tutulum: Bölgesel dağılımı farklılıklar gösterir. Japonya'da gastrointestinal yakınmalar %50 sıklıkta iken, Türkiye'de gastrointestinal tutulum %2 civarında bildirilmiştir (5, 57). Anoreksi, dispepsi, diare ve abdominal ağrı şeklinde klinik bulgular verir (60, 50). Behçet hastalığı birçok özelliği ile inflamatuar barsak hastalığına 14

15 benzemektedir (50). Segmental mukozal tutulum, zımba deliği görünüm, fissür ve aftöz ülserler ve de özellikle ileoçekal tutulum ikisi içinde spesifiktir (57). Granulomlar çok nadiren Behçet hastalığında görülebilse de inflamatuar barsak hastalığı ile Behçet hastalığının ayırıcı tanısında büyük rol oynar (5, 50). Perforasyon sık görülen bir komplikasyondur. Histopatolojik olarak yüzeyel nekroz ve intestinal damarlarda (prekapiler, kapiler, arteriol, venül) vaskülit görülür (50). Kardiyovasküler tutulum: Kardiyak tutulum nadirdir. Az sayıda perikardit, koroner arter hastalığı, intrakardiyak tromboz ve endomyokardial fibrosis ve kalp kapak tutulumu olguları bildirilmiştir (5). Oysa vasküler tutulum hastalığın oldukça sık ve önemli komplikasyonlarındandır, tüm arter ve venlerin tutulumu ile giden sistemik vaskülit tablosudur ve vaskülo- Behçet olarak da adlandırılır (57). Ortalama %9 - %25 sıklığında bildirilmiştir (60). Küçük damar vasküliti patolojik olarak çok sık görülse de, klinik bulgu olarak büyük damar tutulumunun ortaya çıkma oranı %7-49 arasındadır (5). Behçet hastalığı vena kavadan aortaya kadar her boy ven ve arteri tutabilmesi ile dikkat çekicidir (60). Aynı hastada birden fazla arter ve ven tutulumu görülebilir. Arteryel tutulum: Venöz tutuluma oranla daha seyrektir, iki şekilde olabilir: 1) anevrizma oluşumu, 2) oklüzyon (5,57). Her boy arter tutulabilirse de en sık aorta, pulmoner arter, femoral arter, subklavyan arter, popliteal ve carotid arter tutulur (57). Histopatolojik olarak küçük ve büyük boy damarlarda nonspesifik vaskülit görülür. Perivasküler lenfosit, diğer mononükleer hücreler ve bazen nötrofil infiltrasyonu, endotelyal hücre proliferasyonu, intemal elastik tabakada yıkım, fibrinoid nekroz ve trombüs oluşumu görülebilir. Vaza vasorumların tıkayıcı endarteriti, anevrizma ve psödoanevrizma oluşumuna yol açar (25). Dissekan anevrizma da gelişebilmektedir. Arter tutulumu Behçet hastalığında önemli bir ölüm nedenidir (11). Günümüzdeki çalışmalar, Behçet hastalığında antiendotelyal hücre antikorlarının varlığını ortaya çıkarmıştır (25). 15

16 Venöz tutulum: Oldukça sıktır (%44). En sık görülen alt ekstremitede yüzeyel trombofilebittir (60). İyileştikten sonra da yerinde pigmente dermatit ve trofik değişiklikler sekel olarak kalır. Ven ponksiyonundan sonra da gelişebilir. Derin ven trombozu ise en sık vena kava superior ve inferior, iliak ve femoral venlerde görülür (57). Vena kava superior-inferior, dural sinüs trombozu ve Budd-Chiari sendromu kötü prognoz ile ilişkilidir (51,57). Behçet hastalığı histopatolojik olarak intimal fibröz kalınlaşma ven duvarında başlıca mononükleer hücre infiltrasyonu ve süperempoze trombüs görülür. Ven trombozu dışında varis gelişimi de görülebilir (42). Pulmoner tutulum: Başlıca pulmoner arterite sekonder gelişir. Sıklıkla pulmoner arter anevrizmaları görülür (57) ve fatal hemoptiziye yol açabilir (50). Pulmoner arter anevrizmasının hastaların ortalama %1 nde görüldüğü bildirilmiştir (60). Behçet hastalığı pulmoner anevrizmaya yol açtığı bilinen tek vaskülittir. Pulmoner tutulum mortalitesi ortalama bir yılda %50 dir (50). Karaciğer ve böbrek tutulumu: Behçet hastalığında primer karaciğer tutulumu yoktur. Ancak venöz oklüzyona sekonder karaciğer yetersizliği gelişebilir (57). Behçet hastalığında primer böbrek tutulumu da çok nadirdir. Ancak, amiloidoza bağlı böbrek yetersizliği gelişebilir (60,57). Bir seride amiloidoz sıklığı %2 olarak bildirilmiştir. Sinir sistemi tutulumu: İlk kez 1941'de Knapp tarafından sinir sistemi tutulumu olan bir Behçet Hastalığı olgusu bildirilmiştir. İlk otopsi 1944'tedir (1) yılında sinir sistemi tutulumu olan Behçet hastalığı olguları için nöro-behçet deyimi (n-bh) kullanılmıştır (2). Bildirilen çalışmalara göre Behçet hastalarında nörolojik tutulum %2.2 ile %49 oranları arasında değişmektedir (17) ama geniş kapsamlı çalışmalar bu oranın daha çok %5 düzeyinde olduğunu göstermektedir (15,18) yılında Türkiye de yapılan bir çalışmada erkeklerde nöro-behçet gelişme oranı %13, kadınlarda ise %5,6 saptanmıştır (15). 16

