HÜCRE DÖNGÜSÜ. Ünite(#12)

Transkript

1 ünite 12 HÜCRE DÖNGÜSÜ Yrd. Doç. Dr. Berrin Zuhal ALTUNKAYNAK Hücrenin hayatında bir hücre bölünmesinden diğerine kadar geçen süre hücre siklusu (döngüsü) olarak bilinir. Gerek embriyonik gelişme, gerekse doğumdan sonra organizmanın büyümesi ve tamiri hücre bölünmeleri ile olur. Hücre bölünmesinde karyokinez (çekirdek bölünmesi) ve sitokinez (sitoplazmanın bölünmesi) olmak üzere iki temel olay vardır. Bazen sitoplazma bölünmeden, sadece çekirdek bölünür. Çekirdek zarı, nükleolus kaybolması DNA duplikasyonu gibi olaylar görülmez. Basitçe çekirdek uzar ve ortadan ikiye bölünür. Bu bölünmeye amitoz bölünme denir ve karaciğer hücreleri, megakaryosit, üriner sistem epitel hücreleri ve muhtemelen osteoklast gibi hücrelerde görülür. Hücrede genel olarak mitoz ve mayoz olmak üzere iki tip hücre bölünmesi vardır Mitoz Bölünme: Hücre siklusu başlıca interkinezis (interfaz) ve mitoz (M fazı) olmak üzere iki evreye ayrılır. İnterfaz evresiyse; G1, S ve G2 fazları olmak üzere 3 evreye ayrılabilir. Somatik hücreler mitoz bölünmeyle bölünür ve birbirine benzeyen, kromozom sayıları ana hücreye eşit iki yeni hücre oluşur (Şekil 12.1) Şekil2.Hücre siklusunu şematize etmektedir. (Langman s Medical Embriyoloji den esinlenerek yeniden çizilmiştir.) 1

2 a. G1 evresi (preduplikasyon, sentez öncesi evre): Mitoz bölünme sonrası yeni hücrenin hacminin arttığı evredir. Hızlı bir protein sentezi ve büyüme olur, böylece yavru hücre ana hücrenin büyüklüğüne ulaşır. Bu fazın geç dönemlerinde sentriol iki katına çıkar. b. S evresi (sentetik evre): DNA sentezinin yapıldığı safhadır, böylece DNA ikiye katlanır. Yaklaşık 7 saat sürer. DNA bağlayan protein olan histonlar sadece S fazında sentezlenir (diğer çekirdek proteinlerinin sentezinde ise böyle bir sınırlama yoktur). c. G2 evresi: Onarım ve hazırlık fazıdır. DNA sentezi bitmiştir, ancak RNA ve protein sentezi devam eder. Bu safhada mikrotübüllerde kullanılacak tubulin proteininin sentezi yanı sıra, mitozda kullanılacak enerjide üretilir. Hızlı bölünen hücrelerde 1 saat kadar kısa sürebilir. Hücre siklusu yaklaşık 20 saat sürer. Bunun da büyük kısmı interfazdaki büyüme için kullanılır. Uygun olmayan şartlarda bu süre uzayabilir. Hücrelerin bölünmeye hazırlık yapmadan kaldığı evre G0 fazı olarak bilinir. Bölünme açısından dinlenme evresi olarak bilinirse de aslında fizyolojik olarak hücrenin çok aktif olduğu bir dönemdir (Şekil 2). Şekil 2: Mitoz bölünmenin evrelerini göstermektedir. 2

3 d. Mitoz evresi: Profaz, metafaz, anafaz ve telofaz olmak üzere 4 evreye ayrılır (Şekil 3) Şekil 3: M fazının evrelerini göstermektedir. i. Profaz: Nükleus kromatini giderek spiralleşir, sıklaşır ve çubuk ya da saç tokası şeklinde koyu boyanan kromozomlar ortaya çıkar. Sentriol çiftleri karşı kutuplara göç eder ve aralarında mitoz mekiğinin mikrotubulusları belirmeye başlar. Nükleolus giderek kaybolur. Çekirdek zarının erimeye başlamasıyla bu evre sonlanır. Bazı kaynaklar nükleus zarının eridiği dönemi prometafaz olarak adlandırır (Şekil 4). Şekil 4: Profaz evresini göstermektedir. 3

