1 KETAMİNLE GENEL ANESTEZİ

Transkript

1 KÖPEKLERDE MİDAZOLAM VE 1 KETAMİNLE GENEL ANESTEZİ Erol Güçlü GÜLANBER * Ayhan BAŞTAN ** İbrahim TAŞAL *** Mustafa AKTAŞ * Nuri ARIKAN * Generale Anesthesia in Dogs with Midazolam and Ketamine Summary : In this study, midazolam-ketamine anesthesia was applied in 15 dogs. Heart rate, respiratory rate and rectal temperature were taken during preanesthetic and anesthetic periods. Also blood samples were taken for complete blood count and blood biochemical values during preanesthetic and anesthetic periods. Because of the invariable status in physiological function and blood values, midazolam -ketamine anesthesia very useful and safe in dogs. Özet : Bu çalışmada 15 köpeğe midazolam-ketamin hidroklorür kombinasyonuyla anestezi uygulandı. Anestezi öncesi ve anestezi sırasındaki kalp sayısı, solunum sayısı ve rektal ısı not edildi. Ayrıca anestezi öncesi ve anestezi sırasında kan örnekleri alınarak hemogram ve kan serum değerleri incelendi. Gerek fizyolojik fonksiyonlardaki, gerekse kan profilindeki stabil durum göz önüne alındığında midazolamketamin anestezi kombinasyonunun köpeklerde güvenli olarak kullanılabileceği ortaya çıkmaktadır. GİRİŞ Veteriner hekimlikte operatif girişimler için çeşitli genel anestezikler kullanılmaktadır. Bu anestezik ilaçlardan biri de ketamin hidroklorürdür. Ancak ketamin tek başına kullanıldığında ideal bir genel anestezik olmaması nedeniyle premedikasyon uygulanması gerekmektedir. Premedikasyonun uygulanmasıyla anestezi indüksiyonu kolaylaşır, indüksiyon ajanının daha az dozda kullanılmasına olanak sağlar, anesteziye bağlı yan etkiler azalır, anesteziden uyanma çok *İ.Ü. Veteriner Fakültesi, Cerrahi Anabilim Dalı, Avcılar, İstanbul ** A.Ü. Veteriner Fakültesi, Doğum ve Jinekolojik Hastalıklar Anabilim Dalı, Dışkapı, Ankara. ***Y.Ü. Veteriner Fakültesi, Doğum ve Jinekolojik Hastalıklar Anabilim Dalı, Van.

2 2 sessiz olur. Premedikasyon amacıyla kullanılan ajanlardan biri de benzodiazepin türevi ilaçlardır. Bunlardan en fazla kullanılanları diazepam ve midazolam dır. Ketamin Hidroklorür Ketamin, hidroklorür tuzudur ve ph sı 7.5 dir. Beyaz renkte, kokusuz kristalize bir toz olup, fenisiklidin türevidir. Suda kolay çözünür ve normal ısıda stabildir. Ketamin nöroleptanaljezi ile karakterize bir genel anestezi meydana getiren dissosiyatif bir anesteziktir. Ayrıca küçük hayvanlarda anestezi indüksiyonunu sağlamak için de kullanılır. Anestezi indüksiyonu için kedilerde kas içi olarak uygulanabilirse de, hem kedilerde hem de köpeklerde damar içi olarak kullanıldığında çok daha etkilidir (3,12,13,24,26,27,28). Organizmaya verildikten sonra süratle yağ doku, karaciğer, beyin ve tüm vücut dokularına dağılır. Yarılanma ömrü insanlarda 2-3 saat, köpeklerde 1 saat ve kedilerde 30 dak. İle 1.5 saat arasındadır (3,10,11). Köpeklerde ketamin öncelikle karaciğer metabolizması ile elimine edilir. Karaciğerde metabolize edilip açığa çıkan ve % 10 anestezik etkisi olan birinci metabolit daha sonra % 1 anestezik etkisi olan ikinci metabolite dönüşür. Bu metabolit de çoğunlukla safra ile atılır (11). Ketamin ile anestezide kas tonusu artar, spontan hareketler ve hatta konvülziyonlar görülür. Bu etkiler özellikle ketaminin tek başına kullanılmasında ortaya çıkmaktadır. Glikojenezisi artırdığı için kan şeker düzeyini de artırır. Ayrıca indirekt sempatomimetik etkilere sahip olup kalp atım hızını, kapasitesini ve arteriyel kan basıncını artırır (3,11,12,22). Ketamin kısmen iyi bir analjezik ve antiaritmiktir. Bu nedenle diğer anestezik ilaçlara oranla çabuk indüksiyon gereken durumlarda risksiz oluşuyla bir üstünlük taşır (11, 12). Geçici olarak solunumu deprese edebilir ve bazı hastalarda apneye neden olabilmektedir. Larenks ile bronşların spazmını ve öksürük refleksini en aza indirir. Yutkunma refleksini ortadan kaldırmadığı için anestezi sırasında salya ve bronş sekresyonunun yutulmasına olanak verir. Bu