17 Behçet hastalığı genellikle 3. dekadda ortaya çıkar (9). Nörolojik tutulumun genellikle hastalığın başlangıcından sonraki ilk 4-6 yıl içerisinde geliştiği bildirilmiştir. Bazen nörolojik tutulum olguların %5 inde hastalığın ilk ortaya çıkışı şeklinde olabilir (48) ve bu yaşam kalitesini önemli derecede etkileyen bir faktördür. Bazı hastalar da silik ve subklinik nörolojik tutulum şeklinde görülebilir (2). Diğer vital organ tutulumları gibi sinir sistemi tutulumu da erkek olgularda daha sıktır. Erkek/kadın dağılımı (E:K) farklı ülkelerden bildirilen yayınlarda 11:1 ile 0,2:1 arasında değişmektedir (2). Prognozu kötüleştirdiği bilinmektedir (2). Behçet hastalığında nörolojik tutulum büyük sıklıkla merkezi sinir sisteminde (MSS) kendini gösterir. Periferik sinir sistemi tutulumuna ait etyolojik olarak iyi belgelenmiş çok az sayıda olgu bulunmaktadır ve bu konudaki yayınlar tek olgu sunumlarından öteye gitmemektedir. Sınırlı sayıda periferik sinir sistemi ile tutulumu ile giden Behçet hastasında klinik ve elektrofizyolojik olarak mononöritis multipleks, alt ekstremiteleri ağırlıklı olarak tutan periferik nöropati ve poli-radikulo-nörit vakaları bildirilmiştir (15). Periferik nöropati de yapılan sinir biopsisi ve elektrofizyolojik çalışmalar sonucunda non-vaskülitik aksonal nöropati tipinde olduğu saptanmıştır (69, 15). Ağırlıklı olarak motor poliradikülopati vakaları bildirilmiştir. Kas tutulumu oldukça nadirdir, sınırlı sayıda fokal veya generalize myozit şeklinde tutulumu olan bir hasta grubu bildirilmiştir (76, 15). Behçet hastalarında nörolojik tutulum olmaksızın en yaygın olarak görülen nörolojik semptom baş ağrısıdır (18). Baş ağrısı, %66,7 oranında Behçet hastalığı tanısı sırasında bulunmakta veya tanıdan sonraki ilk bir yıl içerisinde ortaya çıkmaktadır. Behçet hastalarında baş ağrısı sıklığının saptanması yönünde yapılan birçok çalışmada bu oran %22 ile %88,9 17

18 arasında değişmektedir (9). Baş ağrısı, Behçet hastalarında eşlik eden bir semptom olabileceği gibi nörolojik tutulumun ilk nörolojik semptomu olarak haberci niteliğinde de olabilir. (2) Nörolojik tabloların belli başlı ilk sınıflaması 1956'da Pallis ve Fudge tarafından yapılmıştır. Buna göre 3 gruba ayrılmıştır: 1) Beyinsapı sendromu, 2) Meningomiyelitik sendrom, 3) Organik konfüzyonel sendrom (1). Daha sonraki çalışmalarda ise, sendromlar yerine klinik bulguların sınıflandırdığı görülmektedir. 1990'lı yıllarda ise tekrar sendromlara göre sınıflama yapılmış, bir çalışmada olgular, 1) KİBAS, 2) Serebrovasküler hastalık, 3) Medüller sendrom olarak, bir diğerinde 1) Aseptik menenjit/meningoensefalit, 2) Fokal parenkimal, 3) Vasküler tutulum olarak gruplandırılmıştır (2, 9) yılında Berlin de yapılan bir çalışmada nöro-behçet Hastalarına yapılan otopsi sonuçları bildirilmiştir. Bunların sonuçlarına göre patolojik olarak fokal olan, makroskopik olarak gözle de seçilebilen nöral doku içerisinde fokal yumuşama alanları, lipid yüklü makrofajlar, mikroglial proliferasyon, hafif glial skarlaşma, perivasküler bölgede lenfosit ve plazma hücre infiltrasyonu, myelinde bozulma, sinir hücre dejenerasyonu alanları saptanmıştır (2). Histopatolojik olarak başlıca iki tip lezyon bir arada görülür: 1) Yaygın, düşük dereceli kronik meningoensefalit: Meninksler kalınlaşmıştır, çok yoğun olmayan lenfositik infiltrasyon vardır. Bununla birlikte parankim içinde perivasküler (özellikle perivenüler) lenfosit ve plazmosit kılıflanma ve yaygın gliosis görülür. 2) Fokal nekrotik lezyonlar: Paronkimal gri ve ak maddeye dağılmış çok sayıda sınırları belirli küçük nekrotik odaklar vardır (1). Bu bölgelerde lipidle yüklü mikroglial fagositler ve glial skarlaşma da görülür. Bu lezyonlar özellikle beyin sapında, bazal ganglia bölgesinde, kapsula interna ve pedunküllerde kümelenmişlerdir (1). Optik sinirler, meninksler ve medulla spinaliste de görülürler. Buna karşılık kortekste ve serebellumda çok seyrektir. Bunların dışında bazı olgularda venöz tromboz görülebilir. 18