4 ii. Metafaz: Bu evrenin başında çekirdek zarı tamamen kaybolur. Tüm kromozomlar iğ fibrillerinin ortasında bir düzlem (ekvator plağı) üzerinde toplanırlar ve mitoz mekiğinin mikrotubuluslarına temas ederler. Her iğ fibrili ait olduğu kutba yönelik olan bir kromatidin kinetokoruna bağlanır (Şekil 5). Şekil 5: Metafaz evresini göstermektedir. iii. Anafaz: Eş kromatitler birbirlerinden ayrılır ve hücrenin karşıt kutuplarına doğru dakikada 1 nm lik bir hızla çekilmeye başlarlar (Şekil 6). Şekil 6: Anafaz evresini göstermektedir. iv. Telofaz: Yavru hücrelerde nükleusların yeniden görülmesi ile karakterizedir. Nükleoluslar, kromatin ve nükleus membranı yeniden oluşur. Bu arada ana hücrenin ekvator düzleminde bir kasılma oluşur. Aktin ve miyozin içeren mikrofilamentlerin kemer şeklinde sıkışması ile olan bu olayda bölünme halkası meydana gelir ve bu olay sitoplazma ve organellerin yarı yarıya bölünmesine kadar devam eder (Şekil 7). 4

5 Şekil 7: Telofaz evresini göstermektedir Mayoz Bölünme: Eşey hücrelerinin (gamet) maruz kaldığı redüksiyon bölünmesi de denilen bu özel bölünme şeklinde, amaç diploid kromozom sayısını yarıya indirmek yani haploid sayıda kromozom elde etmektir. Bu yolla oluşan iki eşey hücresi birleştiklerinde diploid sayıda kromozom taşıyan zigotu oluşturacaklardır (Şekil 8). Mayoz bölünme birbirini takip eden iki hücre bölünmesinden oluşur. Bunlardan birincisi gerçek anlamda bir redüksiyon bölünmesidir ve kromozom sayısı haploid olur. İkinci bölünme ise mitoz karakterinde bir bölünmedir (equasyon bölünmesi). Mitozda olduğu gibi profaz, metafaz, anafaz ve telofaz evreleri vardır. İnterfaz döneminde yine DNA duplike olur. I. Birinci Mayoz Bölünme : Mitoz bölünmede olduğu gibi birinci mayoz bölünmede de, bölünmeye hazırlanan dişi ve erkek üreme hücreleri (primer oosit ve primer spermatosit) DNA larının kopyalarını oluşturarak, kromozom materyalini iki katına çıkarırlar. Böylece olgunlaşma (mayoz) bölünmesinin başlangıcında, üreme hücreleri normal DNA miktarının iki katını içerir ve 46 kromozomun her biri çift yapıdadır. Daha sonra Profaz I aşamasına giren hücre burada da 5 evre geçirir. Bu evreler sırasıyla; leptoten, zigoten, pakiten, diploten ve diyakinez evreleridir. Şekil 8: Mayoz bölünmenin aşamalarını göstermektedir. 5

6 a. Profaz 1: 1.Leptoten : Kromozomlardaki kıvrımlar çözülür ve kromozomlar güçlükle görülen ince iplikler şeklini alır (Şekil 9). Şekil 9: Leptoten evresini göstermektedir. 2. Zigoten : Homolog kromozomlar birbirlerine yaklaşır ve birbiri üzerine otururlar (sinapsis). Mayoz bölünmenin ilk karakteristik özelliği olan bivalentler olarak adlandırılan homolog kromozomların (anne ve babadan gelen) yan yana gelerek kromozom çiftlerini oluşturmaları veya eşleşmeleri (synapsis) bu aşamada gerçekleşir (Şekil 10). 3. Pakiten : Kromozomların boyları kısalır ve kalınlaşırlar. Crossing-over olaylanır; gen değişimi ile genetik materyalin karışımı sağlanır. Birinci mayoz bölünmenin ikinci karakteristik özelliği, çaprazlaşma (cross-over) olarak bilinen homolog kromozom çiftleri (bivalentler) arasında kromatid segmentlerinin karşılıklı değişimidir. Bu olay, çift yapılı homolog kromozomların uzunlamasına yarıklanıp, kromatid segmentlerinde enine kırılmalar oluşması ve kırılan segmentlerin çiftler arasında karşılıklı değişimi ile gerçekleşir (Şekil 11). Şekil 10: Zigoten evresini göstermektedir. 6