3 3 nedenlerden dolayı üst solunum yolu obstrüksiyonu ya da akciğer hastalığı bulunan anestezi hastalarında seçilebilecek bir ajandır (11, 26 ). Ketaminin yan etkileri kas tonusunun artması, tonik ve klonik konvülziyonlar, oryantasyon bozukluğu ve taşikardidir. Tüm bu yan etkiler doza bağlı olup, dozun iyi ayarlanması ya da metidon, asepromazin, klorpromazin ya da atropin ile birlikte kullanılmasıyla en aza indirilebileceği belirtilmektedir (3,9,13,25,26,27,28,29). Ketamin hidroklorür deri altı, kas içi (i.m.) ve damar içi (i.v.) yollarla verilebilmektedir. Çoğunlukla köpeklerde ketaminin i.m. yolla önerilen dozu mg/kg 'dır. Ancak bu doz hayvan türü, yapılacak uygulamalar, preanesteziklerle beraber ya da tek başına kullanılmasına göre farklılık göstermesine karşın mg/kg i.m. olarak belirtilmektedir (3,11,12,27,28,29). Damar içi yolla uygulanmasında daha hızlı bir etki görülür ve anesteziden çıkış da i.m. uygulamaya göre daha çabuktur. Yine i.v. yolla uygulanan ilaç miktarı da mg/kg olup, i.m. uygulamaya göre oldukça daha azdır. Ketamin in i.m. uygulamaları ağrılıdır. Ayrıca i.v. olarak ketamin uygulamasının kalp fonksiyonlarına olan etkisinin çok az olduğu belirtilmektedir (3,10,12,25,29). Ketamin hidroklorür dolaşımdaki kateşolaminleri artırdığı için renal ve intrarenal kan akışını etkiler. Ancak barbitüratlarla karşılaştırıldığında bu etkinin daha az olduğu görülür. Yine arteriyel kan basıncı ve serebral kan akışını artırdığı için kafa travması geçiren ya da intrakraniyal basıncı artmış hastalarda konvülziyonlara neden olur. Ketamin, glaukom ve kalp yetmezliği olan hastalarla, organik fosforlu bileşiklerle sağaltım görenlerde kullanılmamalıdır (11,28). Midazolam Midazolam suda eriyebilen ve ticari olarak HCl tuzu olarak 3.5 ph'da stabil yeni bir benzodiazepin'dir. Midazolam'ın i.m. emiliminin tam olması, dağılım ve atılımının çabuk olması