19 Patolojik veriler, klinik ve nöroradyolojik bulgular ile kombine edilerek 2 farklı SSS tutulumu tanımlanmıştır (2): A.Parankimal Tutulum B.Non-parankimal Tutulum Parankimal Tutulum: Patolojik tutulum primer olarak parankimdedir. Nöro-Behçet vakalarının %80 ni oluşturur. Fokal lezyon kümeleşmeleri genellikle beyin sapı, bazal ganglia, diensefalik yapılar, internal kapsülü tutma eğilimindedir ve aynı zamanda tüm SSS ni tutan düşük dereceli bir inflamasyon hakimdir. Hangi bölgelerin etkilendiği detaylı nörolojik muayene, MRI, CSF, uyarılmış potansiyeller gibi testler ile belirlenmektedir (2). Tutulum sıklığına göre (2): 1.Beyin sapı tutulumu: En sık tutulan bölgedir. Hastaların yarısında pür beyin sapı tutulumu görülmüştür. İlave semptom veya bulgular olarak, mental değişiklikler ile giden hemisferik tutulum en sık eşlik eden klinik tablodur. MRI ile lezyonların sıklıkla beyin sapı, bazal ganglia veya diensefalonda olduğu gösterilmiş ve bu bölgelerde de özellikle akut atak periyodlarında fokal histopatolojik değişiklikler olduğu saptanmıştır. Geç dönemlerde beyin sapı atrofisi nöro-behçet hastalığı için spesifik bulunmuştur. 2. İzole hemisferik tutulum bulunan daha az sayıda hastada genellikle piramidal bulguların eşlik ettiği veya etmediği hemiparezi, eşlik eden mental değişiklikler saptanmıştır. 3.%4-20 nöro-behçet hastası, spinal kord semptomları ve bulguları ile ortaya çıkar. Hastaların yarısı duyusal semptomlar verir ve genellikle primer progresif seyir gösterir. Aycıca bu hastalarda beyin sapı bulguları ve kognitif bulgular eşlik edebilir. 4.Bazen tek bulgu piramidal tutulum olabilir ve doğru lokalizasyonu yapmak imkansızdır. 19

20 Non-parankimal Tutulum: Asıl patolojik etkilenme nöral parankimde olmamasına rağmen diğer patolojik etkilenmelere bağlı sekonder olarak nöral parankimde de etkilenme olabilir. Major vasküler tutulum (çok büyük sıklıkla dural venöz sinüsler), vasculo-bd olarak adlandırılmaktadır (2). Venöz sinüslerin trombozuna bağlı olarak intrakranyal basınç artışı, şiddetli baş ağrısı, okuler motor paraliziler, nöbetler ve hatta koma ortaya çıkabilir ama bazı hastalarda da tek semptom baş ağrısı olabilir (15). İntrakranyal hipertansiyon en sık görülen, özel önemi olan bir klinik tablodur. %11-35 oranında ortaya çıkar. En sık olarak superior sagittal sinüs etkilenmekle birlikte, bir grup hastada da lateral sinüslerin etkilendiği saptanmıştır (15). Aseptik menenjitli olgulara da rastlanmaktadır. Venöz tutulum ağırlıklı olmakla birlikte bilateral internal carotis arter oklüzyonu, vertebral arter oklüzyonu ve intrakranyal arteritis ve anevrizma vakaları bildirilmiştir (15). Genellikle iskemik lezyonlar oluşmakla birlikte, intrakranyal hemoraji vakaları da bulunmaktadır. Bu sınıflama aşağıda özetlenmektedir (2): A-Primer Parankimal Tutulum(nöro-Behçet hastalarının %82 si) CNS parankiminde patolojik etkilenme Kötü prognoz B-Sekonder veya Non-parankimal(vaskulo-Behçet hastalarının %18 i) Major vaskulopatiye bağlı patolojik tutulum İyi prognoz 174 nöro-behçet hastasına yapılan bir çalışmada semptom ve bugular karşılaşma sıklığına göre sınıflandırılmıştır (2): 1. En sık: Piramidal bulgular (bilateral) Mental davranışsal değişklikler (1/3 apati, 2/3 disinhibisyon) 20

21 Hemiparezi (%90 unilateral) Sfinkter bozukluğu Beyin sapı tutulumu (INO nadir) Baş ağrısı 2. Az sıklıkla: Duyusal semptomlar Paraparezi Piramidoserebellar sendrom Ateş Menengial bulgular Hareket bozuklukları Nuchal rijidite Aşırı gündüz uykusu/hiperfaji 3. Nadir: Paroksismal epizodlar Nöbetler Psikiatrik bozukluk Optik nöropati Hemianopi Afazi Apraksi Agnozi Pür serebellar sendrom 21