7 Şekil 11: Pakiten evresini göstermektedir. 4. Diploten:Homolog kromozomlar birbirlerinden ayrılır. Fakat her kromozomda birkaç yerde birbirlerine bağlı kalırlar (kiazma noktaları). Homolog kromozomlar bu süre içinde X harfine benzerler. Bu görünüme kiyazma (chiasma) denir. Kiyazma aşamasında homolog kromozomlar arasında karşılıklı olarak gen bloklarının değişimi gerçekleşir (Şekil 12). Şekil 12: Diploten evresini göstermektedir. 5. Diyakinez : Kromozomlar maksimum kalınlığa ulaşır, nükleolus kaybolur, nükleus zarı erir. Birinci mayoz bölünme sonunda oluşan yavru hücreler, homolog çiftlerin bir tekini aldığından 23 tane çift yapılı kromozom içerirler. Sentromer bölgeleri dışında, her bir kromozom hala çift yapılı olduğundan yavru hücrelerin DNA miktarı normal somatik hücrelerin DNA miktarına eşittir. Daha sonra hücre 1. mayoz bölünmenin diğer aşamalarını geçirir. Bunlar sırasıyla; metafaz I, anafaz I ve telofaz I aşamalarıdır. 7

8 b. Metafaz I : Bu evrenin başında çekirdek zarı tamamen kaybolur. Tüm kromozomlar iğ fibrillerinin ortasında bir düzlem (ekvator plağı) üzerinde toplanırlar ve mitoz mekiğinin mikrotubuluslarına temas ederler. Her iğ fibrili ait olduğu kutba yönelik olan bir kromatidin kinetokoruna bağlanır (Şekil 13). Şekil 13: Metafaz 1 evresini göstermektedir. c. Anafaz I : Eş kromatitler birbirlerinden ayrılır ve hücrenin karşıt kutuplarına doğru dakikada 1 nm lik bir hızla çekilmeye başlarlar (Şekil 14). Şekil 14: Anafaz 1 evresini göstermektedir. d. Telofaz I : Yavru hücrelerde nükleusların yeniden görülmesi ile karakterizedir. Nükleoluslar, kromatin ve nükleus membranı yeniden oluşur. Bu arada ana hücrenin ekvator düzleminde bir kasılma oluşur. Aktin ve miyozin içeren mikrofilamentlerin kemer şeklinde sıkışması ile olan bu olayda bölünme halkası meydana gelir ve bu olay sitoplâzma ve organellerin yarı yarıya bölünmesine kadar devam eder (Şekil 15). 8

9 Şekil 15: Telofaz I evresini göstermektedir. II. İkinci Mayoz Bölünme : Birinci mayoz bölünmenin hemen ardından, oluşan yavru hücreler ikinci mayoz bölünmeye girerler. Bu aşamada da 4 evre söz konusudur. Bunlar sırayla; profaz II, metafaz II, anafaz II ve telofaz II aşamalarıdır. Birinci mayoz bölünmenin aksine, bu bölünme öncesinde DNA sentezi oluşmaz. Hücrelerdeki 23 çift yapılı kromozom sentromer bölgelerinden bölünür ve yavru hücreler oluşan 23 er kromatidi alırlar. Böylece bölünme sonucunda oluşan yavru hücrelerdeki DNA miktarı, normal somatik hücre DNA miktarının yarısı olur. Bir hücre profaz II ye girmeden önce telofaz I aşamasını geçirir. Bu aşama interfaz I e benzese de S fazı yoktur. Kromozomlar hücrenin ekvatoryal eksenine dizilirler. Dikkate edilmesi gereken burada 2n sayıdaki kromatinlerin n sayısına indirildiğidir. Metafaz II aşamasında kromozom sayısı yarıya inmiş iki hücre oluşur. Birbirini izleyen birinci ve ikinci mayoz bölünmelerin 2 önemli sonucu vardır: a. Çaprazlama (cross-over) yoluyla yeni kromozomlar oluşturarak genetik çeşitliliğin sağlanması ve homolog kromozomların yavru hücrelere rastgele dağılımının düzenlenmesi, b. Oluşan üreme hücrelerinin haploid sayıda kromozoma ve normal somatik hücre DNA sının yarısına sahip olmasının sağlanması (ikinci mayoz bölünme).mayoz bölünmelerin sonunda bir primer oositten her biri 22+1X kromozom yapısında dört tane yavru hücre oluşur. Bu hücrelerden sadece bir tanesi olgun gamet ve erişkin dişi üreme hücresine(oosite) dönüşürken, çok az sitoplazma elde edilebilen ve polar cisim olarak bilinen diğer üçü gelişiminin daha ileri evrelerinde dejenere olur. Primer spermatositten ise, olgunlaşma bölünmelerinin sonunda ikisi 22X+1X ve ikisi de 22+1Y kromozomu içeren dört yavru hücre(spermatid) oluşur. Bu hücrelerin hepsi olgun gametler haline gelirler. Ökaryotik Hücre Siklusunun Düzenlenişi: Hücre döngüsünün düzenlenmesi hem hücrenin yaşamı açısından hem de genetik hasarlar ve kontrolsüz hücre bölünmesinin engellenebilmesi açısından çok önemlidir. Aşağıda hücre döngüsünü kontrol eden önemli mekanizmalara değinilmiştir: 9