4 4 dolayısıyla etki süresi de kısadır. Ayrıca protein bağlamaz ve önemli metabolitleri de yoktur. Bu farmakokinetik özellikler nedeniyle infüzyon için uygun bir ajandır (4,10,16, 30 ). Midazolam'ın yarılanma ömrü insanlarda dakika arasındayken, köpeklerde bu süre 2-11 dakikadır. Tamamının atılımı ise insanlarda 2-3 saat iken köpeklerde saat arasında olmaktadır ( 10). Pratikte i.v. yoldan ilaç uygulanmasının mümkün olmadığı ve çabuk etkinin istendiği olgularda i.m. yolla midazolam uygulanması önerilebilmektedir (7,8 ). Limbik sistemin depresyonu ile orta derecede sakinleştirici bir etki, postsinaptik refleks aktivitesini azaltarak kas relaksasyonu, minimal merkezi sinir sistemi depresyonu ile çoğu hayvanda antikonvülzan etki yapmaktadır (10 ). 20 mg/kg i.v. dozunda verilen midazolam ile köpeklerde interdigital refleksin değişmeden kaldığı, anal refleksin orta derecede azaldığı, solunum hızının anlamlı derecede arttığı ve rektal ısının yaklaşık 1 0 C düştüğü belirtilmektedir (5). Yine midazolam-ketamin kombinasyonu ile anestezi sonrasında sıklıkla kas spazmlarının geliştiği de gözlenmiştir ( 14 ). İnsanlarda midazolam, indüksiyon ajanı, sedatif ve subanestezik dozlarda hipnotik olarak 3 temel kullanımı bulunmaktadır. Sağlıklı küçük hayvanlarda midazolam'ın tek başına i.v. ya da i.m. olarak uygulanması ile anestezi indüksiyonu sağlanmaz. Veteriner hekimlikte midazolam ketamin ile ya da thiobarbitüratlar, thiamylal ya da thiopental ile kombine olarak uygulanır. Bu gibi durumlarda primer ajanın dozu azaltılır ve ketamin uygulamasının ardından kas tonusunun artışını ortadan kaldırır. Ketamin 10 mg/kg dozunda, midazolam 0.2 mg/kg dozunda ayrı enjektörlerde hazırlanır. Primer ajanın toplam dozunun 1/4'ü i.v. olarak enjekte edildikten sonra midazolam'ın % 25 ile % 50'si enjekte edilir. Eğer anestezi seviyesi istenildiği gibi değilse sn. sonra geri kalan doz verilir (16,32).

5 5 Midazolam-Ketamin kombinasyonu i.v. bolus ya da infüzyon şeklinde köpeklerde uygulandığında minimum kalp ve solunum etkileri bulunmaktadır (17,18,32 ). Midazolam i.m. uygulandığında çok iyi emilir. 10 mg/kg ketamin- 0.2 mg/kg midazolam kombinsayonu ile kedilerde küçük girişimler ya da radyografi için kullanıldığı belirtilmektedir (16). Isofluran anestezisi sırasında ise midazolam-ketamin kombinasyonunun dikkatli bir şekilde kullanılması gerektiği ve yavaş infüzyon uygulamasının hızlı bolus uygulamasından daha güvenilir olduğu bildirilmiştir ( 18 ). Başka bir çalışmada köpeklerde midazolam'ın 1 mg/kg'a uygulanmasıyla orta dereceli davranış bozukluklarına neden olduğu bildirilmiştir. Kedilerde de midazolam'ın tek başına i.v.- i.m. yolla uygulanmasıyla davranışlarda bağırma, huzursuzluk, yaklaşmada güçlük gibi yan etkiler gözlenmiştir. Midazolam'ın davranışlar üzerine olan etkilerinin uygulamadan sonraki 2 saat içinde olduğu belirtilmektedir ( 6,7,16,31 ). Midazolam'ın intranasal uygulamaları ile daha yüksek konsantrasyonlara çıktığı ve daha hızlı absorbe edildiği bildirilmiştir (21). Diazepam-ketamin ile midazolam-ketamin kombinasyonlarının karşılaştırıldığı bir çalışmada her iki kombinasyonun da kullanışlı olduğu, midazolam'ın diazepam'a göre çok az avantajının olduğu öne sürülmüştür (15). Bu çalışmada rutin operatif olgularda midazolam ve ketamin kombinasyonu ile yapılan anestezinin denenmesi, özellikle damar içi uygulamanın mümkün olmadığı durumlarda diazepam'ın avantajlarının tümünü aynı grupta olması nedeniyle kendinde barındıran midazolamı meslektaşlarımıza tanıtmak ve pratiğe aktarılması amaçlanmıştır.