22 En sık görülen bulgulardan olan mental davranışsal değişiklikler ilk bildirilen nöro-behçet vakalarında dahi belirtilmiştir. Kognitif etkilenmeyi değerlendiren bir çalışmada (66 n-bh) bellek etkilenmesi, özellikle de retrieval (geri getirme) problem olduğu saptamıştır (1). Ayrıca ikinci en sık görülen bulgu, dikkatteki etkilenmedir. Bunlara ters olarak dil, vizospasyal, aritmetik işlevler iyi bulunmuştur. Bazı yazarların bildirdiğine göre nöropsikolojik testler, subklinik CNS tutulumu olan nöro-behçet hastalarının değerlendirilmesinde çok anlamlıdır (2). Ayrıca nöro-psiko-behçet sendromu olarak adlandırılan öfori, iç görü kaybı, disinhibisyon, psikomotor ajitasyon veya retardasyon, paranoid tavır ve obsesif düşünceler ile giden bir klinik alt tip tanımlanmıştır (15). Yapılan çalışmalarda %5 ile %25,5 sıklığında karşılaşıldığı bildirilmiştir. Bu psikiatrik tablonun görüldüğü Behçet hastalarında diğer nörolojik tutulum bulguları yoksa MRI bulguları özellik göstermeyebilir. Bu durum steroide bağlı gelişen psikotik tablo ile karışabilir (15). Klinik olarak spinal tutulum seyrek görülür (yaklaşık %15). Spinal tutulumlu olguların yaklaşık yarısında kognitif bulgular ve beyin sapı bulguları da mevcuttur, olguların önemli bir kısmı primer progresif paraparezi tablosu ile karşımıza çıkar (21). Ekstrapiramidal bulgular ve nöbet, görülebilen ama oldukça nadir olan nörolojik semptomlardır. Nadiren Stroke-benzeri epizodlar bildirilmiştir. İzole optik nörit, trigeminal nörit, 8. sinir tutulumu ile giden vakalar bulunmaktadır (15). Hastaların yaklaşık 2/3 ünde hastalık akut başlar. Akut atak birkaç gün içinde yavaş yavaş gelişir. Bazen orta derecede ateşi takiben ortaya çıkabilir. Ataklar çok net klinik verebileceği gibi, primer parankimal lezyonu olup, tekrarlayan atağı büyük serebral arter veya ven (dural sinüs) tutulumu şeklinde olan hastalarda seyir genellikle altta yatan sekel lezyona ilaveten 22

23 basamaksı kötüleşme şeklinde olur (2). Takip eden çalışmalarda küçük bir grupta hastalığın ataklarla başlayıp daha sonra ilerleyici özellik kazandığı gösterilmiştir (sekonder progresif) (1). Ayrıca ataksız başlayıp sürekli ilerleyici seyir gösteren bir grup hastada primer progresif tip olarak belirlenmiştir (1). Nörolojik bir yakınması olmadığı halde, nörolojik muayenede ve/veya laboratuar incelemelerinde patolojik bulgu saptanan hastalar da sessiz/subklinik/silik nörolojik tutulum olarak adlandırılmaktadır (1). Behçet hastalığında nörolojik tutulum yaşam kalitesini etkileyen önemli faktörlerdendir ve mümkün olduğunca erken tedavi edilmesi gerekmektedir. Shimizu tarafından yapılan bir çalışmada Behçet hastası olup nörolojik tutulumu olmayan ama nöro-behçet gelişim potansiyeli yüksek hastalarda ya CSF proteini yüksek bulunmuş ya da CSF de hücre saptanmıştır (2). Japonya da nörolojik tutulumu olmayan 170 Behçet hastasına yapılan bir otopsi çalışmasında %34 vakada SSS lezyonu saptanmıştır (2). Başka bir çalışmada %17 oranı ile takip edilen subklinik tutulum gösteren Behçet hastalarında 3,5 yıllık takip süresinde %16 oranında akut atak geliştiği gösterilmiştir (2). Dikkatli nörolojik muayene ve geniş nöropsikolojik inceleme bu hastalarda çok önem taşımaktadır. BOS, nöro-behçet hastalarında normal ya da patolojik olabilir. İzole intrakranyal hipertansiyon şeklinde ortaya çıkan vakalarda basınç yüksektir. Protein artışı ve hücre görülmesi parankimal tutulumlu nöro-behçet hastaları için spesifik BOS bulgusudur. Pleositoz, PMN ve bazende bunlara ilaveten lenfositler görülür. IgG indexi genelde artmıştır. Oligoklonal IgG bantları çok ender bulunur. Akut dönemde yapılmış BOS incelemesinin patolojik olduğu olgular kötü prognoz taşır (2). Yeni çalışmalarda kronik progresif tip nöro-behçet vakalarında ve atak dönemlerinde BOS ta IL-6 aktivitesinde, β 2 mikroglobulin düzeyinde yükselme saptanmaktadır (25). Nöro-Behçet olgularında nöroradyolojik görüntüleme yöntemlerinden manyetik rezonans görüntüleme (MR), bilgisayarlı tomografiye oranla çok daha duyarlıdır (3). Ataklı olgularda atak dönemindeki MR görüntüsü 23

24 tipiktir: beyin sapından bazal ganglia ve diensefalik yapılara uzanan tek, bazen iki yanlı lezyonlar saptanmıştır. En sık etkilenen bölge mesodiensefalik bileşke, bunu takip ederek 2. sıklıkla pontobulber bölgedir (54, 15). Bu bölgelerin neden daha fazla etkilendiği hep araştırma konusu olmuştur. Bir hipoteze göre mezensefalik, diensefalik ve pontin düzeyde venöz kollateral dolaşımın hemen hemen olmaması nedeniyle, vaskülite bağlı olarak küçük venlerin trombozu ile bu bölgede geniş lezyonları geliştiği ortaya konmuştur (40). Atak dönemi geçtikten sonra bu lezyon küçülür, aynı bölgede sınırları silik dağınık küçük lezyonlar görülebilir veya lezyon tamamen kaybolabilir. Bazen kitle etkisi yapabilir, ayırıcı tanıda beyin tümörleri ile ayrımında güçlük yaşanabilir. Hipotalamotalamik bölge, serebral hemisfer, serebellum, spinal kord daha az sıklıkla etkilenir (15). Beyin sapından bazal ganglia ve diensefalik yapılara uzanan lezyonları 2.sıklıkla ventrikül çevresi ak madde içindeki küçük, dağınık lezyonlar izler. Wechsler nöro-behçet hastalarında en sık tutulun bölgenin %70 sıklığı ile serebral beyaz cevher olduğunu, %60 oranında beyin sapının, %40 oranında bazal ganlia ve talamusun etkilendiğini iddia etmiştir (37). Serebral korteks ve serebellar tutulum oldukça nadirdir (38). En sık saptanan nörolojik bulgu olan piramidal bulgulara paralel olarak, beyin sapında ve internal kapsülde kortikospinal tractusun tutulumunun karakteristik bir özellik olduğu bildirilmiştir (37). Yapılan bir çalışmada nöro-behçet hastalarında parankimal tutulum 4 ana kategoriye ayrılmıştır: 1) Beyin sapından veya bazal gangliadan diensefalona uzanan geniş lezyonlar. 2) Periventriküler beyaz cevherde sınırları daha az belirgin geniş yayılan lezyonlar. 3) Periventriküler; dağınık, multipl beyaz maddede ventriküle komşu sinyal artışı odakları. 4) Nonperiventriküler; dağınık, multipl subkortikal veya derin beyaz cevherde ventrikülden uzak sinyal artışı odakları (38). Subkortikal bölgeyi etkileyen hemisferik lezyonlar daha çok temporal ve oksipital bölgeyi tutma eğilimindedir (54). MR lezyonları genel olarak T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens, T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens görülmektedir. Flair imajların jukstakortikal beyaz cevher lezyonlarına sensitivitesi daha yüksektir. MR Spektroskopi çalışmalarında lezyon alanında 24