10 A) Siklinler ve Sikline bağımlı kinazların (CDK) Hücre Döngüsündeki Rolü: Siklin ve sikline bağlı kinazların hücre döngüsündeki rolü 2001 yılında Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt, and Paul M. Nurse tarafından keşfedilmiştir. Sözkonusu araştırmacılar bu çalışmaları ile aynı yıl Nobel tıp ödülüne layık görülmüştür. Bu moleküller hücreyi transkripsiyon faktörlerinin, DNA replikasyonu için gerekli olan enzimler ve S-Siklinlerin sentezlendiği S fazına girmesi için aktive eder. Mitotik siklin-cdk kompleksi S ve G2 fazlarında inaktive olur. Böylece mitoz başlar, kromozomlar yoğunlaşır ve mitoz iğcikleri oluşur. Bu aşamalarda anafaz-promoting kompleks olarak da bilinen (APC) ubikuitin ligaz enzimi kritik bir role sahiptir. Bu enzim kromozomal kinetokor ile ilişkili proteinlerin ayrışmasını uyarır. APC aynızamanda sitokinezin gerçekleştiği telofaz evresinde mitotik siklinlerin ayrışmasını sağlar. Siklin-D hücre döngüsünde, ekstrasellüler sinyallere (büyüme faktörleri) cevap olarak üretilen ilk siklindir. Siklin-D CDK4 ü bağlayarak aktif bir kompleks oluşturur. Bu kompleks retinoblastoma proteinini (Rb) fosforiller. Fosforillenmiş Rb E2F genini aktive eder. E2F geninin aktivasyonu da cyclin E, cyclin A, DNA polymerase, thymidine kinase gibi transkripsiyon faktörlerinin üretilmesini sağlar. Bu aşamadan sonra Siklin E üretilir ve o da CDK2 yi bağlar ve Siklin E-CDK2 kompleksini oluşturur. Bu kompleks hücrenin G1 fazından S fazına geçişini sağlar. Bu olayın ardından üretilen Siklin B, cdc2 ile birleşerek bir kompleks oluşturur ve bu kompleks de hücrenin G2 fazından M fazına geçişini sağlar. Yine bu kompleksin aktivasyonu çekirdek zarının ayrılmasına ve profazın başlamasına neden olur. Bu kompleksin deaktivasyonu ise mitozu durdurur. B) Hücre Döngüsü İnhibitörleri: Hücre döngüsünün ilerlemesini engeleyen iki gen ailesi vardır: Bunlar cip/kip family ve INK4a/ARF (Inhibitor of Kinase 4/Alternative Reading Frame) dir. Bu genler tümör gelişimini de önlediğinden tümör supresör genler olarak bilinirler. cip/kip gen ailesi p21, p27 ve p57 genlerini içerir. Bu genler siklin-cdk komplekslerini bağlayıp inaktive etmek suretiyle hücreyi G1 fazında tutar. Ayrıca p21; p53 (radyasyon gibi DNA hasarlayıcıları ile tetiklenir) ile p27 ise bir büyüme inhibitörü olan Transforming Growth Factor β (TGF β) ile aktive edilir. INK4a/ARF gen ailesi p16ink4a yı ve p14arf i içerir. Bu gen CDK4 ü bağlar ve hücre döngüsünü G1 fazında durdurur. Bu ailenin diğer bir üyesi olan p14arf p53ün aktivitesini engeller. C) Hücre Döngüsünün Kontrol Noktaları: Bu noktalar DNA nın kendisini kontrol ederek eğer hasarlanmış ise tamir edilmesini sağlar. Hücre döngüsünde G1/S ve G2/M olmak üzere bu iki önemli geçişte iki ana kontrol noktası bulunur. G1/S geçişi hücre döngüsünü sınırlayan bir basamaktır ve sınırlama noktası olarak bilinir. G2/M kontrol noktası ise DNA tamirini amaçlar ve postreplikasyon noktası olarak bilinir. P53 her iki kontrol mekanizmasında da önemli rol oynar. D) Tümör Oluşumu: Hücre döngüsünü kontrol eden bileşenlerin birbirleriyle olan ilişkilerinde gözlenen herhangi bir bozukluk tümör oluşumuna yol açar. Örneğin retinoblastom geni ya da p53 mutasyona uğrarsa hücre kontrolsüz olarak çoğalır ve tümör oluşur. Tümör hücrelerinde hücre döngüsü sağlıklı hücrelerdeki kadar uzun değildir. Eğer kıyaslamak gerekirse bir tümör hücresinin hücre döngüsünü tamamlanması sağlıklı bir hücrenin G0 fazı kadar sürer. 10