6 6 Materyal ve Metod Çalışma materyalini Gemlik Askeri Veteriner Okulu ve Eğitim Merkezi Komutanlığı, Klinik Servis'ine çeşitli operatif girişimler için getirilen değişik yaş, ırk ve cinsiyette 15 köpek oluşturdu ( Tablo 1 ). Olgu No Irk Yaş Cinsiyet 1 AÇ 8 D 2 AÇ 7 D 3 AÇ 8.5 D 4 AÇ 7 D 5 D 12 E 6 TÇ 9 E 7 TÇ 8 D 8 D 6 E 9 TÇ 6.5 D 10 AÇ 7 D 11 AÇ 7 D 12 TÇ 8 D 13 AÇ 8.5 D 14 TÇ 10 E 15 TÇ 12 E Tablo 1. Olguların ırk, yaş ve cinsiyetleri. ( AÇ : Alman Çoban, TÇ : Türk Çoban, DO : Doberman, D: Dişi, E: Erkek ) Tüm hayvanlara premedikasyon amacıyla 0.2 mg/kg dozunda midazolam ( Dormicum ampul-5 mg /15 mg- Roche ) i.v. olarak uygulandı. Daha sonra operasyon için gerekli hazırlıkları yapılan hayvanlara yine i.v. olarak 10 mg/kg dozunda Ketamin HCl (Ketalar flakon 10 ml.- 50 mg/ml.-eczacıbaşı ) uygulandı. Operasyon süresinin uzadığı durumlarda Ketamin HCl ilk yapılan dozun 1/2'si oranında tekrarlandı. Hayvanların tümünden premedikasyon öncesinde ve ketamin anestezisi sırasında v. cephalica antebrachium' dan hemogram için EDTA'lı tüplere, kan serum değerleri için de silikonlu tüplere kan örnekleri alındı. Solunum ve kalp atım sayıları ile rektal ısı, midazolam

7 7 yapılmadan önce ve ketamin enjeksiyonundan yaklaşık 15 dakika sonra kaydedilerek bu kombinasyonla yapılan anestezinin solunum, dolaşım ve ısı merkezine etkileri gözlenmiştir. Hayvanların tümünde operasyon sırasında kas gevşemesi, viseral ağrı ve operasyonun gerçekleştirilmesinde anestezinin bir zorluk ortaya çıkartıp çıkartmadığı gözlendi. kullanıldı. Hemogram için Coulter STKS, kan serum değerleri için de Technicon RA 1000 cihazları İstatistik değerlendirmelerinde Student t-testi kullanıldı. Bulgular Köpeklerin premedikasyon öncesi ve anestezi sırasındaki kalp ve solunum sayıları ile vücut ısısına ait ortalama değerler Tablo'1'de; yine premedikasyon öncesi ve anestezi sırasındaki hemogram ve kan serum değerlerinin ortalamaları da Tablo 3' dedir. Tablo 2. Anestezi öncesi ve anestezi sırasında solunum, kalp ve vücut ısısı değerleri. ( x: ortalama değer, Sx: standart hata, " : istatistiksel açıdan önemsiz, * : istatistiksel açıdan önem derecesi ) n=15 Anestezi öncesi Anestezi sırasında P derecesi x ve Sx x ve Sx Solunum sayısı /dakika 25.2 ± ± 4.57 p>0.05" Kalp sayısı /dakika 95.4 ± ± 7.35 p>0.05" Vücut Isısı / o C * 38.5 ± ± 0.63 P<0.05 *