25 laktik asit piki saptanmaz iken diğer major pikler normal saptanmıştır (43). Nöro-Behçet hastalarında SPECT çalışmalarında CT veya MR ile gösterilen etkilenme alanlarında hipoperfüzyon gösterilmiştir (40). Diffüzyon-ADC çalışmalarında, akut dönemde T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görülen lezyonların, kan-beyin bariyerinin bozulmasına bağlı gelişen vazojenik ödem sonucu Diffüzyon kesitlerinde hiperintens, ADC haritalamasında hiperintens veya normointens olduğu belirtilmiştir (43,61). İleri dönemlerde beyin sapı atrofisi (kortikal atrofi olmaksızın) ve 3.ventrikülde genişleme saptanabilir (21). MS ve SLE hastalarında kortikal atrofi olmaksızın beyin sapı atrofisi bildirilmemiştir (37). Dural sinüs oklüzyonu MRI ile gösterilebilir. Major vasküler patolojisi olan hastalarda anjiografiye gerek duyulabilir (39). Nöro-Behçet hastalarında, spinal kord tutulumu iki veya daha fazla vertebra segmenti boyunca uzanan posterolateralde, asimetrik tutulum şeklindedir. Sıklıkla torakal ve servikal spinal kord seviyesinde tutulum görülür. Posterolateral tutulum ile paralel olarak hastalar başlangıç semptomu olarak duyusal semptomlar vermesine karşılık, bazen motor tipte üst beyin sapı tutulumu bulguları şeklinde de ortaya çıkabilir (54). Tablo-5 MRI ile gösterilen lezyon sıklığı (İ.Ü. İstanbul Tıp Fak.) (2) Lezyon tipi Sıklık Mesencephalon-diensefalik yapı % 36 Bazal ganglia lezyonu % 26 Beyaz maddede multipl hemisferik lezyonlar(periventriküler değişiklikler) % 16 Beyin sapı atrofisi % 20 25

26 Spinal kord lezyonu % 12 Uyarılmış potansiyeller, nöro-behçet hastaları için tartışmalıdır. Primer motor CNS etkilenmesi olan semptomatik ve asemptomatik hastalarda santral motor ileti zamanlarında uzama olabilir. Nörolojik tutulum olmayan Behçet hastalarına yapılan bir çalışmada %31 BAEP (Beyinsapı işitsel uyarılmış potansiyeller), %25 VEP (Görsel uyarılmış potansiyeller), %28 oranında MEP (Magnetik uyarılmış potansiyeller) anormallikleri saptanmıştır (Stisgsby et al ) yılında Türkiye de nörolojik tutulumu olmayan Behçet hastalarına yapılan bir çalışmada P300 latansında uzama ve motor yanıt cevap süresinde uzama saptanmış olup, yine Türkiye de yapılan başka bir çalışmada da nörolojik tutulum olmayan Behçet hastaları ile kontrol grup arasında fark bulunamamıştır. Yine de belirtilmelidir ki, P300 uzamı latans bulguları subklinik Behçet hastaları için yol gösterici olabilir (28, 26). Nöro-Behçet sekel lezyonlar bırakan bir hastalıktır ve bu yaşam kalitesini oldukça etkiler. Yaşam kalitesini olumsuz etkileyen faktörler 26