11 KAYNAKLAR 1- Gartner LP, Hiatt JL. Color Textbook of Histology. 2nd ed., Philadelphia: WB Saunders Company, Ross MH, Romrell LJ, Kaye GI. Histology A Text and Atlas. 3rd edition, Baltimore: Williams&Wilkins, Sadler TW. Langman s Medical Embryology. Çeviri ed. Can Başaklar, 7. baskı, Ankara: Palme Yayın, Larsen WJ. Human Embryology. New York: Churchill Livingstone, Moore KL and Persaud TVN. Before we are born. 4th ed., Philadelphia: WB Saunders Company, Smith JA, Martin L (April 1973). Do cells cycle?. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 70 (4): PMID Wu RS, Bonner WM (December 1981). Separation of basal histone synthesis from S-phase histone synthesis in dividing cells. Cell 27 (2 Pt 1): doi: / (81) PMID Nelson DM, Ye X, Hall C, Santos H, Ma T, Kao GD, Yen TJ, Harper JW, Adams PD (November 2002). Coupling of DNA synthesis and histone synthesis in S phase independent of cyclin/cdk2 activity. Mol. Cell. Biol. 22 (21): PMID Cameron IL, Greulich RC (July 1963). Evidence for an essentially constant duration of DNA synthesis in renewing epithelia of the adult mouse. J. Cell Biol. 18: PMID Rubenstein, Irwin, and Susan M. Wick. Cell. World Book Online Reference Center January 2008 < 11-De Souza CP, Osmani SA (2007). Mitosis, not just open or closed. Eukaryotic Cell 6 (9): doi: /ec PMID Maton, Anthea; Hopkins, Jean Johnson, Susan LaHart, David, Quon Warner, David, Wright, Jill D (1997). Cells: Building Blocks of Life. New Jersey: Prentice Hall. pp ISBN Lilly M, Duronio R (2005). New insights into cell cycle control from the Drosophila endocycle. Oncogene 24 (17): doi: /sj.onc PMID Nigg EA (June 1995). Cyclin-dependent protein kinases: key regulators of the eukaryotic cell cycle. Bioessays 17 (6): doi: /bies PMID Nobelprize.org. press.html. 16-Spellman PT, Sherlock G, Zhang MQ, Iyer VR, Anders K, Eisen MB, Brown PO, Botstein D, Futcher B (December 1998). Comprehensive identification of cell cycle-regulated genes of the yeast Saccharomyces cerevisiae by microarray hybridization. Mol. Biol. Cell 9 (12): PMID Robbins and Cotran; Kumar, Abbas, Fausto (2004). Pathological Basis of Disease. Elsevier. ISBN Norbury C (1995). Cdc2 protein kinase (vertebrates). in Hardie, D. Grahame; Hanks, Steven. Protein kinase factsbook. Boston: Academic Press. pp ISBN Stephen J. Elledge (6 December 1996). Cell Cycle Checkpoints: Preventing an Identity Crisis. Science 274 (5293): doi: /science PMID Kues WA, Anger M, Carnwath JW, Paul D, Motlik J, Niemann H (February 2000). Cell cycle synchronization of porcine fetal fibroblasts: effects of serum deprivation and reversible cell cycle inhibitors. Biol. Reprod. 62 (2): doi: /biolreprod PMID 11