8 8 Tablo 3. Anestezi öncesi ve anestezi sırasında hemogram ve kan serum değerleri ( x: ortalama değer, Sx : standart hata, ": istatistiksel açıdan önemsiz, * : istatistiksel açıdan önem derecesi ). n=15 Anestezi Öncesi Anestezi Sırasında p değeri ( x ve Sx ) ( x ve Sx ) Eritrosit sayısı ( 10 6 / mm 3 ) 5.7 ± ± 0.60 p>0.05" Lökosit sayısı ( 10 3 / mm 3 ) 8.2 ± ± 1.77 p>0.05" Trombosit sayısı ( 10 3 / mm 3 ) ± ± p>0.05" Hematokrit ( % ) * ± ± 4.57 P<0.05 * Hemoglobin ( g / dl ) 15 ± ± 2.13 p>0.05" Glukoz ( mg / dl ) 74.6 ± ± p>0.05" Üre ( mg / dl ) 36 ± ± p>0.05" Kreatinin ( mg / dl ) 1.02 ± ± 0.21 p>0.05" T.Protein ( g / dl ) 5.92 ± ± 1.45 p>0.05" AST ( U / L ) 25.4 ± ± 9.90 p>0.05" ALT ( U / L ) 47.2 ± ± 7.87 p>0.05" ALP ( U / L ) 53.4 ± ± p>0.05" GGT ( U / L ) 4.2 ± ± 2.01 p>0.05" CK ( U / L ) ± ± p>0.05" LDH ( U / L ) 65 ± ± p>0.05" Anestezi öncesi ile anestezi sırasındaki değerler karşılaştırıldığında solunum ve kalp atım sayısı istatistiksel olarak değişmezken ( p>0.05 ), vücut ısısı anlamlı olarak azalmıştır ( p < 0.05) ( Tablo 1). Midazolam enjeksiyonunu takiben belirgin bir sedasyon izlenememiştir. Buna rağmen ketamin enjeksiyonundan sonra anesteziye giriş stressiz olmuş, anestezide herhangi bir komplikasyonla karşılaşılmamış, operasyonlar rahatlıkla yapılabilmiştir. Ortalama olarak yumuşak doku operasyonlarının yapılmasına izin verebilen 30 dakikalık bir anestezi süresi elde edilmiştir. Ancak operasyon süresinin uzadığı durumlarda ketamin ilk uygulanan dozun yarısı kadar tekrarlanarak bu süre toplam bir saate kadar çıkmıştır. Olguların anestezi öncesi ve midazolam-ketamin anestezisi sırasındaki kan değerlerine bakıldığında anestezi sırasında sadece hematokrit yüzdesinin istatistiki açıdan önemli derecede azaldığı ( p < 0.05 ) görülmüştür ( Tablo 3 ). Anestezi öncesi ve midazolam-ketamin anestezisi sırasındaki kan serum değerleri incelendiğinde ise istatistiksi açıdan önemli bir değişim bulunmamıştır.

9 Tartışma ve Sonuç 9 Genel anestezide premedikasyon ve bazal anestezik olarak kullanılan ajanların organizmada en az toksisiteye sahip ve organizmanın çeşitli sistem ve dokularında en az düzeyde patolojik değişiklik yaratacak ajanlar olmaları istenir. Bunun dışında temel olarak hayvanın anesteziye girişini ve anesteziden uyanma döneminin kolay ve komplikasyonsuz olması o ajanların üstünlüklerini belirler. Bu özellikleri taşıyan ajanlar hayvanın kan ( hemogram ve enzimler ) ve fizyolojik fonksiyon ( kalp sayısı, solunum sayısı, vücut ısısı ) değerlerinde tehlike sınırını aşmayan değişiklikler yaparlar. Olgularımızın tümünde ketaminin yalnız uygulanmasıyla ortaya çıkabilecek komplikasyonların midazolamla oluşmadığını saptadık. Castro ve ark.'larının (5), bildirdiği gibi biz de vücut ısısının bu kombinasyonda düştüğünü tespit ettik. Diğer araştırıcılar (3) tarafından belirtilen diazepam ve ketamin kombinasyonunda da olduğu gibi viseral ağrının varlığı bu kombinasyonun dezavantajı olarak değerlendirilebilir. Bilindiği gibi kan, O 2, besin ve kanla birlikte seyreden maddelerin dokulara taşınmasında görev almaktadır. Bu arada CO 2 'i, hücresel metabolizma çıktılarını ve çeşitli yabancı maddelerin de( metabolit - buna en iyi örneklerden anestetik maddelerdir ) uygun eliminasyon organlarına dağılımını sağlar. Kırmızı kan hücreleri hemoglobin ( Hb ) içermekte ve bunlar O 2 ile bağlanmaktadır. Sonuçta bu O 2 oxyhemoglobin şeklinde periferik doku alanlarına taşınır. Oksijenin hemoglobin'e bağlanma oranı oxyhemoglobin dağılım eğrilerinin formu ile yakından ilgilidir. Genellikle sigmoid olan eğri ph, PCO 2, ısı ve 2-3-diphosphoglycerate (DPG) konsantrasyonları tarafından etkilendiği bilinmektedir (30). Bunun da yansıması anestezi sırasında hemoglobin seviyesindeki düşüşle hissedilebilmektedir. Fakat bu çalışmada böyle bir değişime rastlanılmamıştır. Hematokrit (Ht) ve total protein (TP) değerleri genellikle hemokonsantrasyon veya hemodilüsyon derecelerini saptamak amacıyla kullanılır. TP değerinin, plazma hacim değişimleri hakkında daha değerli bir bulgu olduğu kabul edilmektedir. Çünkü normalde Ht değer anatomik