27 arasında atak sayısının 2 olması, parankimal tutulum (özellikle beyin sapı tipi tutulum), anormal CSF bulguları, akut dönemdeki yüksek basınç bulguları, MRI da beyin sapından bazal ganglia ve diensefalona uzanan tutulum, kortikosteroide bağlı semptomların olması ve progresif (primer veya sekonder) seyirdir (2). 120 nöro-behçet hastasına yapılan başka bir çalışmada tanıda gecikilmesi, başlangıç nörolojik kliniğin şiddeti (özellikle spinal kord tutulumu), yüksek remisyon ve kötüleşme oranı, ataklar arası süre, tedaviye başlanma süresi, genç başlangıç yaşı, BOS ta yüksek pleositoz ve HLA-B51 pozitifliği kötü prognoz ile ilişkili bulunmuştur. Normal BOS bulgusu, sekonder veya non-parankimal tutulum ve atak sayısının 2 den az olması iyi prognoz ile ilişkilidir (2). Tanı/ayırıcı tanı: Nörobehçet sendromu ayırıcı tanısına ileride ayrıntılı yer verilmekle birlikte Behçet hastalığı tipik klinik triadına rağmen bazı inkomplet vakalar ve atipik prezentasyon gibi durumlarda bazı hastalıklar ile karışabilmektedir. Behçet hastalığı ayırıcı tanısında yaygın konnektif doku hastalıkları (RA, JRA, SLE, Skleroderma, PAN, Wegener, Temporal arterit) yer almaktadır (5). Özellikle kronik sistemik hastalıklar ile ilişkili tekrarlayan aftöz stomatit varlığında SLE ve Çöliak hastalığı ayırıcı tanıda düşünülmelidir (5). Seronegatif spondiloartropatiler (Ankilozan Spondilit, Reiter, Psöriyazis, İnflamatuar bağırsak hastalıkları, Whipple vs) ve özellikle de oral aft ve genital ülserlerin görülebildiği, eroziv artritin ve üretrit, sakroileitin eşlik ettiği Reiter sendromu akla gelmelidir (60). Eritema nodosum, üveit, artraljinin görüldüğü ama genital ülserin rastlanmadığı Sarkoidoz da ayırıcı tanıda yer almaktadır (60). Ailesel Akdeniz Ateşi, Hiper IgD Sendromu periodik ateş, stomatit, farenjit, servikal adenit ile karakterize olup, Behçet hastalığının başlangıcında çocuklarda görülen tekrarlayan yüksek ateş tablosu ile karışabilir. Ayrıca, tekrarlayan orogenital ülserasyon ile karakterize deri lezyonları ile giden büllöz deri hastalıkları ve eritema multiforme akılda tutulmalıdır. 27

28 Bilinen Behçet hastalarında nöro-behçet tanısının konması daha kolay gibi görünmektedir. Ancak bir Behçet hastasının da diğer nörolojik hastalıklara yakalanabileceği unutulmamalıdır. Nörolojik tutulum varlığında erken tanı ve tedavi, Santral Sinir Sistemi patolojisini ve progresyonu önlemek açısından oldukça önemlidir (24). Nöro-Behçet sendromunun yukarıda anlatılan özellikleri ayırıcı tanıda çok yardımcı olmaktadır. Klinik tablo, yerleşim şekli ve özellikle MR bulguları diğer olasılıkları ortadan kaldırabilir veya ek incelemelerde ne kadar ileri gidilmesi gerektiği konusunda yol gösterir. Burada üzerinde durulması gereken en önemli konulardan biri özellikle diğer sistemik tutulumları nedeniyle immunsupresif tedavi altında olan bu hastalarda ateş başağrısı ve davranış değişikliği ile giden tabloya BOS'ta pleositoz (özellikle nötrofilik) da eşlik ediyorsa olası bir MSS infeksiyonunun dışlanması gerekliliğidir. Burada da varsa tipik MR bulguları ayırıcı tanıda kullanılabilir (21, 3). Behçet hastalığı bilinmeyen olgularda tanı, biraz daha güç olabilir. Ancak Türkiye gibi Behçet hastalığının sık görüldüğü ülkelerde nedeni saptanamamış MSS hastalıklarında Behçet hastalığı giderek daha sık akla gelmektedir. Özellikle yukarıda sayılan klinik gösteriler ve tipik MR bulguları olan hastalar sorgulandığında geçmişte Behçet hastalığına ait bulguların ortaya çıktığı saptanabilir veya enjeksiyon yerlerinde paterji reaksiyonu gözlenebilir. Behçet hastalığı kriterlerini doldurmayan olgular ise diğer bütün olasılıklar dışlandıktan sonra nöro-behçet olarak ele alınabilir (21). Eskiden beri multipl skleroz (MS) nöro-behçet ile ayırıcı tanıda sık sık gündeme gelmiştir. Kliniğinin ataklar ile seyretmesi, daha çok genç erişkinlerde görülmesi nedeniyle Multiple Skleroz ayırıcı tanıda yer almaktadır. MS te lezyonlar MRI da daha çok hemisferik beyaz cevherde görülür ve BOS ta orta derecede lenfositik pleositoz saptanır. MS de duyusal semptomlar ön planda iken, Behçet hastalarında motor bulgular ön plandadır. Behçet hastalarında görülen diğer sistem tutulumları MS te karşımıza çıkmaz (2,3). Aslında tanımlanan klinik, BOS ve MR özellikleri göz önünde 28

29 bulundurulduğunda bu iki hastalığın pek de karışmayacağı açıktır. Nitekim, Behçet hastalığında nörolojik tutulumu ilk kez tanımlayan Knapp da hastasında önce MS olduğunu düşünmüş, ancak hastanın erkek olması, duysal bulgularının bulunmaması, başka bir tanı arayışını gündeme getirmiş ve böylece Behçet hastalığında nörolojik tutulum görülebildiği belirlenmiştir (21). Genç yaşta görülen daha çok valvüler kapak hastalıklarına bağlı gelişen Serebrovasküler hastalıklar da Behçet hastalığı ayırıcı tanısında yer almaktadır (3). Primer Santral Sinir Sistemine ait tümörler de ayırıcı tanıda yer alır. Bazı vakalarda kontrast tutulum paterni ve tipik lokalizasyon bulguları ile Kranyal MR da ayırıcı tanıya gidilebilse de, bu durum bazen gereksiz cerrahi müdahalelere sebep olabilir (3, 44, 73). Behçet hastalarında, Kranyal MR lezyonları küçük damar hastalığı olması sonucu oluşan mikroinfarktlardan oluşabilir. Benzer lezyonlar Santral Sinir Sisteminin multifokal veya demyelinizan tutulumu ile giden hastalıklarda da olabilir (Sarkoidoz, Multipl Skleroz, Sistemik Lupus Eritematozis gibi diğer vaskülitik hastalıklar). Ayırıcı tanıda Behçet hastalığı major bulgularının varlığı çok yardımcıdır (19). Özetle, nöro-behçet kuşkusu ile izlenen bir hastada mutlaka kranyal MR ve BOS incelemesi yapılmalıdır. Klinik tablo gerektiriyorsa spinal MR ve olanaklar elveriyorsa kognitif tutulumu belgelemek açısından nöropsikolojik değerlendirme de yapılabilir. Eğer Behçet hastalığı bilinmiyorsa, sistemik Behçet bulguları açısından ayrıntılı bir sorgulama, genital muayene (aktif lezyon bulunmasa bile genital ülserler genellikle skar bırakır) ve paterji testi yapılmalıdır. Tablo-6 Nörobehçet MS Cins erkek baskınlığı Kadın baskınlığı 29

30 Motor ve duyusal tutulum motor ağırlıklı duyusal ağırlıklı BOS PMN, OCB(-) LYM, OCB(+) MRI bulguları beyin sapından bazal ganglia ve para/peri ventriküler bölgeye uzanan Periventriküler Nörobehçet Hastalığında tanıda önemli ipuçları: (2) Genç, erkek Behçet hastalığı öyküsünün olması veya olmaması Baskın motor/mental klinik tablo BOS ta PMN Etyoloji ve Patogenez: Behçet hastalığının etyolojisi henüz bilinmemektedir. Ancak çeşitli dönemlerde birçok değişik teori üzerinde durulmuştur: 1) İnfeksiyoz: Hastalığı ilk tanımlayan Behçet sorumlu etkenin bir virüs olabileceğini öne sürmüştür. Daha sonra, tüberküloz, sifilis gibi çeşitli infeksiyoz etkenler sorumlu tutulmuş, ancak yeterli kanıt elde edilememiştir (19). Uzun zamandan beri HSV-I infeksiyonunun tetikleyici rolü üzerinde durulmaktadır. Bir çalışmada Behçet hastalığı olgularının periferik kan hücrelerinde HSV-I genomu gösterilmiştir (12). Ayrıca, Behçet hastalığında HSV-l'e karşı bozulmuş hücresel yanıt olduğu öne sürülmüşse de, bu konuda çalışmalar halen sürmektedir (19, 12). Bunun dışında, bakteriyel etkenlerden Streptokoklar da olası tetikleyici ajan olarak ilgi görmektedirler. Ağız hijyeni bozukluğu, üst solunum yolu infeksiyonu sıklığı gibi faktörlerin Behçet hastalığında fazla görülmesinin yanı sıra, Behçet hastalığında bazı streptokok 30

31 suşlarına karşı antikorların daha sık görülmesi ve intradermal uygulanan streptokok antijenlerinin gecikmiş aşırı duyarlık reaksiyonuna yol açmaları, bu konuya yönelinmesini sağlamıştır Ayrıca Behçet olgularından elde edilen stres proteinlerinin ("heat-shock" proteinleri), Str. sanguis ile çapraz reaksiyon gösterdiği, 65 kd stres proteinlerini tanıyan monoklonal antikorların Behçet olgularının mukozal homojenatı ile ve streptokok suşları ile reaksiyon verdiği, ve yine 65 kd stres proteinlerinin farede üveitojenik olduğu gösterilmiştir (12,25). 2) Genetik: Bölgesel farklılıklar göstermekle birlikte, Behçet hastalığı ile HLA B5, özellikle HLA B51 ilişkisi uzun zamandır bilinmektedir. Bazı bölgelerde normal nüfusla karşılaştırıldığında çok yüksek oranda (Türklerde %84.6, Japonlarda %57 oranında) pozitif bulunmuştur (5,50). Buna karşılık batılı olgularda bu denli yüksek pozitiflik yoktur. HLA B 51 ile bu kadar kuvvetli bir ilişki olmasına rağmen ailesel olguların seyrek olması (%2-12 civarında) dikkat çekicidir. Türk olgularda ailesel özelliğin %8-9 oranında bulunduğu bildirilmiştir. HLA-B51 normal populasyonda %10-20 oranında pozitiflik göstermekle birlikte, HLA clas 1 antijeni olan B51 in varlığı CD8+ Sitotoksik Supresör T hücreleri için endojen antijen sentezi yapmaktadır (12). Ayrıca, HLA-B51 (+) olan Behçet hastalarında göze çarpan nötrofil fonksiyon bozukluğu saptanmıştır (25). Fas ta 86 Behçet hastası üzerinde yapılan bir çalışmada HLA-B51 pozitifliğini 2.sıklıkla HLA-B15 pozitifliğinin izlediği saptanmıştır (18). Ailesel olgularda HLA A2 alelinin sık olduğu bazı çalışmalarda gösterilmişse de tüm serilerde doğrulanmamıştır yılında Japonya da yapılan bir çalışmada Behçet hastalığının TNF (tümör nekroz faktör) promotor bölge alelleri ilişkisi bildirilmiştir. Promotor alandaki TNFB 1 ve TNFB 2 adında 2 muhtemel alel ile ilişkiden bahsedilmektedir. Bu alellerle ilişkili olarak lökositlerde yüksek oranda TNF üretimi, yoğun ve uzamış enflamatuar yanıt ortaya çıkmaktadır (19). Ayrıca Behçet hastalarında mukozal epitel hücrelerinde bulunan MHC class 1 chain related (MIC) gen ile ilişki de saptanmıştır. Mizuki ve Ohno, Behçet hastalarında 6. kromozomda HLA-B bölgesi ile TNFα geni arasında 31