10 10 ve dolaşım dinamikleri açısından bakıldığında türler arasında büyük değişimler gösterir. Aslında dalak PCV değişimlerinde ana rolü üstlenir ve splenokontraksyon üzerinde etkili olaylar karşısında büyük değişimler gösterip yanlış değerlere sebep olabilmektedir (2). Bunun yanında anestezi altında belli bir azalma gösteren perifer doku vaskülarizasyonu O 2 dağıtımını da düşürür. Ancak bu düşüş % 25'lerin altında olursa riskli kabul edilir. Elde edilen bulgulara bakıldığında TP ve Hb'deki düşüş istatistiksi olarak anlam teşkil etmemesine karşın, Ht'teki düşüş istatistiksi bakımdan anlamlıdır (p<0.05). Buna karşın bu düşüş hayvanlarda hayati bir risk oluşturmamaktadır. Bu durum operasyon sırasındaki hafif kan kayıplarına bağlanabilecek ufak değişimler olarak kabul edilmektedir (19). Ketamin'in özellikle anestezi sırasında hematokrit değerde azalmalara neden olduğu da bildirilmiştir (23). Sonuç olarak midazolam ve ketamin anestezinin köpeklerde güvenli olarak kullanılabilecek bir kombinasyon olduğu ortaya çıkmaktadır. Kaynaklar 1. Anon ( 1987) : The Veterinary Merck Manual Merck Co.Rahway.USA. 2. Aktaş, M. (1994) : Exploration Noninvasive des cytolyses musculaires experimentales et spontanees du chien par la creatine kinase Toulouse-Fransa. Doktora Tezi. 3. Arıkan, N.; Perk, E.C.; Bakır, B. (1993) : Köpeklerde Diazepam ve Ketaminle Genel Anestezi. U.Ü. Veteriner Fak.Derg. 12:3, Brown, S.A; Jacobson, J.D.; Hartsfield,S.M (1993) : Pharmacokinetics of midazolam administered concurrently with ketamine after intravenous bolus or infusion in dogs. J.Vet. Pharmacol.Ther. 16(4): Castro, G.B.; Massone, F.; Luna, S:P:L; Aquiar, A.J.A.; Curi, P.R. (1988) : Effects of midazolam on blood gas tension and acid-base balance in dogs. Ars-Veterinaria. 4:1, Court, M.H.; Greenblatt, D..J. (1992) : Pharmacokinetics and preliminary observations of behavioural changes following administration of midazolam to dogs. J.Vet. Pharmacol.Ther. 15:4, Court,M.H.; Greenblatt, D.J. (1991): Pharmacokinetics and preliminary observations of the behavioural effects of midazolam in dogs. J. of Vet. Anaesthesia. Special Supplement Erengül, A. ( 1992): Anesteziyoloji ve Reanimasyon Nobel Tıp Kitabevi. 2. Baskı.