32 MICA (MHC class 1 related) geni ile ilişkiyi bildirmiştir (57). MICA, Behçet hastalarındaki 2. gen olarak bildirilmekle birlikte olup, γ δ T ve Natürel killer hücrelerini stimüle ettiği gösterilmiştir (12) yılında da retinal venöz oklüzyonu olan hastalarda 1. kromozomdaki Faktör V Leiden gen mutasyonu arasındaki ilişki saptanmıştır (19). Behçet hastalarında diğer bir otoantijen Retinal-S antijenidir. Bu protein retinada bulunmakta olup, üveite bağlı destruktif doku hasarı sonrası immun cevap olarak görülmektedir (12). 3) İmmünolojik: Etkeninin gösterilememiş olması, alevlenmelerle giden seyri, immunosupresif tedaviye cevabı, baştan beri hastalığın gelişiminde immünolojik mekanizmaların rol oynadığını düşündürmüştür (50). Bugün bu konuda elimizde daha çok veri vardır ancak konu hala tam olarak aydınlatılmamıştır. Hastalığın özellikle alevlenme dönemlerinde akut faz cevabının oluştuğu (sedimentasyon hızlanması, CRP, α 2 makroglobulin artışı) bilinmektedir (5). Ayrıca kompleman düzeyleri genelde artmakta (C1, C2, C3, C4), buna karşılık sekretuvar kompleman azalmaktadır. Vaskülitik infiltrasyon görülen damar duvarlarında zaman zaman IgG, IgM, IgA birikimleri de görülmüş, ancak bu, Behçet hastalığını bir immunkompleks hastalığı olarak ele almak için yeterli bulunmamıştır. Behçet hastalarında nötrofil kemotaksisinin arttığı uzun zamandır bilinmektedir. Aktif hastalıkta nötrofil fonksiyonları da artar (12). Behçet hastalarında lenfosit fonksiyonlarında bozukluk olduğu uzun zamandır düşünülmektedir. Özellikle cilt lezyonlarında baskın olan hücrenin T lenfosit olması, Behçet hastalığının bir T hücre hastalığı olma olasılığını düşündürmektedir. Enüklee gözlerde hücresel infiltrasyonun büyük çoğunluğunun CD4+ T hücreleri olduğu gösterilmiştir (11,25). Eskiden Behçet hastalığında B lenfositlerinin baskılandığı, T lenfositlerinin arttığı ancak fonksiyonlarının bozulduğu düşünülürken, bir çalışmada periferik kanda tüm T lenfositlerinin (CD3+) azaldığı, ancak bu azalmada başlıca 32

33 payın CD4+ lenfositlere ait olduğu, CD4/CD8 oranının ters döndüğü gösterilmiştir. Son çalışmalarda CD4+, CD8+ T hücreleri, T hücre reseptörü Vβ subünitesinin arttığının göstermiştir (12,57,60). Naturel killer hücre aktivitesi azalmaktadır. B hücre sayısı normal olmakla birlikte, bu hücrelerin hastalık aktivasyonu ile CD13, CD33, CD80 ve hafıza markerı olan CD45RO salınımının arttığını ortaya koymuştur (12). Ancak, Behçet hastalarında PPD cevabı normal bulunmuştur. Behçet hastalığında sitokinlerin (özellikle IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF α ve soluble IL-2 reseptörü) düzeyleri, hastalık aktivitesi ile ilişkileri, ve in vitro salgılanım özellikleri ile etkileri oldukça yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. Ancak henüz bu konuda net ve tutarlı bir sonuca varılamamıştır. Son çalışmalarda Th 1 tip proinflamatuar sitokinlerden IL-1β, IL-2, IL-8, IL-10, TNFα nın yapımının arttığı saptanmıştır (15,50,57). Behçet hastalığı erken dönemlerden beri immünolojik bir hastalık olarak ele alındığından, otoantikorlar da ilgi çekmiştir. 1963'te Behçet hastalığında oral mukozaya karşı otoantikorlar gösterilmiştir. Halen bu konu araştırılmaktadır, ancak vasküler ve nonvasküler Behçet hastalıklarında yaygın olarak endotelyal hücrelere karşı non-litik antikorlar bulunmaktadır (12). Arteriyel ve venöz trombozun sık görülmesine karşın antikardiyolipin antikorları ile de tutarlı bir sonuç elde edilememiş; yüksek bulunan olgular olmakla birlikte, büyük serilerde anlamlı artış saptanmamıştır. Az sayıda olguda ANA pozitifken, ANCA ve RF negatif bulunmuştur. Ayrıca bazı olgularda düz kas antikorları yüksek bulunmuştur. Tedavi: Günümüzde hastalığın kesin tedavisini sağlayacak bir yöntem henüz bulunmamıştır. Ancak, immunsupresyonun hastalık bulgularını gerilettiği, ağır gidişi durdurduğu veya yavaşlattığı, remisyon dönemlerini uzattığı bilinmektedir. Kortikosteroidlerin kullanılmaya başlamasıyla, önceden çok yüksek olarak bildirilen ölüm sıklığı azalmıştır. Yine de hastalığın doğal 33