11 11 9. Hall, L.W.; Clarke, K.W. (1983) : Veterinary Anesthesia Bailliere & Tindall. England. 10. Haskins, S.C. (1992) : Uptake and Distribution. In: Haskins,S.C.; Klide, A.M.: Opinions in Small Animal Anesthesia. Vet. Clin.of North Amer. : Small Anim. Pract. 22(2), Haskins, S.C. (1995) : Anesthetic management of patients with cardıopulmonary disorders. In : World Veterinary Congress Proceedings Tokyo-Japan. 12. Hellebrekers, L.J. (1994) : Induction of Anaesthesia. In: W.S.A.V.A. XIX. World Congress Proceedings. Durban Hellebrekers, L.J. (1994) : Anesthetic Premedication. W.S.A.V.A.. XIX. World Congress Proceedings, Durban Hellebrekers, L.J.; Sap, R,; van Wandelen, R.M. (1990): Intramusculary administered nonopiate anesthesia in dogs. A report on the use of ketamine/xylazine, tletamine/zolazepam, Ketamine/midazolam and metomidine. Tijdschr Diergeneeskd. 115 (14): Hellyer, P.W.; Freeman,L.C. Hubbell, J.A (1991): Induction of anesthesia with diazepamketamine and midazolam-ketamine in greyhounds. Vet.Surg. 20(2): Ilkiw,J.E. (1992) : Other potentially useful new injectable anesthetic agents. Vet.Clin.North Am.Small Anim.Pract. 22(2): Jacobson, J.D.; Hartsfield, S.M (1993) : Cardiorespiratory effects of intravenous bolus administration and infusion of ketamine-midazolam in dogs. Am.J.Vet.Res. 54: 10, Jacobson, J.D.; Hartsfield, S.M. (1993): Cardiovascular effects of intravenous bolus administration and infusion of ketamine-midazolam in isoflurane Am.J.Vet.Res. 54: 10, anesthetized dogs. 19. Kaneko, J.J. (1989) : Clinical Biochemistry of Domestic Animals. Academic Press Inc San Diego, New York, USA. 20. Ludders, J.W. (1995) : Management of Anesthesia in patients with renal disorders. In : World Veterinary Congress Proceedings Tokyo-Japan. 21. Lui,C.Y.; Amidon,G.L; Goldberg, A. (1991) : Intranasal absorption of flurazepam, midazolam, and triazolam in dogs. J.Pharm.Sci. 80 (12): Manzlano, C.F.; Manzlano, J.R. (1978) : The combination of Ketamin-HCl and acepromazine maleate as a general anesthetic in dogs. Vet. Med. and Small Animal Clinician. 73 :6, Perk, E.C.; Yücel, R. (1994) : Köpeklerde Genel Anestezi ve Kan Tablosu İlişkileri. İ.Ü. Vet.Fak.Derg. 20(1), Perk, E.C.; Gülanber, E.G. (1999): Anesteziyoloji ve Reanimasyon. Ders Notu.126. Teknik Yayınları. İstanbul

12 Simpson, G. (1994) : Practical Veterinary Nursing British Small Animal Veterinary Association. England. 26. Still, J. (1994) : Anaesthetic Considerations for Trauma and Shock. In : XIX. World Congress Proceedings. Durban Şanlı, Y.; Kaya, S. (1994) : Veteriner Farmakoloji ve İlaçla Sağıtım Seçenekleri Medisan Yayınevi. Ankara. 28. Şener, S. (1990) : Veteriner Klinik Farmakoloji ve Formüller Pethask Veteriner Hekimliği Yayınları. Gebze. 29. Tennant, B. (1994) : Small Animal Formulary Biritish Small Animal Veterinary Association. England. 30. Thurmon, J.C.; Tranquilli, W.J.; Benson;G.J. (1996) : Lumb & Jones' Veterinary Anesthesia. Williams&Wilkins. Baltımore. 31. Tranquilli, W.J.; Thurman, J.C.; Benson, G.J.; Gros, M. (1988) : Preliminary results in dogs administered midazolam and xylazine or a mixture midazolam, xylazine and butorphanol. Veterinary Surgery, 17:3, Turner, D.M.; Ilkhor, J.E.; Rose, R.J.; Warren, J.M. (1974) : Respiratory and cardiovascular effects of fıve drugs used as sedatıves in the dog. Australian Vet. Journ. 60: 6,